Загрузил Мирослава Винокурова

Статья.Стресс

Реклама
Выполнила студентка гр.1417С2ПД1.Алимханова А.Р.
Статья издательства Elsevier , журнал Neurobiology of Stress
Статья на оригинальном языке :
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352289518301152
Стресс: влияние пола, репродуктивного статуса и пола
Аннотация
Новые данные доклинических исследований и исследований на людях позволяют предположить,
что половые различия в ответ на различные виды стрессового воздействия и что время развития,
репродуктивный статус и биологический пол являются важными факторами, влияющими на
степень активации / функции HPA. Здесь мы рассматриваем данные, касающиеся: i) половых
различий в поведенческих и нервных реакциях на неконтролируемые и контролируемые
стрессоры; ii) четкие траектории развития поведения и функции оси HPA у самцов и самок
после воздействия стресса у подростков; iii) нормативные изменения в поведении и функции
допамина у ранних послеродовых крыс; iv) аберрантная функция оси HPA и ее связь с
аномальным поведением в двух независимых доклинических мышиных моделях послеродовой
депрессии; и, v) данные, указывающие на то, что пол, помимо пола, является важным
детерминантом стресс-реактивности у людей. Основываясь на этих результатах, мы заключаем,
что для будущих исследований будет важно изучить краткосрочные и долгосрочные эффекты
широкого спектра стрессоров, то, как эти эффекты могут различаться в зависимости от времени
развития и в отношении функции половых желез, взаимосвязи между аберрантным Активность
оси HPA во время послеродовых и аффективных расстройств, а также влияние пола и пола на
стрессовую реактивность у людей.
Ось гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (HPA) опосредует реакцию нейроэндокринного
стресса и опосредуется глюкокортикоидами ( Smith and Vale, 2006 ; Herman et al., 2016 ). Стресс
запускает активацию оси HPA, которая приводит к выработке глюкокортикоидов
надпочечниками ( Lupien et al., 2009 ). Вкратце, кортикотрофин-рилизинг-гормон (CRH)
высвобождается из паравентрикулярного ядра в гипоталамусе (PVN) в ответ на стрессоры и
стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (ACTH) из гипофиза ( Herman et
al., 2016 ). Затем АКТГ стимулирует кору надпочечников секретировать кортизол (у людей) или
кортикостерон (то есть CORT у грызунов) в кровоток ( Lupien et al., 2009 ; Herman et al., 2016 ).
Кортизол / CORT обеспечивает обратную связь через глюкокортикоидные и
минералокортикоидные рецепторы в гипофизе, гипоталамусе и множестве других сайтов в
областях мозга и на периферии, чтобы регулировать его собственную секрецию, а также
величину и продолжительность активации оси HPA ( Keller-Wood and Dallman, 1984 ) , Эти
рецепторы экспрессируются по всему мозгу и имеют широко распространенные действия,
выходящие за рамки регуляции оси HPA ( de Kloet et al., 1993 ; Herman, 1993 ). Активация оси
HPA и последующая реакция на стресс необходимы для содействия адаптации и обеспечения
возможности реагирования на угрозы и другие гомеостатические проблемы (например, аллостаз)
( McEwen, 1998 ; Smith and Vale, 2006 ). Тем не менее, хронический или повторяющийся стресс
стимулирует постоянную активацию оси HPA и связанных с ней цепей (т.е. высокую
аллостатическую нагрузку), приводит к дисрегуляции оси HPA и увеличивает риск развития
психических расстройств, которые по-разному влияют на мужчин и женщин, таких как
расстройства настроения и тревожные расстройства. ( McEwen and Stellar, 1993 ; McEwen, 2003 ;
Fernandez-Guasti et al., 2012 ; Altemus et al., 2014 ; Oyola and Handa, 2017 ).
Клинические и доклинические исследования продемонстрировали значительные половые
различия в функции и регуляции оси HPA на исходном уровне и в ответ на стресс ( Kudielka and
Kirschbaum, 2005 ; Goel et al., 2014 ; Oyola and Handa, 2017 ). Самки грызунов демонстрируют
более высокие базальные концентрации CORT ( Китай, 1961 г. ) и выделяют более высокие
концентрации CORT в ответ на физические и психологические стрессоры ( Goel et al., 2014 ;
Oyola and Handa, 2017 ) (см. Таблицу 1 для краткого изложения). Кроме того, клинические
исследования показали повышенную чувствительность к стрессу и большую восприимчивость к
аффективной дисфункции у женщин, что может быть связано с сексуальными диморфизмами в
ответе оси HPA на стресс ( Altemus, 2006 ; Solomon and Herman, 2009 ). Это важно, учитывая,
что повышенная чувствительность к стрессу влияет на этиологию аффективных и тревожных
расстройств, которые чаще встречаются у женщин ( Altemus, 2006 ; Parker and Brotchie, 2010 ), а
повышенная чувствительность к стрессу у женщин была предложена в качестве ключевой
фактор развития этих расстройств ( Becker et al., 2007 ). В совокупности эти данные указывают
на то, что пол является важным определяющим фактором восприимчивости к болезням. По этим
причинам здесь мы обобщаем новые исследования, выделяющие: i) половые различия в
нейроповеденческой реакции на стрессоры; ii) половые различия в траекториях развития и
исходах у взрослых после воздействия стресса у подростков; iii) пол-специфические изменения
в функции оси HPA в послеродовом периоде и дисрегуляция оси HPA в животных моделях
послеродовых расстройств настроения; и iv) половые и гендерные взаимодействия при
реагировании на стресс у людей. Наконец, хотя здесь мы концентрируемся на периоде развития
от подросткового до репродуктивного возраста, важно отметить, что есть свидетельства роли
стресса в старении ( Sapolsky, 1999 ; Goosens and Sapolsky, 2007 ), а также в сексе различия в
ответе на стресс у пожилых людей как у людей, так и у грызунов ( Bowman et al., 2006 ; Luine et
al., 2007 ; Lupien et al., 2009 ; Bale and Epperson, 2015 ). Считается, что эти различия
опосредованы нормативными гормональными изменениями, необходимыми для перехода к
репродуктивному старению, которые приводят к изменениям чувствительности к стрессу внутри
и между полами, а также увеличивают риск психических расстройств ( Bale and Epperson, 2015 ).
Таблица 1. Резюме половых различий в секреции кортикостерона (CORT) от подросткового
возраста до зрелого возраста. Базальные уровни CORT выше у самок грызунов, чем у самцов
грызунов. Вызванное стрессом повышение уровня CORT выше у самок грызунов и остается
повышенным дольше, чем у самцов грызунов.
1. Половые различия в ответ на неконтролируемые и
контролируемые стрессоры
Нарушения, связанные со стрессом такие как депрессия, тревога и посттравматическое
стрессовое расстройство (ПТСР) чаще встречаются у женщин, чем у мужчин ( Solomon and
Herman, 2009 ; Bangasser and Valentino, 2014 ; Shansky , 2015 ). Прямые механизмы, которые
управляют этими половыми различиями, неясны, но могут возникнуть, по крайней мере
частично, из разных стилей преодоления в ответ на несчастье. Таким образом, существует
необходимость в проверенных моделях животных, которые обеспечивают понимание нейронных
механизмов, связанных с выбором и реализацией соответствующего поведения по преодолению
стресса у обоих полов. Ниже мы сфокусируемся на недавних результатах, полученных с
использованием неконтролируемых и контролируемых стрессовых парадигм, рассмотренных на
сессии.
1.1. Неконтролируемые стрессоры
Тест принудительного плавания (FST), хотя изначально он разрабатывался как средство
проверки эффективности антидепрессанта ( Porsolt et al., 1977 ), представляет собой острый
неизбежный стрессор, который можно использовать для различения между активным (то есть
плаванием, лазанием) и пассивным (то есть плавающим) ) справляющиеся ответы ( de Kloet and
Molendijk, 2016 ). Воздействие FST вызывает активную активацию оси HPA и изменения в
мозговых цепях, реагирующих на стресс, и эти эффекты различаются у разных полов ( Dalla et
al., 2008 , 2011 ). Например, стресс при плавании увеличивает уровни CORT у самцов и самок
крыс, но самки показывают повышенные уровни CORT после FST по сравнению с самцами
( Drossopoulou et al., 2004 ), что свидетельствует о повышенной стрессовой реактивности. Самки
крыс Sprague Dawley также демонстрируют большую неподвижность (то есть пассивную) во
время FST по сравнению с самцами ( Rincon-Cortes and Grace, 2017 ), что согласуется с
результатами, ранее наблюдавшимися у самок крыс Wistar ( Drossopoulou et al., 2004 ; Dalla et al.
al., 2008 ). Недавно было показано, что стресс принудительного плавания оказывает
специфическое для пола влияние на систему мезолимбического дофамина (DA): он уменьшает
количество спонтанно активных нейронов DA (то есть популяционной активности) в области
вентрального сегмента (VTA) у женщин, но не у мужчин ( Rincon-Cortes and Grace, 2017 ).
Важно отметить, что это ослабление активности VTA DA сравнимо с тем, которое наблюдается у
самцов и самок крыс после хронического легкого стресса (CMS) ( Chang and Grace, 2014 ;
Rincon-Cortes and Grace, 2017 ). Эти данные свидетельствуют о половых различиях в
поведенческих реакциях на стресс принудительного плавания, при которых самки принимают
более пассивный ответ, а также о зависимом от пола влиянии стресса плавания на активность
популяции VTA, когда женщины более восприимчивы к стресс-индуцированному снижению DA.
Используя модифицированную и расширенную версию FST, состоящую из предварительного
теста (день 1) и теста (день 2) 4 недели спустя, Шански и его коллеги определили влияние пола
и напряжения (Лонг Эванс, Спрэг Доули) на выбор. поведенческих реакций и паттернов нервной
активности в медиальной префронтальной коре (mPFC) в ответ на FST на 2-й день ( ColomLapetina et al., 2017 ). Самки Sprague Dawley демонстрировали более низкую общую
неподвижность, чем самцы Sprague Dawley или самки Long Evans в первый день; тогда как
самцы Sprague Dawley демонстрировали большую общую неподвижность, чем самцы Sprague
Dawley или самцы Long Evans на второй день ( Colom-Lapetina et al., 2017 ). Самцы Sprague
Dawley обладали более низкой нейронной активностью в mPFC, что указывалось по
уменьшенному количеству c-fos + клеток в предлимбических и инфралимбических
кортикальных слоях, что соответствовало повышенной неподвижности в течение дня испытания
(день 2). Эти данные показывают, что сексуально различающиеся реакции совладания с
долгосрочным принудительным плаванием зависят от напряжения и что mPFC может
способствовать сексуально диморфному поведению при длительном принудительном
плавании.
1.2. Управляемые стрессоры
Ключевой особенностью преодоления является воспринимаемый или фактический
поведенческий контроль над некоторыми аспектами неблагоприятного события ( Maier, 2015 ).
Степень контроля поведения над стрессом у организма является мощным модулятором
воздействия стрессора. У самцов крыс неконтролируемые стрессоры (то есть неизбежный шок,
IS) приводят к многочисленным исходам, которые не происходят, если стрессор является
контролируемым (то есть избегаемый шок, ES) ( Maier, 2015 ). Контролируемые стрессоры
могут также оказывать защитные эффекты против будущих неконтролируемых стрессоров,
процесс, известный как поведенческая иммунизация, которая опосредуется вентральным mPFC
( Amat et al., 2006 ; Maier et al., 2006 ). Но как насчет женщин? Распространяются ли защитные
нейроповеденческие эффекты управляемости стрессорами на самок крыс? Чтобы решить эту
проблему, Баратта и его коллеги применили парадигму управляемости стрессором, в которой
животные могут прекращать удары хвоста, выполняя реакцию на поворот колеса. Удивительно,
но контроль над стрессором не оказал влияния на вызванные шоком поведенческие исходы у
самок: самки крыс ЭС демонстрировали потенцированное замораживание, плохое поведение
при побеге и сниженное социальное исследование, аналогичное тому, которое наблюдалось у
самок крыс IS ( Baratta et al., 2018 ).
Отсутствие пользы, которую дает поведенческий контроль у женщин, резко контрастирует с тем,
что сообщалось у мужчин, и позволяет предположить, что нейронная обработка контроля у
разных полов различна. У мужчин IS вызывает сильную активацию серотонина (5-НТ) в ядре
дорсального шва (DRN) ( Maswood et al., 1998 ; Grahn et al., 1999 ), что имеет решающее
значение для создания поведенческих последствий после IS (например, нарушение выхода
шаттла, чрезмерное замораживание, снижение социальных исследований). Эти результаты
предотвращаются у мужчин с ES, поскольку опыт контроля включает префронтальное
торможение сверху вниз по активности DRN 5-HT ( Amat et al., 2005 ) со специфической
проекцией из предлимбической (PL) коры головного мозга к DRN, опосредующей эти защитные
эффекты. Женщины по-разному реагируют на поведенческий контроль. В соответствии с
поведенческими результатами контролируемый стресс у женщин не притупляет вызванную
стрессом активацию DRN 5-HT: у женщин ES и IS наблюдается одинаково повышенная
экспрессия Fos в 5-HT меченных нейронах ( Baratta et al., 2018 ). Более того, в отличие от
предыдущих исследований с мужчинами, поведенческий контроль (т. Е. ES) не задействовал
путь PL-DRN у женщин, что позволяет предположить, что отсутствие модулирующего эффекта
контроля на DRN 5-HT связано с отсутствием нисходящего торможение, обеспечиваемое корой
PL.
Учитывая, что восприятие контроля во время неблагоприятного события (например, шока в
хвосте) может способствовать устойчивости к воздействию будущих стрессоров у мужчин, было
проведено отдельное исследование, чтобы определить, распространяется ли отсутствие
эффектов ЭС на женщин на поведенческую иммунизацию будущего стрессора , У женщин
управляемость стрессорами не защищала от поведенческих эффектов, вызванных IS: у женщин
ES, которые подвергались IS, обнаруживалось ослабленное социальное исследование и
преувеличенные реакции замораживания (Barrata et al. В обзоре). Этот факт свидетельствует о
том, что поведенческая иммунизация, вызванная ЭС, является специфичной для пола. Кроме
того, ES- и IS-индуцированная структурная пластичность в PL-DRN также различалась в
зависимости от пола. У мужчин IS вызывал широкие, неспецифические изменения в размере
позвоночника PL, в то время как ES вызывал специфические изменения позвоночника в цепи
PL-DRN. Напротив, у женщин отмечалось широкое неспецифическое увеличение позвоночника
после ЭС, но только незначительные структурные изменения после ИБ (Barrata et al. В обзоре).
Вместе эти данные свидетельствуют о механизме структурной пластичности, характерном для
контуров, который может лежать в основе сексуального расхождения в защитных эффектах
управляемости стрессом.
2. Краткосрочные и долгосрочные последствия воздействия
стресса у подростков на самцов и самок крыс
Начало психопатологии , связанной со стрессом , включая тревогу и депрессию, часто
происходит в позднем подростковом возрасте и часто усугубляется воздействием хронического
стресса ( McCormick and Green, 2013 ). Подростковый возраст является важным окном развития
в созревании мозга и периодом активной нейропластичности в областях мозга, критически
вовлеченных в регуляцию стресса и функцию оси HPA, таких как гиппокамп , префронтальная
кора и миндалина ( Andersen and Teicher, 2008 ; Eiland and Romeo, 2013 ; McEwen et al., 2016 ).
Следовательно, существуют значительные изменения в функции оси HPA и чувствительности к
стрессу в подростковом возрасте как у людей, так и у грызунов ( Lupien et al., 2009 ; Klein and
Romeo, 2013 ). Например, у самцов крыс мужского и женского пола наблюдается более
выраженная и продолжительная стрессовая реакция на оси HPA на широкий спектр стрессоров
по сравнению со взрослыми ( Romeo et al., 2016 ), что указывает на связь между незрелостью
чувствительных к стрессу мозговых цепей и усилением HPA-. осевой привод. Считается, что это
изменение в развитии реактивности к стрессу является фактором, способствующим повышению
уязвимости в подростковом возрасте, что создает риск для дальнейшей психопатологии ( Spear,
2009 ). Тем не менее, восприимчивость к стрессу у подростков, особенно у женщин, плохо
изучена, поскольку основная часть исследований стресса сосредоточена на изучении стресса в
пренатальной, ранней постнатальной и взрослой жизни у самцов животных.
С этой целью группа доктора Хермана использовала 14-дневную парадигму хронического
переменного стресса (CVS) в подростковом возрасте и изучила краткосрочные и долгосрочные
эффекты хронического стресса на нейроэндокринную функцию и депрессивное поведение у
крыс обоих полов. У самцов крыс воздействие CVS в позднем подростковом возрасте (PND5064) приводило к снижению прироста массы тела, уменьшению жировых отложений,
гипертрофии надпочечников, увеличению секреции базальной CORT и увеличению реакции оси
HPA на новый стрессор ( Jankord et al., 2011). ). У самок крыс, подвергшихся воздействию CVS в
позднем подростковом возрасте (PND 45–58), наблюдалось снижение прироста массы тела,
усиление секреции базального CORT и притупление реакции оси HPA на новый стрессор
( Wulsin et al., 2016 ). В отличие от самцов, у самок крыс не было выявлено вызванной CVS
гипертрофии надпочечников и гиперсекреции CORT в ответ на новый стрессор, предполагая,
что самки подросткового возраста могут иметь некоторую степень устойчивости к воздействию
CVS на нейроэндокринные стрессовые реакции и поведение, связанное с беспомощностью,
когда проверено вскоре после прекращения стресса. Непосредственные эффекты воздействия
CVS у подростков отличались от тех, которые наблюдались в зрелом возрасте. Воздействие
хронического стресса в позднем подростковом возрасте вызывало длительные
нейроэндокринные (то есть гипосекрецию CORT и ACTH) и поведенческие эффекты (т.е.
повышенную неподвижность FST) у взрослых самок крыс, которые, как считается, отражают
притупленную реактивность на центральный и гормональный стресс, а также повышенную
депрессию. подобное поведение ( Wulsin et al., 2016 ). Это согласуется с клиническими данными,
свидетельствующими о том, что нарушение регуляции оси HPA является ключевым фактором в
развитии расстройств настроения и тревожности, которые чаще встречаются у женщин
( Altemus, 2006 ; Parker and Brotchie, 2010 ). Взрослые мужчины, подвергшиеся воздействию
CVS у подростков, демонстрировали повышенное депрессивно-подобное поведение в FST, но
без изменений реактивности оси HPA к острому стрессору, что указывает на эластичный
фенотип ( Cotella et al., 2018 ). В совокупности эти данные предполагают, что воздействие
стресса у подростков перепрограммирует последующую базовую активность оси HPA (то есть
изменяет функцию HPA у взрослых), реактивность на стресс и поведенческие реакции в
зависимости от пола, при которой мужчины демонстрируют большую устойчивость к
длительному воздействию стресса на Поведенческие стратегии преодоления стресса у взрослых.
Хотя недавние исследования на грызунах демонстрируют, что воздействие хронического стресса
у подростков приводит к более длительным и продолжительным изменениям в поведении и
функции оси HPA у женщин, чем у мужчин ( Bourke and Neigh, 2011 ; Romeo et al., 2016 ; Wulsin
et al., 2016 ; Cotella et al., 2018 ), есть также свидетельства того, что девочки- подростки могут
получить больше пользы от экологических вмешательств, направленных на улучшение
долговременных последствий стресса. Например, недавнее исследование показало, что
воздействие обогащенной окружающей среды (ЭЭ) до и во время подросткового хронического
стрессового воздействия (PND33-60) может противодействовать долгосрочным последствиям
стресса в зависимости от пола. Подростковая ЭЭ предотвращала усиление депрессивного
поведения взрослых у женщин с ССС и блокировала влияние стресса на чувствительность
надпочечников, в то же время практически не влияя на мужчин или контрольных (то есть
безударных) женщин ( Smith et al., 2017 ). Поскольку подростковая ЭЭ обеспечивает защиту от
отсроченных поведенческих и гормональных эффектов ССС у женщин, это говорит о том, что
подростковый период является чувствительным периодом для смягчения воздействия стресса у
женщин, и подчеркивает важность раннего вмешательства.
3. Стресс и послеродовой период
Ось HPA претерпевает значительные изменения во время беременности и кормления грудью
( Russell et al., 2001 ; Brunton et al., 2008 ). В течение этого времени возрастают метаболические
потребности матери, и происходит специфическая адаптация как базальной, так и вызванной
стрессом активности оси HPA, чтобы облегчить переход к этой новой роли и удовлетворить
потребности потомства ( Lightman et al., 2001 ; Brunton et al., 2008 ; Windle et al., 2013 ).
Беременность и ранний послеродовой период связаны с повышенным базальным уровнем
циркулирующих глюкокортикоидов как у людей, так и у грызунов, что аналогично
гормональному профилю, наблюдаемому у пациентов с депрессией и на животных моделях,
связанных с депрессией ( Bonnin, 1992 ; Parker et al., 2003 ; Glynn et al., 2013 ; Brummelte and
Galea, 2016 ). У людей эти нормативные изменения в функции оси HPA были связаны с
послеродовым блюзом ( O'Keane et al., 2011 ), который относится к временным изменениям
настроения и аффекта в течение первых нескольких недель после родов ( Pitt, 1973). ; Henshaw,
2003 ). Тем не менее, нервные субстраты, связанные с усилением аффективной дисрегуляции во
время раннего послеродового периода, остаются плохо изученными. Недавно у грызунов были
выявлены зависящие от времени изменения в поведении, связанном с аффектами, при этом у
женщин в послеродовом периоде наблюдался более сильный отрицательный эффект (т. Е.
Низкая социальная мотивация, повышенная неподвижность FST), что связано с ослаблением
активности нейронов VTA DA и ограничено первыми дни после родов (Ринкон-Кортес и Грейс,
на рассмотрении). Таким образом, изменения в материнском влиянии с наступлением
материнства могут быть связаны с изменениями в функционировании оси HPA, которые
временно изменяют активность мезолимбической системы DA, хотя это еще предстоит
определить у людей.
В дополнение к изменениям в базальной активности HPA (то есть исходной гиперсекреции
CORT), стресс-индуцированная активность HPA заметно ослабляется у послеродовых самок
грызунов ( Stern et al., 1973 ; Slattery and Neumann, 2008 ). Таким образом, увеличение
активности HPA, обычно наблюдаемое в ответ на физические или психологические стрессоры в
непродуктивном состоянии, становится сильно ослабленным или отсутствующим у кормящих
животных ( Lightman et al., 2001 ; Slattery and Neumann, 2008 ). Нарушение регуляции оси HPA,
особенно в послеродовом периоде, может повысить уязвимость к послеродовой депрессии (PPD)
( Stowe and Nemeroff, 1995 ; Dickens and Pawluski, 2018 ). Например, было предложено, что
неспособность подавлять вызванную стрессом активацию оси HPA во время беременности и в
послеродовом периоде играет роль в PPD, что подтверждается данными об изменении уровня
кортизола, ACTH и CRH у пациентов, страдающих от PPD ( Bloch et al., 2003 ; de Rezende et al.,
2016 ). В исследовательской программе доктора Магуайра используются доклинические
мышиные модели послеродовой депрессии. Первая модель характеризуется отсутствием
чувствительных к нейростероидам рецепторов GABA A (GABA A Rs), которые проявляют
депрессию и поведение, подобное беспокойству, которые ограничены послеродовым периодом, а
также ненормальное поведение по уходу за матерью ( Maguire and Mody, 2008 ). В частности, у
мышей Gabrd - / - наблюдается снижение латентности к неподвижности, а также увеличение
времени, проведенного в неподвижном состоянии в FST, снижение потребления сахарозы и
снижение агрессии по отношению к нарушителю, при этом не удается построить правильное
гнездо и диспергировать щенков, что приводит к снижению выживаемости щенка. ставка
( Maguire and Mody, 2008 ). Примечательно, что аномальное послеродовое поведение у мышей
Gabrd - / - связано с измененной реактивностью к стрессу и связано с повышенной
возбудимостью оси HPA в послеродовом периоде ( Maguire and Mody, 2016 ).
Чтобы исследовать вклад гипервозбудимости по оси HPA в перипартальный период в
послеродовое депрессивное поведение, лаборатория Maguire разработала другую
доклиническую модель мыши, в которой отсутствует K + / Cl-co-транспортер , KCC2 на
нейронах CRH (мыши KCC2 / Crh). Предыдущие доклады продемонстрировали критическую
роль KCC2 в PVN в регуляции вызванной стрессом активации оси HPA, которая включает
дефосфорилирование KCC2 по остатку Ser940 и подавление KCC2 ( Sarkar et al., 2011 ). В серии
изящных экспериментов Магуайр и его коллеги продемонстрировали, что подавление оси HPA
во время беременности и в послеродовом периоде включает поддержание экспрессии KCC2 в
PVN ( Melon et al., 2018 ). У мышей, у которых отсутствует функциональный KCC2,
специфически в нейронах CRH (KCC2 / Crh), обнаруживается неспособность подавить ось HPA
в ответ на острый сдерживающий стресс во время беременности и в послеродовом периоде
( Melon et al., 2018 ). Кроме того, плотины KCC2 / Crh также демонстрировали повышенное
депрессивное поведение (например, FST) и тревожное поведение (то есть повышенный плюс
лабиринт , светлая / темная коробка) в послеродовом периоде, а также дефицит в тесте на подход
к матери. В соответствии с ролью гипоталамической активности CRH как фактора, влияющего
на ненормальную послеродовую стрессовую реактивность и послеродовое поведение,
хемогенетическая активация нейронов CRH в PVN индуцировала аномальный послеродовой
фенотип у дамб дикого типа (CRH-Cre). Кроме того, ингибирование нейронов CRH в PVN
полностью изменяет аномальный послеродовой фенотип, наблюдаемый у плотин KCC2 / Crh.
Взятые вместе, эти результаты демонстрируют, что дисрегуляция оси HPA является достаточной,
чтобы вызвать аномальное послеродовое поведение и дефицит материнского поведения в
доклинических моделях, и поддерживает новую роль KCC2 в PVN в стрессовой
гипореактивности перипарта, необходимой для адаптивного материнского поведения.
4. Влияние пола на стрессовую реактивность у людей
Гендерная сексуальность включает в себя сложный набор сексуального поведения,
идентичностей и ориентаций с важными последствиями для здоровья ( Mayer et al., 2008 ;
O'Hanlan et al., 2018 ). Например, популяции лесбиянок, геев и бисексуалов (ЛГБ) подвергаются
большему риску психических расстройств по сравнению с гетеросексуальными индивидами, и
эти различия предположительно представляют формы стресса меньшинства, ссылаясь на
совокупный стресс индивидов из стигматизированного опыта меньшинств ( Cochran et al. .,
2003 ; Мейер, 2003 ). Но отличаются ли люди с ЛГБ реагирующим на стресс кортизолом по
сравнению с гетеросексуальными людьми? После трехстороннего теста на социальный стресс
(TSST) у женщин-лесбиянок / бисексуалов отмечались пиковые концентрации кортизола на
поздних сроках восстановления после TSST по сравнению с гетеросексуальными женщинами
( Juster et al., 2015 ). В частности, пиковые уровни были достигнуты через 40 минут после TSST,
а не типичного пика через 10–20 минут. Напротив, у геев / бисексуалов наблюдались более
низкие общие концентрации кортизола на протяжении всего тестирования, а также, в частности,
через 10 и 20 минут после воздействия стресса по сравнению с гетеросексуальными мужчинами,
что может указывать на подавление оси HPA ( Juster et al., 2015 ). Эти результаты были
значимыми даже при учете половых гормонов ( соотношение эстрадиола к прогестерону у
женщин и тестостерона у мужчин), возраста, самооценки и статуса раскрытия. Эти данные
свидетельствуют о гендерной модуляции стресс-реактивности кортизола, основанной на
сексуальной ориентации, которая может помочь дифференцировать половые и гендерные
факторы, которые модулируют эндокринную стресс-реактивность, и подчеркивают важность
оценки сексуальной ориентации во время тестов эндокринной реактивности на стресс. в людях.
Чтобы усложнить изучение стрессовой реактивности у людей, имеются также доказательства
того, что половые гормоны варьируются в зависимости от сексуальной ориентации у женщин, а
также в зависимости от показателей стресса ( Juster et al., 2016 ). Лесбиянки / бисексуальные
женщины показали более высокую общую концентрацию тестостерона и прогестерона в группе
по сравнению с гетеросексуальными женщинами, в то время как среди геев / бисексуальных
мужчин не было выявлено различий по сравнению с гетеросексуальными мужчинами.
Лесбиянки, бисексуалы и гетеросексуальные мужчины продемонстрировали положительную
связь между средней концентрацией эстрадиола и аллостатической нагрузкой , в то время как
геи / бисексуалы и гетеросексуальные женщины продемонстрировали положительную связь
между средним уровнем тестостерона и системным выбросом кортизола. В целом, эти данные
предполагают, что вариации половых гормонов, по-видимому, различаются в зависимости от
сексуальной ориентации среди женщин, но также в зависимости от системного выхода
кортизола, аллостатической нагрузки и воспринимаемого стресса для обоих полов. Однако
неясно, связаны ли эти различия с биологическими факторами и / или являются ли они
следствием культурных и / или экологических воздействий.
5. Выводы
Индуцированная стрессом активация оси HPA варьируется между полами. Недавние
доклинические исследования указывают на половые различия в ответе как на неконтролируемые,
так и на контролируемые стрессоры, при которых у женщин проявляются неблагоприятные
эффекты, которые не модулируются управляемостью стрессорами, а также различаются
паттерны нейрональной активности и морфологии, вызванных стрессом . Поскольку самцы и
самки крыс демонстрируют различное влияние воздействия стресса на структуры коры
головного мозга (PFC) и среднего мозга (VTA, DRN), связанные с этиологией расстройств
настроения и тревожности у людей, специфические для пола изменения, вызванные стрессом в
этих областях, могут увеличить риск психические расстройства , которые чаще встречаются у
женщин (например, депрессия, тревога, ПТСР). Таким образом, зависящие от пола эффекты
стресса в структуре и функции корковой и средней мозговой системы могут не только отражать
повышенную чувствительность к стрессу у женщин, но и служить основным механизмом,
приводящим к связанным со полом расстройствам, связанным со стрессом . Кроме того,
контекст развития, в котором происходит воздействие стрессора, имеет важные последствия для
программирования поведения в будущем и функционирования мозга. Хронический стресс у
подростков приводит к кратковременным и долгосрочным изменениям в выборе поведенческих
реакций и реакции HPA на стресс, которые варьируются между полами. Важно, что обогащение
окружающей среды может придать устойчивость взрослым нейробиологическим последствиям,
вызванным стрессом у подростков, хотя этот эффект специфичен для пола и, по-видимому,
ограничивается женщинами. Это важно, учитывая, что: а) расстройства настроения и тревоги
часто возникают в подростковом возрасте и чаще встречаются у женщин; и b) манипуляции с
окружающей средой очень полезны для человека, поскольку они обеспечивают безопасную
терапевтическую альтернативу фармакологическим вмешательствам. У женщин послеродовой
период представляет собой период выраженной адаптации оси HPA и характеризуется базальной
гиперсекрецией и вызванной стрессом гипосекрецией CORT. У грызунов эти нормативные
гормональные изменения связаны с ограниченными во времени изменениями поведения,
связанного с аффектами, а также в мезолимбической системе DA. В мышиной модели PPD
потеря KCC2 в нейронах PVN CRH перекрывает эту ослабленную реактивность на стресс и
приводит к несоответствующим реакциям оси HPA на стресс и ненормальное поведение матери,
что указывает на механизм, посредством которого дисфункция оси HPA во время послеродового
периода придает восприимчивость к аффективной дисрегуляции и ненормальное материнское
поведение. Наконец, биологические половые различия и социокультурное гендерное
разнообразие влияют на реакцию эндокринного стресса у людей; и взаимодействие между осью
HPA и половыми гормонами (например, тестостероном , эстрогеном) может влиять на
биологические половые различия в характере реакции на стресс.
Скачать