Выполнила студентка гр.1417С2ПД1.Алимханова А.Р. Статья издательства Elsevier , журнал Neurobiology of Stress Статья на оригинальном языке : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352289518301152 Стресс: влияние пола, репродуктивного статуса и пола Аннотация Новые данные доклинических исследований и исследований на людях позволяют предположить, что половые различия в ответ на различные виды стрессового воздействия и что время развития, репродуктивный статус и биологический пол являются важными факторами, влияющими на степень активации / функции HPA. Здесь мы рассматриваем данные, касающиеся: i) половых различий в поведенческих и нервных реакциях на неконтролируемые и контролируемые стрессоры; ii) четкие траектории развития поведения и функции оси HPA у самцов и самок после воздействия стресса у подростков; iii) нормативные изменения в поведении и функции допамина у ранних послеродовых крыс; iv) аберрантная функция оси HPA и ее связь с аномальным поведением в двух независимых доклинических мышиных моделях послеродовой депрессии; и, v) данные, указывающие на то, что пол, помимо пола, является важным детерминантом стресс-реактивности у людей. Основываясь на этих результатах, мы заключаем, что для будущих исследований будет важно изучить краткосрочные и долгосрочные эффекты широкого спектра стрессоров, то, как эти эффекты могут различаться в зависимости от времени развития и в отношении функции половых желез, взаимосвязи между аберрантным Активность оси HPA во время послеродовых и аффективных расстройств, а также влияние пола и пола на стрессовую реактивность у людей. Ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) опосредует реакцию нейроэндокринного стресса и опосредуется глюкокортикоидами ( Smith and Vale, 2006 ; Herman et al., 2016 ). Стресс запускает активацию оси HPA, которая приводит к выработке глюкокортикоидов надпочечниками ( Lupien et al., 2009 ). Вкратце, кортикотрофин-рилизинг-гормон (CRH) высвобождается из паравентрикулярного ядра в гипоталамусе (PVN) в ответ на стрессоры и стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (ACTH) из гипофиза ( Herman et al., 2016 ). Затем АКТГ стимулирует кору надпочечников секретировать кортизол (у людей) или кортикостерон (то есть CORT у грызунов) в кровоток ( Lupien et al., 2009 ; Herman et al., 2016 ). Кортизол / CORT обеспечивает обратную связь через глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы в гипофизе, гипоталамусе и множестве других сайтов в областях мозга и на периферии, чтобы регулировать его собственную секрецию, а также величину и продолжительность активации оси HPA ( Keller-Wood and Dallman, 1984 ) , Эти рецепторы экспрессируются по всему мозгу и имеют широко распространенные действия, выходящие за рамки регуляции оси HPA ( de Kloet et al., 1993 ; Herman, 1993 ). Активация оси HPA и последующая реакция на стресс необходимы для содействия адаптации и обеспечения возможности реагирования на угрозы и другие гомеостатические проблемы (например, аллостаз) ( McEwen, 1998 ; Smith and Vale, 2006 ). Тем не менее, хронический или повторяющийся стресс стимулирует постоянную активацию оси HPA и связанных с ней цепей (т.е. высокую аллостатическую нагрузку), приводит к дисрегуляции оси HPA и увеличивает риск развития психических расстройств, которые по-разному влияют на мужчин и женщин, таких как расстройства настроения и тревожные расстройства. ( McEwen and Stellar, 1993 ; McEwen, 2003 ; Fernandez-Guasti et al., 2012 ; Altemus et al., 2014 ; Oyola and Handa, 2017 ). Клинические и доклинические исследования продемонстрировали значительные половые различия в функции и регуляции оси HPA на исходном уровне и в ответ на стресс ( Kudielka and Kirschbaum, 2005 ; Goel et al., 2014 ; Oyola and Handa, 2017 ). Самки грызунов демонстрируют более высокие базальные концентрации CORT ( Китай, 1961 г. ) и выделяют более высокие концентрации CORT в ответ на физические и психологические стрессоры ( Goel et al., 2014 ; Oyola and Handa, 2017 ) (см. Таблицу 1 для краткого изложения). Кроме того, клинические исследования показали повышенную чувствительность к стрессу и большую восприимчивость к аффективной дисфункции у женщин, что может быть связано с сексуальными диморфизмами в ответе оси HPA на стресс ( Altemus, 2006 ; Solomon and Herman, 2009 ). Это важно, учитывая, что повышенная чувствительность к стрессу влияет на этиологию аффективных и тревожных расстройств, которые чаще встречаются у женщин ( Altemus, 2006 ; Parker and Brotchie, 2010 ), а повышенная чувствительность к стрессу у женщин была предложена в качестве ключевой фактор развития этих расстройств ( Becker et al., 2007 ). В совокупности эти данные указывают на то, что пол является важным определяющим фактором восприимчивости к болезням. По этим причинам здесь мы обобщаем новые исследования, выделяющие: i) половые различия в нейроповеденческой реакции на стрессоры; ii) половые различия в траекториях развития и исходах у взрослых после воздействия стресса у подростков; iii) пол-специфические изменения в функции оси HPA в послеродовом периоде и дисрегуляция оси HPA в животных моделях послеродовых расстройств настроения; и iv) половые и гендерные взаимодействия при реагировании на стресс у людей. Наконец, хотя здесь мы концентрируемся на периоде развития от подросткового до репродуктивного возраста, важно отметить, что есть свидетельства роли стресса в старении ( Sapolsky, 1999 ; Goosens and Sapolsky, 2007 ), а также в сексе различия в ответе на стресс у пожилых людей как у людей, так и у грызунов ( Bowman et al., 2006 ; Luine et al., 2007 ; Lupien et al., 2009 ; Bale and Epperson, 2015 ). Считается, что эти различия опосредованы нормативными гормональными изменениями, необходимыми для перехода к репродуктивному старению, которые приводят к изменениям чувствительности к стрессу внутри и между полами, а также увеличивают риск психических расстройств ( Bale and Epperson, 2015 ). Таблица 1. Резюме половых различий в секреции кортикостерона (CORT) от подросткового возраста до зрелого возраста. Базальные уровни CORT выше у самок грызунов, чем у самцов грызунов. Вызванное стрессом повышение уровня CORT выше у самок грызунов и остается повышенным дольше, чем у самцов грызунов. 1. Половые различия в ответ на неконтролируемые и контролируемые стрессоры Нарушения, связанные со стрессом такие как депрессия, тревога и посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) чаще встречаются у женщин, чем у мужчин ( Solomon and Herman, 2009 ; Bangasser and Valentino, 2014 ; Shansky , 2015 ). Прямые механизмы, которые управляют этими половыми различиями, неясны, но могут возникнуть, по крайней мере частично, из разных стилей преодоления в ответ на несчастье. Таким образом, существует необходимость в проверенных моделях животных, которые обеспечивают понимание нейронных механизмов, связанных с выбором и реализацией соответствующего поведения по преодолению стресса у обоих полов. Ниже мы сфокусируемся на недавних результатах, полученных с использованием неконтролируемых и контролируемых стрессовых парадигм, рассмотренных на сессии. 1.1. Неконтролируемые стрессоры Тест принудительного плавания (FST), хотя изначально он разрабатывался как средство проверки эффективности антидепрессанта ( Porsolt et al., 1977 ), представляет собой острый неизбежный стрессор, который можно использовать для различения между активным (то есть плаванием, лазанием) и пассивным (то есть плавающим) ) справляющиеся ответы ( de Kloet and Molendijk, 2016 ). Воздействие FST вызывает активную активацию оси HPA и изменения в мозговых цепях, реагирующих на стресс, и эти эффекты различаются у разных полов ( Dalla et al., 2008 , 2011 ). Например, стресс при плавании увеличивает уровни CORT у самцов и самок крыс, но самки показывают повышенные уровни CORT после FST по сравнению с самцами ( Drossopoulou et al., 2004 ), что свидетельствует о повышенной стрессовой реактивности. Самки крыс Sprague Dawley также демонстрируют большую неподвижность (то есть пассивную) во время FST по сравнению с самцами ( Rincon-Cortes and Grace, 2017 ), что согласуется с результатами, ранее наблюдавшимися у самок крыс Wistar ( Drossopoulou et al., 2004 ; Dalla et al. al., 2008 ). Недавно было показано, что стресс принудительного плавания оказывает специфическое для пола влияние на систему мезолимбического дофамина (DA): он уменьшает количество спонтанно активных нейронов DA (то есть популяционной активности) в области вентрального сегмента (VTA) у женщин, но не у мужчин ( Rincon-Cortes and Grace, 2017 ). Важно отметить, что это ослабление активности VTA DA сравнимо с тем, которое наблюдается у самцов и самок крыс после хронического легкого стресса (CMS) ( Chang and Grace, 2014 ; Rincon-Cortes and Grace, 2017 ). Эти данные свидетельствуют о половых различиях в поведенческих реакциях на стресс принудительного плавания, при которых самки принимают более пассивный ответ, а также о зависимом от пола влиянии стресса плавания на активность популяции VTA, когда женщины более восприимчивы к стресс-индуцированному снижению DA. Используя модифицированную и расширенную версию FST, состоящую из предварительного теста (день 1) и теста (день 2) 4 недели спустя, Шански и его коллеги определили влияние пола и напряжения (Лонг Эванс, Спрэг Доули) на выбор. поведенческих реакций и паттернов нервной активности в медиальной префронтальной коре (mPFC) в ответ на FST на 2-й день ( ColomLapetina et al., 2017 ). Самки Sprague Dawley демонстрировали более низкую общую неподвижность, чем самцы Sprague Dawley или самки Long Evans в первый день; тогда как самцы Sprague Dawley демонстрировали большую общую неподвижность, чем самцы Sprague Dawley или самцы Long Evans на второй день ( Colom-Lapetina et al., 2017 ). Самцы Sprague Dawley обладали более низкой нейронной активностью в mPFC, что указывалось по уменьшенному количеству c-fos + клеток в предлимбических и инфралимбических кортикальных слоях, что соответствовало повышенной неподвижности в течение дня испытания (день 2). Эти данные показывают, что сексуально различающиеся реакции совладания с долгосрочным принудительным плаванием зависят от напряжения и что mPFC может способствовать сексуально диморфному поведению при длительном принудительном плавании. 1.2. Управляемые стрессоры Ключевой особенностью преодоления является воспринимаемый или фактический поведенческий контроль над некоторыми аспектами неблагоприятного события ( Maier, 2015 ). Степень контроля поведения над стрессом у организма является мощным модулятором воздействия стрессора. У самцов крыс неконтролируемые стрессоры (то есть неизбежный шок, IS) приводят к многочисленным исходам, которые не происходят, если стрессор является контролируемым (то есть избегаемый шок, ES) ( Maier, 2015 ). Контролируемые стрессоры могут также оказывать защитные эффекты против будущих неконтролируемых стрессоров, процесс, известный как поведенческая иммунизация, которая опосредуется вентральным mPFC ( Amat et al., 2006 ; Maier et al., 2006 ). Но как насчет женщин? Распространяются ли защитные нейроповеденческие эффекты управляемости стрессорами на самок крыс? Чтобы решить эту проблему, Баратта и его коллеги применили парадигму управляемости стрессором, в которой животные могут прекращать удары хвоста, выполняя реакцию на поворот колеса. Удивительно, но контроль над стрессором не оказал влияния на вызванные шоком поведенческие исходы у самок: самки крыс ЭС демонстрировали потенцированное замораживание, плохое поведение при побеге и сниженное социальное исследование, аналогичное тому, которое наблюдалось у самок крыс IS ( Baratta et al., 2018 ). Отсутствие пользы, которую дает поведенческий контроль у женщин, резко контрастирует с тем, что сообщалось у мужчин, и позволяет предположить, что нейронная обработка контроля у разных полов различна. У мужчин IS вызывает сильную активацию серотонина (5-НТ) в ядре дорсального шва (DRN) ( Maswood et al., 1998 ; Grahn et al., 1999 ), что имеет решающее значение для создания поведенческих последствий после IS (например, нарушение выхода шаттла, чрезмерное замораживание, снижение социальных исследований). Эти результаты предотвращаются у мужчин с ES, поскольку опыт контроля включает префронтальное торможение сверху вниз по активности DRN 5-HT ( Amat et al., 2005 ) со специфической проекцией из предлимбической (PL) коры головного мозга к DRN, опосредующей эти защитные эффекты. Женщины по-разному реагируют на поведенческий контроль. В соответствии с поведенческими результатами контролируемый стресс у женщин не притупляет вызванную стрессом активацию DRN 5-HT: у женщин ES и IS наблюдается одинаково повышенная экспрессия Fos в 5-HT меченных нейронах ( Baratta et al., 2018 ). Более того, в отличие от предыдущих исследований с мужчинами, поведенческий контроль (т. Е. ES) не задействовал путь PL-DRN у женщин, что позволяет предположить, что отсутствие модулирующего эффекта контроля на DRN 5-HT связано с отсутствием нисходящего торможение, обеспечиваемое корой PL. Учитывая, что восприятие контроля во время неблагоприятного события (например, шока в хвосте) может способствовать устойчивости к воздействию будущих стрессоров у мужчин, было проведено отдельное исследование, чтобы определить, распространяется ли отсутствие эффектов ЭС на женщин на поведенческую иммунизацию будущего стрессора , У женщин управляемость стрессорами не защищала от поведенческих эффектов, вызванных IS: у женщин ES, которые подвергались IS, обнаруживалось ослабленное социальное исследование и преувеличенные реакции замораживания (Barrata et al. В обзоре). Этот факт свидетельствует о том, что поведенческая иммунизация, вызванная ЭС, является специфичной для пола. Кроме того, ES- и IS-индуцированная структурная пластичность в PL-DRN также различалась в зависимости от пола. У мужчин IS вызывал широкие, неспецифические изменения в размере позвоночника PL, в то время как ES вызывал специфические изменения позвоночника в цепи PL-DRN. Напротив, у женщин отмечалось широкое неспецифическое увеличение позвоночника после ЭС, но только незначительные структурные изменения после ИБ (Barrata et al. В обзоре). Вместе эти данные свидетельствуют о механизме структурной пластичности, характерном для контуров, который может лежать в основе сексуального расхождения в защитных эффектах управляемости стрессом. 2. Краткосрочные и долгосрочные последствия воздействия стресса у подростков на самцов и самок крыс Начало психопатологии , связанной со стрессом , включая тревогу и депрессию, часто происходит в позднем подростковом возрасте и часто усугубляется воздействием хронического стресса ( McCormick and Green, 2013 ). Подростковый возраст является важным окном развития в созревании мозга и периодом активной нейропластичности в областях мозга, критически вовлеченных в регуляцию стресса и функцию оси HPA, таких как гиппокамп , префронтальная кора и миндалина ( Andersen and Teicher, 2008 ; Eiland and Romeo, 2013 ; McEwen et al., 2016 ). Следовательно, существуют значительные изменения в функции оси HPA и чувствительности к стрессу в подростковом возрасте как у людей, так и у грызунов ( Lupien et al., 2009 ; Klein and Romeo, 2013 ). Например, у самцов крыс мужского и женского пола наблюдается более выраженная и продолжительная стрессовая реакция на оси HPA на широкий спектр стрессоров по сравнению со взрослыми ( Romeo et al., 2016 ), что указывает на связь между незрелостью чувствительных к стрессу мозговых цепей и усилением HPA-. осевой привод. Считается, что это изменение в развитии реактивности к стрессу является фактором, способствующим повышению уязвимости в подростковом возрасте, что создает риск для дальнейшей психопатологии ( Spear, 2009 ). Тем не менее, восприимчивость к стрессу у подростков, особенно у женщин, плохо изучена, поскольку основная часть исследований стресса сосредоточена на изучении стресса в пренатальной, ранней постнатальной и взрослой жизни у самцов животных. С этой целью группа доктора Хермана использовала 14-дневную парадигму хронического переменного стресса (CVS) в подростковом возрасте и изучила краткосрочные и долгосрочные эффекты хронического стресса на нейроэндокринную функцию и депрессивное поведение у крыс обоих полов. У самцов крыс воздействие CVS в позднем подростковом возрасте (PND5064) приводило к снижению прироста массы тела, уменьшению жировых отложений, гипертрофии надпочечников, увеличению секреции базальной CORT и увеличению реакции оси HPA на новый стрессор ( Jankord et al., 2011). ). У самок крыс, подвергшихся воздействию CVS в позднем подростковом возрасте (PND 45–58), наблюдалось снижение прироста массы тела, усиление секреции базального CORT и притупление реакции оси HPA на новый стрессор ( Wulsin et al., 2016 ). В отличие от самцов, у самок крыс не было выявлено вызванной CVS гипертрофии надпочечников и гиперсекреции CORT в ответ на новый стрессор, предполагая, что самки подросткового возраста могут иметь некоторую степень устойчивости к воздействию CVS на нейроэндокринные стрессовые реакции и поведение, связанное с беспомощностью, когда проверено вскоре после прекращения стресса. Непосредственные эффекты воздействия CVS у подростков отличались от тех, которые наблюдались в зрелом возрасте. Воздействие хронического стресса в позднем подростковом возрасте вызывало длительные нейроэндокринные (то есть гипосекрецию CORT и ACTH) и поведенческие эффекты (т.е. повышенную неподвижность FST) у взрослых самок крыс, которые, как считается, отражают притупленную реактивность на центральный и гормональный стресс, а также повышенную депрессию. подобное поведение ( Wulsin et al., 2016 ). Это согласуется с клиническими данными, свидетельствующими о том, что нарушение регуляции оси HPA является ключевым фактором в развитии расстройств настроения и тревожности, которые чаще встречаются у женщин ( Altemus, 2006 ; Parker and Brotchie, 2010 ). Взрослые мужчины, подвергшиеся воздействию CVS у подростков, демонстрировали повышенное депрессивно-подобное поведение в FST, но без изменений реактивности оси HPA к острому стрессору, что указывает на эластичный фенотип ( Cotella et al., 2018 ). В совокупности эти данные предполагают, что воздействие стресса у подростков перепрограммирует последующую базовую активность оси HPA (то есть изменяет функцию HPA у взрослых), реактивность на стресс и поведенческие реакции в зависимости от пола, при которой мужчины демонстрируют большую устойчивость к длительному воздействию стресса на Поведенческие стратегии преодоления стресса у взрослых. Хотя недавние исследования на грызунах демонстрируют, что воздействие хронического стресса у подростков приводит к более длительным и продолжительным изменениям в поведении и функции оси HPA у женщин, чем у мужчин ( Bourke and Neigh, 2011 ; Romeo et al., 2016 ; Wulsin et al., 2016 ; Cotella et al., 2018 ), есть также свидетельства того, что девочки- подростки могут получить больше пользы от экологических вмешательств, направленных на улучшение долговременных последствий стресса. Например, недавнее исследование показало, что воздействие обогащенной окружающей среды (ЭЭ) до и во время подросткового хронического стрессового воздействия (PND33-60) может противодействовать долгосрочным последствиям стресса в зависимости от пола. Подростковая ЭЭ предотвращала усиление депрессивного поведения взрослых у женщин с ССС и блокировала влияние стресса на чувствительность надпочечников, в то же время практически не влияя на мужчин или контрольных (то есть безударных) женщин ( Smith et al., 2017 ). Поскольку подростковая ЭЭ обеспечивает защиту от отсроченных поведенческих и гормональных эффектов ССС у женщин, это говорит о том, что подростковый период является чувствительным периодом для смягчения воздействия стресса у женщин, и подчеркивает важность раннего вмешательства. 3. Стресс и послеродовой период Ось HPA претерпевает значительные изменения во время беременности и кормления грудью ( Russell et al., 2001 ; Brunton et al., 2008 ). В течение этого времени возрастают метаболические потребности матери, и происходит специфическая адаптация как базальной, так и вызванной стрессом активности оси HPA, чтобы облегчить переход к этой новой роли и удовлетворить потребности потомства ( Lightman et al., 2001 ; Brunton et al., 2008 ; Windle et al., 2013 ). Беременность и ранний послеродовой период связаны с повышенным базальным уровнем циркулирующих глюкокортикоидов как у людей, так и у грызунов, что аналогично гормональному профилю, наблюдаемому у пациентов с депрессией и на животных моделях, связанных с депрессией ( Bonnin, 1992 ; Parker et al., 2003 ; Glynn et al., 2013 ; Brummelte and Galea, 2016 ). У людей эти нормативные изменения в функции оси HPA были связаны с послеродовым блюзом ( O'Keane et al., 2011 ), который относится к временным изменениям настроения и аффекта в течение первых нескольких недель после родов ( Pitt, 1973). ; Henshaw, 2003 ). Тем не менее, нервные субстраты, связанные с усилением аффективной дисрегуляции во время раннего послеродового периода, остаются плохо изученными. Недавно у грызунов были выявлены зависящие от времени изменения в поведении, связанном с аффектами, при этом у женщин в послеродовом периоде наблюдался более сильный отрицательный эффект (т. Е. Низкая социальная мотивация, повышенная неподвижность FST), что связано с ослаблением активности нейронов VTA DA и ограничено первыми дни после родов (Ринкон-Кортес и Грейс, на рассмотрении). Таким образом, изменения в материнском влиянии с наступлением материнства могут быть связаны с изменениями в функционировании оси HPA, которые временно изменяют активность мезолимбической системы DA, хотя это еще предстоит определить у людей. В дополнение к изменениям в базальной активности HPA (то есть исходной гиперсекреции CORT), стресс-индуцированная активность HPA заметно ослабляется у послеродовых самок грызунов ( Stern et al., 1973 ; Slattery and Neumann, 2008 ). Таким образом, увеличение активности HPA, обычно наблюдаемое в ответ на физические или психологические стрессоры в непродуктивном состоянии, становится сильно ослабленным или отсутствующим у кормящих животных ( Lightman et al., 2001 ; Slattery and Neumann, 2008 ). Нарушение регуляции оси HPA, особенно в послеродовом периоде, может повысить уязвимость к послеродовой депрессии (PPD) ( Stowe and Nemeroff, 1995 ; Dickens and Pawluski, 2018 ). Например, было предложено, что неспособность подавлять вызванную стрессом активацию оси HPA во время беременности и в послеродовом периоде играет роль в PPD, что подтверждается данными об изменении уровня кортизола, ACTH и CRH у пациентов, страдающих от PPD ( Bloch et al., 2003 ; de Rezende et al., 2016 ). В исследовательской программе доктора Магуайра используются доклинические мышиные модели послеродовой депрессии. Первая модель характеризуется отсутствием чувствительных к нейростероидам рецепторов GABA A (GABA A Rs), которые проявляют депрессию и поведение, подобное беспокойству, которые ограничены послеродовым периодом, а также ненормальное поведение по уходу за матерью ( Maguire and Mody, 2008 ). В частности, у мышей Gabrd - / - наблюдается снижение латентности к неподвижности, а также увеличение времени, проведенного в неподвижном состоянии в FST, снижение потребления сахарозы и снижение агрессии по отношению к нарушителю, при этом не удается построить правильное гнездо и диспергировать щенков, что приводит к снижению выживаемости щенка. ставка ( Maguire and Mody, 2008 ). Примечательно, что аномальное послеродовое поведение у мышей Gabrd - / - связано с измененной реактивностью к стрессу и связано с повышенной возбудимостью оси HPA в послеродовом периоде ( Maguire and Mody, 2016 ). Чтобы исследовать вклад гипервозбудимости по оси HPA в перипартальный период в послеродовое депрессивное поведение, лаборатория Maguire разработала другую доклиническую модель мыши, в которой отсутствует K + / Cl-co-транспортер , KCC2 на нейронах CRH (мыши KCC2 / Crh). Предыдущие доклады продемонстрировали критическую роль KCC2 в PVN в регуляции вызванной стрессом активации оси HPA, которая включает дефосфорилирование KCC2 по остатку Ser940 и подавление KCC2 ( Sarkar et al., 2011 ). В серии изящных экспериментов Магуайр и его коллеги продемонстрировали, что подавление оси HPA во время беременности и в послеродовом периоде включает поддержание экспрессии KCC2 в PVN ( Melon et al., 2018 ). У мышей, у которых отсутствует функциональный KCC2, специфически в нейронах CRH (KCC2 / Crh), обнаруживается неспособность подавить ось HPA в ответ на острый сдерживающий стресс во время беременности и в послеродовом периоде ( Melon et al., 2018 ). Кроме того, плотины KCC2 / Crh также демонстрировали повышенное депрессивное поведение (например, FST) и тревожное поведение (то есть повышенный плюс лабиринт , светлая / темная коробка) в послеродовом периоде, а также дефицит в тесте на подход к матери. В соответствии с ролью гипоталамической активности CRH как фактора, влияющего на ненормальную послеродовую стрессовую реактивность и послеродовое поведение, хемогенетическая активация нейронов CRH в PVN индуцировала аномальный послеродовой фенотип у дамб дикого типа (CRH-Cre). Кроме того, ингибирование нейронов CRH в PVN полностью изменяет аномальный послеродовой фенотип, наблюдаемый у плотин KCC2 / Crh. Взятые вместе, эти результаты демонстрируют, что дисрегуляция оси HPA является достаточной, чтобы вызвать аномальное послеродовое поведение и дефицит материнского поведения в доклинических моделях, и поддерживает новую роль KCC2 в PVN в стрессовой гипореактивности перипарта, необходимой для адаптивного материнского поведения. 4. Влияние пола на стрессовую реактивность у людей Гендерная сексуальность включает в себя сложный набор сексуального поведения, идентичностей и ориентаций с важными последствиями для здоровья ( Mayer et al., 2008 ; O'Hanlan et al., 2018 ). Например, популяции лесбиянок, геев и бисексуалов (ЛГБ) подвергаются большему риску психических расстройств по сравнению с гетеросексуальными индивидами, и эти различия предположительно представляют формы стресса меньшинства, ссылаясь на совокупный стресс индивидов из стигматизированного опыта меньшинств ( Cochran et al. ., 2003 ; Мейер, 2003 ). Но отличаются ли люди с ЛГБ реагирующим на стресс кортизолом по сравнению с гетеросексуальными людьми? После трехстороннего теста на социальный стресс (TSST) у женщин-лесбиянок / бисексуалов отмечались пиковые концентрации кортизола на поздних сроках восстановления после TSST по сравнению с гетеросексуальными женщинами ( Juster et al., 2015 ). В частности, пиковые уровни были достигнуты через 40 минут после TSST, а не типичного пика через 10–20 минут. Напротив, у геев / бисексуалов наблюдались более низкие общие концентрации кортизола на протяжении всего тестирования, а также, в частности, через 10 и 20 минут после воздействия стресса по сравнению с гетеросексуальными мужчинами, что может указывать на подавление оси HPA ( Juster et al., 2015 ). Эти результаты были значимыми даже при учете половых гормонов ( соотношение эстрадиола к прогестерону у женщин и тестостерона у мужчин), возраста, самооценки и статуса раскрытия. Эти данные свидетельствуют о гендерной модуляции стресс-реактивности кортизола, основанной на сексуальной ориентации, которая может помочь дифференцировать половые и гендерные факторы, которые модулируют эндокринную стресс-реактивность, и подчеркивают важность оценки сексуальной ориентации во время тестов эндокринной реактивности на стресс. в людях. Чтобы усложнить изучение стрессовой реактивности у людей, имеются также доказательства того, что половые гормоны варьируются в зависимости от сексуальной ориентации у женщин, а также в зависимости от показателей стресса ( Juster et al., 2016 ). Лесбиянки / бисексуальные женщины показали более высокую общую концентрацию тестостерона и прогестерона в группе по сравнению с гетеросексуальными женщинами, в то время как среди геев / бисексуальных мужчин не было выявлено различий по сравнению с гетеросексуальными мужчинами. Лесбиянки, бисексуалы и гетеросексуальные мужчины продемонстрировали положительную связь между средней концентрацией эстрадиола и аллостатической нагрузкой , в то время как геи / бисексуалы и гетеросексуальные женщины продемонстрировали положительную связь между средним уровнем тестостерона и системным выбросом кортизола. В целом, эти данные предполагают, что вариации половых гормонов, по-видимому, различаются в зависимости от сексуальной ориентации среди женщин, но также в зависимости от системного выхода кортизола, аллостатической нагрузки и воспринимаемого стресса для обоих полов. Однако неясно, связаны ли эти различия с биологическими факторами и / или являются ли они следствием культурных и / или экологических воздействий. 5. Выводы Индуцированная стрессом активация оси HPA варьируется между полами. Недавние доклинические исследования указывают на половые различия в ответе как на неконтролируемые, так и на контролируемые стрессоры, при которых у женщин проявляются неблагоприятные эффекты, которые не модулируются управляемостью стрессорами, а также различаются паттерны нейрональной активности и морфологии, вызванных стрессом . Поскольку самцы и самки крыс демонстрируют различное влияние воздействия стресса на структуры коры головного мозга (PFC) и среднего мозга (VTA, DRN), связанные с этиологией расстройств настроения и тревожности у людей, специфические для пола изменения, вызванные стрессом в этих областях, могут увеличить риск психические расстройства , которые чаще встречаются у женщин (например, депрессия, тревога, ПТСР). Таким образом, зависящие от пола эффекты стресса в структуре и функции корковой и средней мозговой системы могут не только отражать повышенную чувствительность к стрессу у женщин, но и служить основным механизмом, приводящим к связанным со полом расстройствам, связанным со стрессом . Кроме того, контекст развития, в котором происходит воздействие стрессора, имеет важные последствия для программирования поведения в будущем и функционирования мозга. Хронический стресс у подростков приводит к кратковременным и долгосрочным изменениям в выборе поведенческих реакций и реакции HPA на стресс, которые варьируются между полами. Важно, что обогащение окружающей среды может придать устойчивость взрослым нейробиологическим последствиям, вызванным стрессом у подростков, хотя этот эффект специфичен для пола и, по-видимому, ограничивается женщинами. Это важно, учитывая, что: а) расстройства настроения и тревоги часто возникают в подростковом возрасте и чаще встречаются у женщин; и b) манипуляции с окружающей средой очень полезны для человека, поскольку они обеспечивают безопасную терапевтическую альтернативу фармакологическим вмешательствам. У женщин послеродовой период представляет собой период выраженной адаптации оси HPA и характеризуется базальной гиперсекрецией и вызванной стрессом гипосекрецией CORT. У грызунов эти нормативные гормональные изменения связаны с ограниченными во времени изменениями поведения, связанного с аффектами, а также в мезолимбической системе DA. В мышиной модели PPD потеря KCC2 в нейронах PVN CRH перекрывает эту ослабленную реактивность на стресс и приводит к несоответствующим реакциям оси HPA на стресс и ненормальное поведение матери, что указывает на механизм, посредством которого дисфункция оси HPA во время послеродового периода придает восприимчивость к аффективной дисрегуляции и ненормальное материнское поведение. Наконец, биологические половые различия и социокультурное гендерное разнообразие влияют на реакцию эндокринного стресса у людей; и взаимодействие между осью HPA и половыми гормонами (например, тестостероном , эстрогеном) может влиять на биологические половые различия в характере реакции на стресс.
