Министерство здравоохранения Российской Федерации Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова Кафедра дерматовенерологии Пузырные дерматозы Учебное пособие Под редакцией проф. Разнатовского К.И. Санкт-Петербург 2013 УДК 616.52(07) ББК 55.83.я 7 Доц. В.А. Пирятинская, проф. С.И.Данилов, проф. С.В. Ключарева, доц.Т.В. Грибанова, доц. О.Н. Смирнова, доц. А.М. Лалаева, доц.Л.А. Карякина, доц. О.С. Нечаева, доц. Е.А. Белова, доц. С.Н. Гусева, асс. А.Б. Пирятинская, под редакцией проф. Разнатовского К.И. Пузырные дерматозы. Учебное пособие. – СПб.: Издательство ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2013. – с. 83 Рецензент: д.м.н профессор кафедры патологической анатомии СЗГМУ им. И.И.Мечникова О.А. Смирнов В учебном пособии рассматривается проблема буллезных дерматозов,с учетом современных представлений раскрывается патогенез, клиническая картина, патогистология, дифференциальная диагностика и лечение. Учебное пособие предназначено для клинических ординаторов, дерматологов, патологоанатомов и врачей общей практики. Утверждено в качестве учебного пособия методическим советом ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова протокол № 4 от « 16 » мая 2013 г. Сокращения ВП- вульгарная пузырчатка МР- микрореакция РПГА– реакция пассивной гемагглютинации РИФ- реакция иммунофлюресценции ИФА – иммуноферментный анализ СПД- субкорнеальный пустулезный дерматоз ИЭН- интраэпидермальный нейтрофильный дерматоз ПП- паранеопластическая пузырчатка ВБЭ- врожденный буллезный эпидермолиз БП- буллезный пемфигоид РП- пемфигоид ИФ- иммунофлюресценция ГК- клюкокортикостероиды АКТГ – адренокортикотропный гормон ПБЭ- приобретенный буллезный эпидермолиз Оглавление 1.1. Строение эпидермиса, дермы, базальной мембраны……… 1.2. Понятие о десмоглеине 1,3…………………………………. 2. Интраэпидермальные буллезные дерматозы………………… 2.1. Аутоиммунные интраэпидермальные буллезные дерматозы.. 2.1.1. Вульгарная пузырчатка (pemphigus vulgaris)…………….. 2.1.2. Вегетирующая пузырчатка (pemphigus vegetans)………… 2.1.3. Листовидная пузырчатка (pemphigus foliaceus)………….. 2.1.4. Эритематозная пузырчатка (pemphigus erythematosus)….. 2.1.5. Бразильская пузырчатка (pemphigus selvagem)…………… 2.1.6. Герпетиформная пузырчатка………………………………. 2.1.7. IgA пузырчатка…………………………………………….. 2.1.8. Паранеопластическая пузырчатка…………………………. 2.2. наследственные интраэпидермальные буллезные дерматозы. 2.2.1. Семейная доброкачественная хроническая пузырчатка (Hailey-Hailey) ……………………………………………………… 2.2.2. Простой буллезный эпидермолиз (epidermolysis bullosa simplex) …………………………………………………………….. 3. Субэпидермальные буллезные дерматозы…………………….. 3.1. Аутоиммунные субэпидермальные буллезные дерматозы…. 3.1.1. Буллезный пемфигоид (bullous pemphigoid)……………….. 3.1.2. Рубцующий пемфигоид (cicatrical pemphigoid)……………. 3.1.3. Герпес беременных (herpes gestations)……………………… 3.1.4. Герпетиформный дерматит (dermatitis herpetiformis)……… 4.1.5. Линеарный IgA-дерматоз……………………………………. 4.1.6. Приобретенный буллезный эпидермолиз (epidermolysis bullosa acquisita) …………………………………………………… 4.2. Субэпидермальные дерматозы, обусловленные мутациями генов……………………………………………………………….. 4.2.1. Пограничный буллезный эпидермолиз…………………… 4.2.2. Дистрофический буллезный эпидермолиз………………… Литература………………………………………………………….. Тестовые задания…………………………………………………… Эталоны ответов……………………………………………………. 1.1 Строение кожи. Кожа состоит из эпидермиса, дермы и базальной мембраны. Эпидермис представляет многослойный плоский ороговевающий эпителий, от дермы его отделяет базальная мембрана. Он является пограничным слоем кожи, обладающим мощными барьерными свойствами. Имеется 5 слоев эпидермиса: 1) базальный (stratum basale); 2) шиповатый (stratum spinosum); 3) зернистый (stratum granulesum); 4) блестящий (stratum lucidum); 5) роговой (stratum corneum). Над базальной мембраной располагается базальный слой, состоящий из одного ряда призматических клеток. Важной функцией клеток базального слоя является синтез волокнистого белка, полисахаридов и липидов. Клетки этого слоя обладают митотической активностью, где происходит клеточное деление. Здесь начинается синтез кератина. На уровне базального слоя между его основными клетками (эпидермоциты) находятся особые отросчатые клетки – меланоциты, синтезирующие пигмент меланин, там же находятся клетки Лангерганcа и Меркеля. Выше располагается 3-15 рядов клеток шиповатого слоя, которые являются многоугольными, отростки этого слоя напоминают шипы (acant) растений. Базальный и шиповидный слой эпидермиса называются мальпигиевым или ростковым слоем. Клетки шиповатого слоя, содержащие крупное, округлое, четко контурированное ядро, прочно соединены оболочками (плазмолеммами), однако между ними есть щели, по которым циркулирует лимфатическая жидкость, питающая клетки эпидермиса и переносящая из эпидермиса в лимфатические сосуды дермы, связанные с белками, метаболиты и катаболиты. Кроме шиповидных выростов, проникающих в углубление соседних клеток, оболочки их соединены с помощью многочисленных десмосом – специализированных образований цитоплазматической мембраны. Десмосомальная связь и внутриклеточный тонофибриллярный аппарат составляют единую каркасную систему шиповидного слоя, имеющую опорно- трофическую функцию. Следующим слоем является зернистый двухрядный слой (на ладонях и подошвах до 4 рядов), это уже уплощенные ромбические клетки. Клетки и ядра зернистого слоя имеют овальную, веретенообразную или ромбовидную форму. Границы между зернистыми клетками определяются с трудом, межклеточные промежутки неразличимы. Ядра клеток зернистого слоя полимерны. Нуклеопротеидные гранулы, которые формируются в клетках этого слоя, дали ему соответствующее название, лучше всего различимы около ядерной мембраны. На границе с клетками шиповидного слоя имеются десмосомы. Блестящий слой имеется только на ладонях и подошвах, он состоит из безъядерных, вытянутых клеток. В блестящем слое клетки уплощаются, превращаются в пластинки, лишенные ядра, заполнены веществом белковой природы – элеидином, представляющим собой промежуточный продукт превращения кератогиалина в кератин. Блестящий слой эпидермиса непроницаем для воды и электролитов, с наружной стороны имеет кислую, а с внутренней – щелочную реакцию. Роговой слой соприкасается с внешней средой, представлен черепицеобразно расположенными безъядерными роговыми клетками (корнеоциты). Межклеточные пространства в роговом слое отсутствуют, клетки тесно связаны друг с другом, границы между ними неразличимы. Связь между поверхностными ороговевшими клетками легко нарушается, за счет чего и происходит процесс физиологического шелушения. Клетки состоят из кератина, который представляет собой волокнистый белок с длинными полипептидными цепями, что увеличивает прочность рогового слоя. Клетки эпидермиса (кератиноциты) содержат промежуточные филаменты и прикрепляются друг к другу с помощью десмосом. Клетки эпидермиса многообразны и состоят из кератиноцитов, меланоцитов, клеток Меркеля, клеток Лангерганса и клеток Гренстейна. Эпидермис соединяется с дермой через базальную мембрану, состоящую из протеинов. Нарушение их структуры в результате мутации или повреждения циркулирующих аутоантител приводит к образованию субэпидермальных пузырей. Базальная мембрана состоит из 3 компонентов:1) клеточных мембран и полудесмосом базальных эпидермоцитов 2) светлой пластинки (lamina lucida) 3) плотной пластинки (lamina densa). Идентифицированы 5 полудесмосомальных протеинов: 1) аутоантиген буллезного пемфигоида 1 ( BPAC1), паранеопластического пемфигуса и рубующего пемфигоида, иногда буллезной формы красного плоского лишая и герпеса беременных, 2) плектины, 3) антиген буллезного пемфигоида 2 (ВРАС 2, ВР 180), 4) а6β4-интегрин, 5) СД 151. Дерма или собственная кожа - соединительнотканная основа кожи. Условно она делится на два отдела, между которыми нет четкой границы. Сосочковый (субэпителиальный) слой имеет множественные сосочки, особенно выраженные на ладонях и подошвах, и выполняет трофическую функцию. Ретикулярный (сетчатый) слой выполняет опорную функцию. Основную массу соединительнотканной основы составляют волокна (коллагеновые, эластические, аргирофильные), межуточное вещество и клеточные элементы. Коллаген составляет 98% соединительной ткани дермы. Коллагеновые волокна в дерме состоят из пучков тонких малорастяжимых фибрилл. Эластичность кожи в основном зависит от эластических волокон, которые после растяжения способны возвращаться в исходное состояние. Аргирофильные (решетчатые) волокна представляют собой незрелый коллаген – преколлаген. Межуточное вещество - «основное вещество» соединительной ткани представлено в виде аморфной субстанции, которая состоит из высокополимеризированных мукополисахаридов (гиалуроновая и хондриотин – серная кислоты). В дерме в небольшом количестве имеются соединительнотканные клетки: фибробласты, гистиоциты, единичные тучные клетки Эрлика, единичные пигментные клетки, лимфоциты и лейкоциты. Кожа – мощный сосудистый орган. В нем имеются кровеносные и лимфатические сосуды. Кожные нервы берут свое начало от нервных стволов, расположенных в подкожной жировой клетчатке. Кроме нервных окончаний в коже встречаются разнообразные концевые аппараты: осязательные тельца Мейсснера, холодовые колбы Краузе, тепловые тельца Руффини, тельца Фаттер- Паччини и тельца Гольджи – Леаццони, воспринимающие давление. В дерме располагаются придатки кожи – волосы (волосяной фолликул), сальные, потовые железы. 1.2 Основными протеинами, входящими в состав десмосом, являются: десмоглеины, десмоколлины, плакоглобин, десмоплакины, плакофилины, энвоплакин, периплакин и плектин. Основным протеином, участвующим в формировании пузырей при буллезных дерматозах, являются демсоглеины (ДСГ), которые представляют собой трансмембранные гликопротеины. Выделено 4 типа десмоглеинов: ДСГ 1, ДСГ 2, ДСГ 3, ДСГ 4, которые являются продуктами 4 различных генов, расположенных на 18 хромосомах. ДСГ 1 и ДСГ 2 локализуются в эпителии, за исключением роговицы. ДСГ 1 является аутоантигеном листовидной акантолитической пузырчатки, вульгарного пемфигуса при поражении слизистых оболочек при паранеопластическом пемфугесе. В эпидермисе ДСГ 1 экспрессируется преимущественно в зернистом слое и верхней части шиповатого. ДСГ 3 является аутоантигеном вульгарной пузырчатки и паранеопластического пемфигуса. ДСГ 3 экспрессируется в базальном слое, где формируется полость при вульгарной пузырчатке. Десмоколлины (ДСК) – трансмембранные гликопротеины. Выделены 3 типа ДСК: ДСК 1, ДСК 2, ДСК 3, которые являются продуктами 3 генов, локализующие на 18 хромосоме: ДСК 1 экпрессируется в зернистом и верхней части шиповатого слоя и являются аутоантигеном Ig A - пемфигуса. ДСК 2 и ДСК 3 экспрессуется в базальном слое. Антигенам паранеопластической пузырчатки являются демоплакины (ДСП). Несколько слов о кератиноцитах промежуточных филаментах, которые позволяют клетке поддерживать определенную форму, что называется клеточным скелетом. Состоят они из кератинов I и II типов, формируют сетчатую структуру вокруг ядра клетки, распространяются к периферии, встраиваются в десмосомы и полудесмосомы. Мутации кератинов приводят к формированию измененных кератиновых промежуточных филаменов, что при незначительной травме приводит к формированию пузырей у больных с простым буллезным эпидермолизом, буллезной наследственной ихтиозиформной эритродермии и буллезным ихтиозом Сименса. 2. ИНТРАЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ БУЛЛЕЗНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ 2.1 ИСТИННАЯ (АКАНТОЛИТИЧЕСКАЯ) ПУЗЫРЧАТКА (PEMPHIGUS) Группа хронических аутоиммунных пузырных дерматозов, при которых образование пузыря обусловлено акантолизом. Термин пузырчатка (pemphigus, пемфигус от греческого pemphix - капля) предложен Wichmann в 1791 году. Заболеваемость акантолитической пузырчаткой колеблется, по данным литературы, между 0,5 и 3,2 случаями на 100 000 населения в год, частота заболевания среди других дерматозов не превышает 1,5%. Пузырчатка встречается в любом возрасте, но наибольшая частота заболеваемости приходится на лиц старше 50 лет, а наиболее тяжелое течение отмечается в возрасте от 30 до 45 лет. В последние десятилетия участились случаи пузырчатки и возросла заболеваемость среди женщин. Классификация истинной акантолитической пузырчатки Выделяют 4 основные формы заболевания: 1. 2. 3. 4. Вульгарную Вегетирующую Листовидную Эритематозную пузырчатку (себорейную, синдром Сенира-Ашера). Они отличаются друг от друга по клиническим, гистологическим и иммунопатологическим параметрам. В 1975 году S.Jablonska et al. выделила герпетиформную пузырчатку. В последние 3 десятилетия описаны Ig-A и паранеопластическая пузырчатка. Согласно Международной классификации болезней МКБ-10 истинная акантолитическая пузырчатка относится к классу болезней кожи и подкожной клетчатки, входит в блок буллезных нарушений, код L-10. Таблица № 1 L 10.0 L 10.1 L 10.2 L 10.3 L 10.4 L 10.5 Пузырчатка вульгарная Пузырчатка вегетирующая Пузырчатка листовидная Пузырчатка бразильская Пузырчатка эритематозная Пузырчатка, вызванная лекарственными средствами Другие виды пузырчаток Пузырчатка неуточненная L 10.8 L 10.9 В классификации, предложенной Y.Kitajima (2003), представлена связь различных форм заболевания со специфическими антигенами. Классификация истинной акантолитической пузырчатки (по Y.Kitajima, 2010) Таблица № 2 Клиническая классификация Специфический антиген Вульгарная пузырчатка с преимущественным поражением слизистых (Pemphigus vulgaris) Вульгарная пузырчатка с поражением слизистых и кожи Вегетирующая пузырчатка (Pemphigus vеgеtans) Десмоглеин – 3 (130кД) Гистологическая характеристика Супрабазальный пузырь Десмоглеин–3 и десмоглеин–1 (160кД) Супрабазальный и субкорнеальный пузырь Десмоглеин – 3 Листовидная пузырчатка (Pemphigus faliaceus) Герпетиформная пузырчатка (вариант листовидной) Бразильская эндемическая пузырчатка (Rogo Pelvagem) Паранеопластическая пузырчатка (Paraneoplastic pemphigus) Десмоглеин – 1 Супрабазальный пузырь, акантоз, нейтрофильная/эозинофильная инфильтрация Субкорнеальный пузырь Десмоглеин – 1 и десмоглеин-3 Десмоглеин – 1 Эозинофильный спонгиоз Субкорнеальный пузырь Десмоглеин – 3, плектин, Некроз кератиноцитов BPAG-1, Десмоплакин-1 (250кД), десмоплакин-2 (210 кД), энвоплакин, пептид с молекул.массой 190 и 170 Ig-A пузырчатка IgA-pemphigus Нейтрофильный Ig-Alерматоз (Intracellurar IgA dermatosis) кД Десмоколлин-1 Субкорнеальные пустулы и пузыри Нейтрофильный спонгиоз В настоящее время общепризнанной является аутоиммунная теория, что объясняет наличие аутоантител, направленных против клеточной поверхности кератиноцитов. Впервые эти аутоантитела были обнаружены методом непрямой иммунофлюоресценции в сыворотке пациентов, впоследствии обнаружены эти антитела в коже более чем у 80% пациентов с пузырчаткой, выявляются циркулирующие антитела IgG, направленные против поверхности эпителиальных клеток. Установлено, что антигеном при пузырчатке являются белки экстрацеллюлярных доменов десмоглеинов, трансмембранных гликопротеинов десмосом. При вульгарной и вегетирующей пузырчатке аутоантигеном является десмоглеин-3, а при листовидной и эритематозной формах заболевания – десмоглеин-1. Антитела к десмоглеинам относятся к иммуноглобулинам класса G (IgG), причем наибольшей акантолитической активностью обладают антитела IgG4 субкласса. Фиксация антител происходит на структурах десмосом, даже без активации комплемента, хотя присутствие комплемента усиливает патогенность аутоантител (Е.В.Матушевская и соавт.,1998), что приводит к высвобождению протеолитических ферментов из кератиноцитов, потере адгезии эпителиальных клеток эпидермиса – акантолизу. Акантолиз и образование внутриэпидермальных пузырей является обязательным патогистологическим признаком истинной пузырчатки. Первым обратил внимание на поверхностное внутриэпидермальное возникновение пузырей Н. Auspitz в 1881 году. Он объяснял это дистрофическими изменениями в эпидермисе – атрофией межклеточных отростков и ввел термин «акантолиз». А в 1943 году А.Сivatte подробно описал гистологическую картину заболевания: утрату межклеточных связей в шиповидном слое эпидермиса, формирование полостей в результате акантолиза, их слияние с образованием пузырей. В результате акантолиза эпителиальные клетки эпидермиса округляются, теряют связь друг с другом, между ними образуются внутриэпидермальные щели, которые, заполняясь экксудатом, формируют пузыри. Выявлено, что различные виды пузырчаток четко различаются по своей антигенной специфичности. Широкий скрининг распределения различных видов десмоглеинов по разным тканям показал, что они представлены только на клетках многослойного плоского эпителия. При этом антигены вульгарной пузырчатки (десмоглеин-3) и, например, листовидной (десмоглеин-1) с разной плотностью экспрессированы в коже разных частей тела (S.W.Yeh et al, 2006). Так, десмоглеин-3 максимально представлен в клетках слизистой оболочки полости рта и кожи волосистой части головы (M.K.Hacker et al, 2002), а десмоглеин-1 максимально представлен в эпидермисе верхней части тела и минимально на слизистой оболочке полости рта и нижней части тела. Кроме того, десмоглеины экспрессируются в эпителии кожи с разной плотностью – по мере дифференцировки клеток снижается экспрессия десмоглеина-3 и повышается экспрессия десмоглеина-1. Эти особенности распределения антигенных гликопротеинов объясняют разный уровень образования пузырей в эпидермисе и их преимущественную локализацию при разных формах заболевания. Например, высыпания на слизистых оболочках при листовидной и эритематозной формах пузырчатки появляются крайне редко, так как антигеном при данных формах является десмоглеин-1, экспрессия которого характерна для клеток на поздних стадиях рогообразования. В настоящее время предполагается ассоциация пузырчатки с определенным генотипом молекул II класса гистосовместимости, что свидетельствует о значении генетической предрасположенности в развитии заболевания. Например, вульгарная пузырчатка у евреев Ашкенази наиболее четко ассоциируется с антигеном HLA-DR4 – у них есть аллель DRB1*0402, а у пациентов других этнических групп чаще встречается DQ1- редкая аллель DRB1*0503. Поверхностные белки клеток, кодируемые этими аллелями, отличаются от таковых у HLA-DR4 или DQ1 здоровых носителей лишь незначительными вариациями аминокислотной последовательности. Эти белки участвуют в презентации антигенов иммунокомпетентных клетках. Большую патогенетическую роль в формировании истинных акантолитических пузырчаток играют циркулирующие аутоантитела класса IgG к десмоглеину 1 и 3, которые разрушают десмосомы, что приводит к акантолизу. Существует гипотеза, что в результате воздействия аутоантитител меняется цитоскелет кератиноцитов, они сжимаются в размерах, в результате чего идет механический разрыв десмосом. Считают, что у пациентов, страдающих пузырчаткой, имеется дефект Т-системы иммунитета (R.L.Edelson,2000). В процессе формирования иммунной системы происходит дефектная селекция Т-клеток в тимусе, и на периферию поступают клоны лимфоцитов, способных распознавать комплекс «десмоглеин-молекула главного комплекса гистосовместимости». Десмоглеин-реактивные Тлимфоциты являются CD4+ хелперами второго типа, способствующими синтезу специфических антител (IgG) В-лимфоцитами. Имеется предположение, что в реализации аутоиммунных реакций при пузырчатке играют большую роль супрессорные (регуляторные) лимфоциты (Treg), происходит дисбаланс между аутореактивным Th и Treg (35). У больных пузырчаткой обнаружено снижение уровня Treg в крови, но в очагах поражения идет накопление этих клеток. Попадание аутоантигена в кровь и реализация генетической предрасположенности может происходить под действием широкого спектра провоцирующих или триггерных факторов, как физических, так и химических. Среди них частой причиной могут быть фармакологические препараты, особенно медикаменты группы тиола, содержащие сульфгидрильные радикалы, Д-пенициламин, перитол, каптоприл; реже – в-лактамные антибиотики, пенициллин, цефалоспорины, также инсоляции, радиотерапия, неопластические процессы, вирусные и бактериальные инфекции. Однако в большинстве случаев видимые триггерные факторы отсутствуют. 2.1.1 Обыкновенная пузырчатка (Pemphigus vulgaris) Истинная акантолитическая вульгарная пузырчатка является одним из самых тяжелых заболеваний кожи. Данная патология занимает приблизительно 1% в структуре всех дерматозов. Частота вульгарной пузырчатки составляет около 0,6% всех кожных больных и 60% внутри группы пузырных патологий. Несколько чаще болеют женщины в возрасте 40-60 лет. Редко она развивается у детей и в юношеском возрасте. Среди национальных групп наиболее часто ВП встречается у евреев (1,6 на 100 000 населения) Без адекватного лечения больные погибают в течение 1-2 лет. Клиническая картина Первичными высыпными элементами при вульгарной пузырчатке являются супрабазальные пузыри. Они возникают на неизмененной коже и слизистых оболочках. Пузыри имеют вялую, дряблую покрышку и вскрываются с образованием эрозий, медленно увеличивающихся по площади. Без кортикостероидной терапии эпителизация эрозий не происходит, поэтому количество эрозий всегда превышает количество пузырей. Для заболевания характерен симптом Никольского, когда при скользящем трении видимо неизмененной кожи под пальцем сдвигается верхний слой эпителия, образуя эрозию. На фоне проводимой терапии, на месте разрешившихся эрозий, формируются пигментные пятна. В течении заболевания выделяют 3 стадии. Первая стадия – дебют. Дебют заболевания длится от 4-6 месяцев до одного года. Первые проявления пузырчатки нередко в (89,36%) возникают на слизистой оболочке полости рта, иногда в процесс вовлекается конъюнктива, слизистые оболочки полости носа, глотки, гортани, пищевода, вагины, матки, уретры и могут существовать там в течение длительного времени: от нескольких недель до нескольких месяцев. Пузыри возникают на твердом небе, слизистой щек, уздечке языка, гортани. Излюбленной локализацией является ретромолярная область и боковая поверхность языка. Характерно распространение высыпаний на губы и прилегающие участки кожи. Пузыри быстро вскрываются, обнажая эрозии ярко-красного цвета, окруженные обрывками покрышки пузыря по краям или покрытые белым фибринозным («сальным») налетом. Отдельные эрозии медленно увеличиваются по площади. Слизистые оболочки отечны. Иногда высыпания на слизистой оболочке выглядят как толстые, белого или сального цвета пленки, которые являются покрышками абортивных пузырей. Характерно распространение высыпаний на красную кайму губ и прилегающие участки кожи. Образующиеся на губах эрозии очень болезненны, покрываются толстыми, плотно прилегающими к эрозиям геморрагическими корками. Движения ртом, губами крайне затруднены, так как процесс сопровождается выраженной болезненностью, особенно во время приема пищи, кровоточивостью, обильной саливацией, а после присоединения вторичной инфекции и активации условно-патогенной флоры – грибов рода Candida – неприятным зловонным запахом. Симптом Никольского определяется не у всех больных. Нарушения общего состояния на начальных этапах заболевания, как правило, отсутствуют. На второй стадии, стадии генерализации процесса, происходит постепенная диссеминация высыпаний с поражением кожи лица, туловища, конечностей. Необходимо отметить, что пузыри появляются на абсолютно неизмененной коже. На указанных участках появляются пузыри разных размеров, склонные к периферическому росту. Покрышка пузырей напряженная, содержимое прозрачное, серозное. По мере роста пузырей покрышка становится дряблой, легко рвется, экссудат становится мутным. Под тяжестью экссудата крупные пузыри приобретают грушевидную форму. Покрышка элементов даже при легкой травме разрывается, образуются красного цвета, мокнущие, резко болезненные эрозии, окаймленные обрывками отслаивающегося эпидермиса. Эрозии обычно не имеют тенденции к спонтанной эпителизации, они склонны к периферическому росту, слиянию между собой и сопровождаются нарастающей болезненностью. На местах, где кожа подвергается давлению и трению (лопатки, ягодицы, крупные складки) эрозии достигают крупных размеров, больше ладони взрослого человека. При потягивании пинцетом за покрышку пузыря можно вызвать отслойку эпидермиса в виде ленты на 0,5 см на видимо здоровой коже за пределами эрозии (краевой симптом Никольского). Легкая травмируемость эпидермиса при истинной пузырчатке обусловлена акантолизом. Акантолиз был впервые описан П.В.Никольским в 1896 году. На стадии генерализации процесса симптом Никольского положительный у всех пациентов. С акантолизом связано также увеличение площади пузыря при надавливании на него (симптом Асбо-Ханзена). Следует отметить, что эти симптомы могут встречаться и при других буллезных дерматозах. В начале заболевания общее состояние больных может быть не нарушено, но постепенно появляется слабость, общее недомогание, потеря аппетита, бессонница, повышение температуры. Даже на ранних этапах развития заболевания наблюдается снижение суточного выделения хлорида натрия с мочой (до1-4 гр в сутки и менее), нарушение водно-солевого обмена, которому И. Картамышев придавал большое диагностическое и дифференциальнодиагностическое значение. В этот период идет большая потеря белка. Процесс быстро осложняется бактериальной и грибковой инфекцией. Развивается интоксикация, кахексия, сепсис. Без лечения больные погибают через 1,5-2-3 года. Третья стадия, стадия ремиссии, наступает только на фоне приема глюкокортикоидов. На месте эпителизирующихся эрозий развивается гиперпигментация. Чередование гиперпигментированных и здоровых участков кожи приводит к развитию так называемой пестрой кожи. Симптом Никольского, обычно положительный в начале лечения, становится слабоположительным или не вызывается. Явления интоксикации постепенно уменьшаются, состояние больных улучшается, что приводит к выздоровлению. Патогистология. Характерным гистопатологическим признаком является образование внутриэпидермальной полости, в большинстве случаев локализующихся супрабазально, иногда в нижних отделах шиповатого слоя. Пузырь при ВП образуется в результате нарушения связи между кератиноцитами (акантолиза), более вероятно как следствие нарушения адгезивных функций десмосомальных протеинов. Базальные кератиноциты теряют межклеточные связи, но остаются прикрепленными к базальной мембране, что приводит к формированию характерной гистологической картины известной как «ряд могильных плит» полость пузыря содержит фибрин и акантолитические клетки, которые имеют округлую форму с эозинофильной цитоплазмой и крупное гиперхромное ядром. При выраженном и распространенном акантолизе может поражаться весь эпидермис с захватом зернистого слоя. В дерме обнаруживается периваскулярный и интерстициальный инфильтрат из эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов. Дифференциальная диагностика Буллезный пемфигоид – пузыри напряженные имеют более толстую покрышку, которые возникают на неизмененной или эритематозной коже. Заболевание может начинаться с уртикарных элементов. В отличие от ВП пузыри не имеют тенденции к периферическому росту. Симптом Никольского отрицательный, но имеется симптом отслойки всего эпидермиса. Патогистологически является характерным образованием субэпидермального пузыря с содержанием в полости эозинофильных лейкоцитов, которые присутствуют в дерме. 2.1.2 Вегетирующая пузырчатка (pemphigus vegetans). Многими авторами рассматривается как разновидность вульгарной пузырчатки. Lever(1965) выделил 2 типа вегетирующей пузырчатки. Классический тип представляет вегетирующая пузырчатка (злокачественная) Неймана и второй тип пузырчатки Аллопо, более доброкачественная. В настоящее время различие между этими двумя типами не проводят и говорят о вегетирующей пузырчатке. Аутоантигеном, как и при ВП, является десмоглеин 3. Клиническая картина. Процесс чаще начинается с поражения слизистой оболочки полости рта, преимущественно в местах перехода слизистых оболочек в кожу, где появляются мелкие, с дряблой покрышкой пузыри. Высыпания располагаются преимущественно вокруг естественных отверстий и в области складок (подмышечных, паховых, под молочными железами, межпальцевых, пупка и за ушными раковинами). Пузыри вначале мелкие, с тонкой, дряблой покрышкой, склонные к периферическому росту. При вскрытии на месте пузырей образуются эрозии, на поверхности которых через 5-10 дней появляются ярко-красные сосочковые гипертрофические грануляции высотой от 0,2-1 см с серозным, дурно пахнущим отделяемым. В дальнейшем вегетации сливаются в обширные бляшки до 10 см в диаметре, становятся сухими, гиперкератотическими, эрозии эпителизируются, оставляя на коже гиперпигментацию. По периферии растущих вегетирующих очагов нередко видны пустулы. Высыпания иногда локализуются в области ануса, вульвы, полового члена. Реже первые высыпания возникают на ногтевых валиках, в области пупка, за ушными раковинами или на волосистой части головы. Симптом Никольского положительный только краевой. Течение вегетирующей пузырчатки более длительное, чем при вульгарной пузырчатке, возможны длительные ремиссии. Вегетирующий тип ответа может возникнуть в очагах резистентных к терапии и персистирующих долго на одном участке. Таким образом, вегетирующие очаги являются разновидностью реакции кожи на аутоиммунную атаку вульгарной пузырчатки, при этом определенные участки кожного покрова более склонны к образованию вегетаций. Хроническая вегетирующая пиодермия Аллопо, сочетающаяся иногда с язвенным колитом, в настоящее время не рассматривается как вариант вегетирующей пузырчатки. Эта форма дерматоза является выражением особой реакции организма на золотистый стафилококк, и поэтому процесс акантолиза отличается от истинной акантолитической вегетирующей пузырчатки. Патогистология. В эпидермисе имеется выраженный эозинофильный спонгиоз с обилием эозинофильных лейкоцитов, в результате чего формируются спонгиотические полости и эозинофильные абсцессы, имеются единичные акантолитические клетки. В ранних высыпаниях выявляются мелкие внутриэпидермальные полости с супрабазальным акантолизом. Вегетации представлены гиперкератозом, акантозом, папилломатозом. Видны в препарате микрополости, содержащие единичные лейкоциты и единичные акантолитические клетки. В верхней части дермы определяется плотный инфильтрат, состоящей из эозинофильных лейкоцитов и единичных акантолитических клеток, в небольшом количестве можно найти нейтрофильные лейкоциты. Дифференциальная диагностика. Семейная хроническая доброкачественная пузырчатка Хейли-Хейли. Высыпания локализуются преимущественно в складках - подмышечных, под молочными железами, паховых, перианальной области и на боковых поверхностях шеи, реже туловище, на бедрах. На коже появляются пузыри, которые затем превращаются в эрозии, на дне которых видны извилистые, мозговидные извилины. Гистологически в эпидермисе имеются супрабазальные щели, акантолитические клетки. Слизистые оболочки крайне редко вовлекаются в процесс. Широкие кондиломы раннего периода сифилиса. Исследование в тёмном поле на бледную трепонему, положительные серологические реакции(МР, РПГА,РИФ), возможны другие клинические проявления сифилитической инфекции, эпиданамнез. Бромодерма, иододерма как одна из разновидностей токсикодермии. Возникает остро, в связи с приемом лекарственных препаратов. Фолликулярный дискератоз Дарье - наследственный дерматоз, характеризуется образованием фолликулярных гиперкератотических вегетирующих папул, возникающих в результате дискератоза и пузырей. Гистологически определяются явления акантолиза и дискератоза ( круглые тельца и зерна). 2.1.3 Листовидная пузырчатка (pemphigus foliaceus) - аутоиммунное интраэпидермальное буллезное заболевание, характеризующееся образованием IgG к десмоглеину 1. Впервые заболевание было описано в 1844 году Cazenavae , который обратил внимание на образование пластинчатых листовидных корок, напоминающих слоеное тесто. Заболевают лица обоего пола в возрасте от 40 до 60 лет. Описаны случаи листовидной пузырчатки у детей, которая протекает более доброкачественно. Провоцирующими факторами в развитии заболевания являются УФО и прием некоторых лекарственных препаратов ( аспирин, рифампицин, пеницилламин, цефазолин и др). Клиническая картина. Процесс носит генерализованный характер, с начальной локализацией на коже волосистой части головы, лица (иногда в виде « бабочки»), груди, на верхней половине туловища, напоминая себорейную, эритематозную пузырчатку. Заболевание характеризуется образованием пузырей на эритематозном основании. Пузыри вялые, с дряблой тонкой покрышкой, вскрываясь, они образуют мокнущие эрозии, быстро подсыхающие в желтоватые тонкие пластинчатые корки- чешуйки, приобретающие слоистый вид в виде слоеного теста. Тонкие пластинчатые корки напоминают лист бумаги, корки обычно не отторгаются, так как под ними продолжает образовываться экссудат, что приводит к возникновению нового слоя корок. При длительно существующей пузырчатке, особенно при локализации в области кожи спины, лица, встречаются толстые гиперкератотические чешуйко-корки с роговыми шипами, которые плотно входят в расширенные устья волосяных фолликулов. Наряду с пузырями на коже могут быть папулы, покрытые чешуйками, шелушащиеся эритематозные пятна. Отмечается быстрое распространение процесса по кожному покрову, развивается экссудативная эритродермия. Пораженная кожа отечна, местами инфильтрирована, покрыта пузырями с дряблой покрышкой, эрозиями, чешуйко-корками, слоистыми корками. Возможна алопеция, отторжение ногтевых пластинок, редко, но встречается гиперкератоз ладоней, подошв. Больные жалуются на сильный зуд кожи, ознобы. В крови количество эозинофильных лейкоцитов достигает до 40% и более. Заболевание может иметь длительное течение до 2-5 и более лет. Патогистология. В зернистом и верхних отделах шиповатого слоя располагается пузырь в результате процесса акантолиза, обнаруживаются акантолитические клетки. В поздних стадиях в зернистом слое могут встречаться дискератотические клетки, напоминающие зерна при болезни Дарье. Дерма умеренно отечна, имеет инфильтрат из лимфоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. Характерным является наличие субкорнеальных пустул с нейтрофилами и акантолитическими клетками в пузыре, возможен эозинофильный спонгиоз. При прямой РИФ обнаруживаются отложения IgG на поверхности кератиноцитов всего эпидермиса. С помощью постановки ИФА можно выявить циркулирующие антитела IgG к десмоглеину 1. Дифференциальный диагноз. Импетиго, чаще стрептококковые. Начинаются остро с появлением дряблых, вялых пузырей (фликтен) с узким розовым венчиком по периферии, расположенных субкорнеально, которые быстро подсыхают в корки (импетиго). Хорошо поддаются наружной терапии. 2.1.4 Эритематозная себорейная пузырчатка. (Сенира-Ашера) Представляет из себя ограниченный вариант листовидной пузырчатки. Впервые заболевание было описано в 1926 году F. Senear и B. Usher, которые сообщили о необычном типе пузырчатки, сочетающейся с симптомами себореи и красной волчанки. В дальнейшем этот дерматоз был назван эритематозной или себорейной пузырчаткой или синдромом Сенира-Ашера. Чаще болеют женщины в возрасте 40-50 лет, реже моложе 10 лет и старше 70 лет. Аутоантиген в развитии данной формы пузырчатки является десмоглеин 1. У 30-80% больных в крови выявлен антинуклеарный фактор. Клиническая картина. Заболевание, как правило, начинается с поражения кожи лица, волосистой части головы, груди, межлопаточной области, спины. Преимущественно на коже лица, чаще всего носа и щек, иногда в виде бабочки, напоминая дискоидную красную волчанку, появляются эритематозные, шелушащиеся, гиперкератотические бляшки диаметром от 2 до 5 см неправильных очертаний с четкими границами по периферии, нередко имеется отслаивающийся эпителий. Поверхность бляшек покрыта тонкими, плотно сидящими роговыми шипиками, сухими желтоватыми корками или чешуйками. У некоторых больных корки мягкие, жирные, легко удаляются, обнажая мокнущие эрозивные поверхности. Поражение на волосистой части головы напоминает себорейный дерматит с множеством округлых, слегка возвышающихся папул, покрытых жирными чешуйками, могут быть и пузыри. Размеры очага поражения от 2 до 5 см в диаметре. Очаги поражения напоминают дискоидную красную волчанку с атрофией и облысением. Затем процесс может генерализоваться с появлением пузырей как при вульгарной пузырчатке. От начала заболевания до генерализации кожного процесса проходят месяцы, годы. Процесс локализуется больше между лопатками, надлопаточной областью, под молочными железами и паховыми складками. Появляются вялые, сморщенные пузыри величиной от горошины до лесного ореха, с мутным серозным содержимым, с положительным симптомом Никольского, видны мокнущие ярко-красного цвета эрозии, которые медленно эпителизируются, оставляя пигментированные пятна, на которых вновь могут появляться пузыри. Нередко эрозии покрываются толстыми мягкими корко-чешуйками желтоватого, грязно-серого цвета. Иногда на коже туловища располагаются папулы с плотно сидящими жирными слоистыми чешуйками диаметром до 1-2 см. Слизистые оболочки полости рта и конъюнктивы поражаются редко, иногда поражение их предшествует поражению кожи. Эритематозная пузырчатка протекает длительно, затем может трансформироваться в вульгарную или листовидную, обострение нередко провоцируется инсоляцией. Патогистология идентична изменениям при листовидной пузырчатке. Дифференциальная диагностика. Импетиго (см листовидная пузырчатка) Себорейная экзема, отдифференцировать от которой пузырчатку клинически очень трудно, необходимо гистологическое исследование. При экземе в эпидермисе имеется незначительный паракератоз, акантоз и выраженный спонгиоз. 2.1.5 Бразильская пузырчатка ( pemphigus brasiliens), или дикий огонь ( fogo selvagem ) – пузырчатка тропическая, лихорадка дикая, огонь джунглей. Эндемичное заболевание встречается почти исключительно в юго-западной части Бразилии, регионах Южной Африки. Описаны случаи в Тунисе, Колумбии и Венесуэле. Возбудитель бразильской пузырчатки не выделен, хотя некоторые авторы считают её инфекционным заболеванием, так как она встречается в эндемичных зонах и поражает нескольких членов семьи. Данное заболевание рассматривается как вариант эндемичной листовидной пузырчатки. Болеют пузырчаткой чаще женщины в возрасте от 10 до 30 лет. В Колумбии описана форма пузырчатки, которая поражает преимущественно мужчин в возрасте 40-60 лет. Кроме того, в отличие от спорадической листовидной пузырчатки, бразильская пузырчатка нередко наблюдается у лиц, находящихся в кровном родстве, хотя заболевание не является контагиозным. Данный факт, вероятно, свидетельствует о наличии общего провоцирующего фактора, а также о возможности генетической восприимчивости. Данные о расовой или этнической принадлежности к бразильской пузырчатке отсутствуют. Любой человек, попадающий в эндемический район, может заболеть Аутоантигеном, как и при листовидной пузырчатке, является преимущественно десмоглеин 1, реже десмоглеин 3.При колумбийской пузырчатке можно обнаружить антитела к десмоплакину 1, энгоплакину и периплакину. Эти антитела чаще встречаются при паранеопластической пузырчатке, однако опухолевого процесса у пациентов не было выявлено. Клиническая картина. Клинически заболевание протекает по типу листовидной пузырчатки. Дерматоз начинается с появления пузырей на коже лица и груди, затем поражает волосистую часть головы и часто заканчивается эксфолиативной эритродермией. Слизистые оболочки почти никогда не поражаются. Пузыри имеют дряблую покрышку, по вскрытии которых обнажаются мокнущие эрозии, которые затем покрываются желтоватыми пластинчатыми корками. Симптом Никольского резко положительный. Отмечается склонность пузырей к пустулизации. Постепенно развивается онихохизия, онихорексис, характерно появление продольных полосок и окрашивание ногтевых пластинок в желтый цвет ( симптом Винера). Развивается на ладонях и подошвах гиперкератоз, в крупных складках появляются вегетации, напоминающие acanthosis nigricans. Возможно поражение крупных суставов (оленные, локтевые, тазобедренные) в виде артрита, который затем сменяется анкилозом, развивается атрофия скелетных мышц, декальцинация костей. Кроме того, описаны атрофия молочных желез и яичек. При хронической форме часто развивается элефантиаз ушных раковин. Заболевание может протекать в виде острых, подострых и даже молниеносных форм. Хроническое течение длится до 15 и более лет. Острые формы сопровождаются высокой лихорадкой, сильным жжением и болезненностью пораженной кожи. Более чем у 25% больных отмечается спонтанное выздоровление при хронической форме заболевания. Диагностика основывается на клинических симптомах с выраженным симптомом Никольского, результатах цитологического исследования с обнаружением акантолитических клеток Тцанка. Патогистология - обнаружение внутриэпидермального пузыря и при постановке прямой РИФ иммунофлюоресцентное свечение. Лабораторные данные: анемия, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, протеинурия, гипоальбуминемия, снижение выделения с мочой натрия. Дифференциальный диагноз Листовидная пузырчатка. Начинается постепенно , нет эндемичности в течении заболевания, в отличие от бразильской пузырчатки болеют лица среднего и старшего возраста. Диагностика истинных акантолитических пузырчаток Критерии диагностики акантолитической пузырчатки включают в себя клинические и лабораторные доказательства акантолиза в эпидермисе и эпителии видимых слизистых оболочек. 1. Симптом Никольского на видимо непораженной коже считается наиболее информативным при диагностике всех разновидностей пузыратки. При скользящем трении пальцем в зоне видимо неизмененной кожи под пальцем сдвигается верхний слой эпителия, образуя эрозию. 2. Краевой симптом Никольского – при потягивании пинцетом за обрывки покрышки пузыря происходит краевая отслойка эпителия за пределы видимых границ пузыря не менее, чем на 0,5 см. 3. Вариантом симптома Никольского является описанный G.Asboe-Hansen феномен увеличения пузыря по площади при надавливании стеклом (витропрессии) на его центральную часть и феномен груши, описанный Н.Д.Шеклаковым в 1961 году, когда под тяжестью скопившейся в пузыре жидкости площадь его основания увеличивается и пузырь приобретает грушевидную форму. 4. Цитологический метод диагностики (цитодиагностики по Тцанку, 1947 г.)основывается на микроскопии мазков, полученных со дна свежих эрозий. После вскрытия покрышки свежего пузыря со дна эрозии готовят мазок-отпечаток (4-6 отпечатков), беря материал ученической резинкой, стерилизованной кипячением. Материал переносят на чистое, обезжиренное стекло, подсушивают и окрашивают по методу Романовского-Гимза. При микроскопии в мазках обнаруживают акантолитические клетки (впервые описанные в 1932 г. С.Т.Павловым) – это клетки шиповатого слоя, которые подверглись дегенерации и приобрели морфологические и тинкториальные свойства, отличающие их от нормальных клеток эпидермиса. Акантолитические клетки: круглые, разобщенные; их размеры меньше размеров нормальных кератиноцитов; характеризуются увеличением объема ядра относительно объема цитоплазмы; цитоплазма базофильная, окрашивается неравномерно: вокруг ядра располагается светло-голубая зона, а по периферии отмечается сгущение окраски в виде интенсивного синего ободка («ободок концентрации»); ядра базофильны, интенсивно окрашены, содержат 2-3 крупных ядрышка, полиморфны. В начале заболевания и в период эпителизации акантолитические клетки многочисленны и обнаруживаются во всех полях зрения, а в разгар болезни многочисленные акантолитические клетки могут образовывать симпласты, содержащие несколько ядер. 5. Гистологический метод исследования является обязательным при диагностике буллезных дерматозов. При диагностике всех видов пузырчатки проводится биопсия свежего пузыря. Патогистология. Пузырь располагается внутри эпидермиса. При вульгарной и вегетирующей формах заболевания пузыри располагаются над базальным слоем (супрабазально). В полости пузырей имеются акантолитические клетки, нити фибрина, единичные эозинофильные лейкоциты. Явления акантолиза обнаруживаются в покрышке пузыря, в его дне – между базальными клетками (где создает сходство с «могильными плитами»), а также в эпителии волосяных фолликулов. Пузырь при ВП образуется в результате процесса акантолиза, т.е. нарушения связи между кератиноцитами. При всех формах пузырчатки имеется воспалительный периваскулярный инфильтрат в подлежащей дерме, состоящий из эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов, на слизистых оболочках могут быть плазматические клетки, особенно на начальных этапах развития заболевания, когда оно не осложнено вторичной инфекций. 6. Метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) позволяет выявить на криостатных срезах кожи (в области пузыря и за его пределами) отложение IgG, иногда IgG и C3-фрагмента комплемента в межклеточных пространствах шиповатого слоя эпидермиса. 7. Метод непрямой иммунофлюоресценции позволяет обнаружить в 80% случаев в крови больных и в жидкости пузыря высокие титры антител (IgG) к белкам десмосом. Считают, что высота титров, варьирующаяся от 1:20 до 1:320, коррелирует с тяжестью пузырчатки. Тест дает положительные результаты у более чем 80% пациентов в разгар заболевания. Антитела могут отсутствовать на начальных этапах заболевания, когда высыпания носят локализованный характер, или у пациентов в клинической ремиссии на фоне лечения. 8. ИФА позволяет определить циркулирующие уже IG- антитела к ДСГ3 или к ДСГ3 и ДСГ1 Энзим – линкед иммуносорбентный метод Антиген-специфический иммуносорбентный метод считают наиболее чувствительным и специфичным при диагностике истинной акантолитической пузырчатки. Титры антител строго коррелируют с тяжестью заболевания. Лечение истинных акантолитических пузырчаток. Системная глюкокортикоидная (ГКС) терапия является методом выбора всех пациентов всех форм пузырчатки. Летальность среди пациентов с пузырчаткой в доглюкокортикоидную эру составляла 100%, пациенты погибали в течение 2-3х лет от начала заболевания в результате дегидратации и на фоне вторичных системных (в том числе стрептостафилококковых, кандидозных) инфекций. С началом применения кортикостероидов (впервые были предложены G.Thorn с соавторами в 1950г) летальность среди этих больных снизилась до 620% и была связана в основном с побочным действием этих препаратов. Основные клеточные эффекты, обеспечивающие выраженное иммуносупрессивное действие ГКС: 1)угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии, «противовоспалительных» цитокинов, рецепторов эндотелина. 2)Стабилизация сосудистой проницаемости. 3)Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов О2 – хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты). 4)Снижение миграции клеток в зону воспаления. 5)Ингибиция презентования антигенов макрофагами Т - лимфоцитам. 6)Подавление синтеза цитокинов. 7)Подавление функции Т – лимфоцитов и естественных киллерных клеток 8)Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах) Фармакологические препараты ГК обладают различной продолжительностью действия: - естественные гормоны коры надпочечников (кортизон, гидрокортизон) – короткого действия (подавляют активность АКТГ на 8-12ч.); - синтетические аналоги преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) – средней продолжительности действия (12-36ч); - галогенированные (фторированные) – триамцинолон, дексаметазон, бетамезон (длительного действия – 36-54 ч). Глюкокортикостероиды также различаются по выраженности глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств, а также по способности угнетать ось «гипоталамус-гипофизнадпочечники». Фармакодинамическое и фармакокинетические свойства ГК, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов. Отмечено, что при возрастании противовоспалительной активности (максимальная у дексаметазона) уменьшается минералкортикоидная (практически отсутствует у метилпреднизолона, дексаметазона, триамцинолона). Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). Доза 4 мг метилпреднизолона эквивалентна 5 мг преднизолона, 0,75мг дексаметазона, 4 мг триамцинолона, 25 мг кортизона и 20 мг гидрокортизона. При парентеральном введении дозы для различных синтетических ГК увеличиваются в 4-10 раз. Терапия всех форм истинной акантолитической пузырчатки осуществляется по общим принципам. По жизненным показаниям ее следует начинать в дерматологическом стационаре в наиболее ранние сроки. Адекватной ударной дозой глюкокортикоидов, позволяющей предотвратить появление свежих пузырей и стимулировать эпителизацию эрозий, считают 100-200 мг преднизолона в сутки per os, по современным представлениям назначают 180-360 мг преднизолона. Эффективность терапии повышается при распределении дозы препарата в соответствии с физиологическим ритмом секреции кортикостероидов корой надпочечников (максимальный уровень кортизола в плазме отмечается в 8 часов утра, минимальный – в 16 часов). Обычно 2/3 суточной дозы преднизолона назначают в утренние часы ( в 8 утра), остальную – в дневное время ( 12.00 и 15.00 часов).Лечение с использованием ударной дозы гормонов проводят до полной эпителизации эрозий на коже, продолжительность такой терапии обычно колеблется от3 до 6 недель. После достижения клинического эффекта (единичные эрозии на слизистой рта могут сохраняться, так как элементы этой локализации подвергаются более медленной эпителизации) суточную дозу глюкокортикоидов снижают. Снижение суточной дозы возможно сразу на 1/3 от первоначальной. Дальнейшее снижение дозы глюкокортикоидов продолжают обычно через 10-14 дней и проводят очень медленно – на 5 мг преднизолона (1 таблетка) в 7-10 дней, а после достижения суточной дозы 40-50мг – на ½ или даже ¼ таблетки до поддерживающей дозы 5-10 мг per os в сутки. Поддерживающую дозу глюкокортикоидов, т.е. минимальную дозу, при которой не происходит образование пузырей на коже и слизистых оболочках, пациент получает годами (пожизненно). При самопроизвольном прекращении лечения на фоне развивающихся осложнений и отсутствия проявлений пузырчатки, наступает рецидив заболевания, характеризующийся более тяжелым течением. В таких случаях требуется госпитализация больного и назначение ударных доз глюкокортикоидов, суточная доза которых на 20-40% превышает применявшуюся ранее. Длительное лечение глюкокортикоидами сопровождается разнообразными побочными эффектами, частота и выраженность которых зависят от дозы, длительности приема препаратов, а также от состояния органов и тканей, на функцию которых они влияют. Побочные эффекты длительного применения ГК: стрии; синдром Кушинга (ожирение «центрального характера» с накоплением жира на животе (свисающий живот); лунообразное лицо; катаболическое действие на белковый обмен, атрофия мышц , миопатия, остеопороз,атрофия кожи; гипергликемия вплоть до развития стероидного сахарного диабета; эрозивно-язвенная патология желудочно-кишечного тракта; эзофагит, гастрит, язва желудка, двенадцатиперстной кишки; прободение язвы с кровотечением; функциональная недостаточность, затем атрофия коры надпочечников; нарушение водно-солевого обмена: гипокалиемия (нарушение проводимости сердца), гипокальциемия (парастезии, судороги, остеопороз); психотропный эффект: нарушение сна, эмоциональная лабильность, депрессии, психоз, повышение АД; гирсутизм; атрофия кожи; офтальмологические расстройства; жировая дистрофия печени; панкреатит. С целью снижения развития осложнений в терапию необходимо включить: 10% р-р хлорида калия или панангин, ретаболил в/м №6, аскорбиновую кислоту. При осложнении пузырчатки вторичной инфекцией назначают антибиотик. При неэффективности глюкокортикоидов в терапию включают иммуносупрессоры: циклофосфамид, азатиоприн. Циклофосфамид назначается в дозе 2-3 мг/кг веса в день. Азотиоприн 3-4 мг/кгв день, микрофелолат 2-3 г/д. Наружное лечение носит симптоматический характер и сводится к назначению анилиновых красителей (растворов метиленового синего, бриллиантового зеленого, генциан-виолета), влажных повязок с антисептиками и противомикробных средств для предупреждения и купирования инфицирования высыпаний. При поражении слизистых используют полоскания отваром ромашки с 2%раствором борной кислоты, раствором буры и другими вяжущими и дезинфицирующими средствами. Для лучшей эпителизации эрозии на коже применяют глюкокортикоидные кремы (элоком, момат), а также комбинированные (тридерм, кандидерм) , 5% дерматоловую мазь. 2.1.6 Герпетиформная пузырчатка (ГП)- редкий дерматоз, который характеризуется клиническими проявлениями герпетиформного дерматита и определенными иммунологическими признаками. Впервые заболевание описал S. Iablonska и соавторы в 1970. Возраст больных от 17 до 88 лет. Патогенез. Аутоантигенами ГП являются десмоглеин 1 и 3. Клиническая картина. Высыпания локализуются на коже туловища и разгибателей поверхности конечностей, сопровождаются сильным зудом. Начинаются с появления уртикарных, папулезных высыпаний на эритематозном отечном основании. Затем появляются пузыри и пузырьки с образованием эрозий и корок. Патогистология. Характерным является образование интраэпидермальных полостей в результате эозинофильного и нейтрофильного спонгиоза и слабовыраженного акантолиза. Полости чаще располагаются субкорнеально, реже - в зернистом и шиповидных слоях. Полости содержат единичные акантолитические клетки, много эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов. В дерме имеются периваскулярные и интерстицициальные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов. Для уртикарных высыпаний характерен эозинофильный и нейтрофильный спонгиоз, в результате чего могут образовываться мелкие внутриэпидермальные полости. При прямой РИФ выявляется отложение Ig G на поверхности кератиноцитов, более выраженное в верхних отделах эпидермиса. Однако при наличии антител к десмоглеину 3 отложения могут быть в нижних отделах эпидермиса. У больных при непрямом методе РИФ в крови определяются аутоантитела Ig G. Диагностика. Для постановки диагноза необходимы клинические данные, гистология и методы иммунофлюоресцентного исследования. Дифференциальный диагноз. - герпетиформным полиморфный дерматит Дюринга (см. Ig A пузырчатки) - листовидная пузырчатка. Локализация на волосистой части головы, лице, груди и спины. Пузыри с вялой, дряблой покрышкой, с образованием в дальнейшем тонких в виде пластинок чешуйко-корок с резко выраженным симптомом Никольского. Патоморфологически проявляется сначала спонгиозом с нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами, а затем акантолизом в зернистом и верхних слоях шиповидного слоя. При прямой РИФ имеется отложение Ig G в верхних слоях эпидермиса. - линеарный Ig A –дерматоз. На неизмененном или гиперемированном фоне имеются пузыри с плотной напряженной покрышкой. Возможны варианты поражения только слизистых оболочек. При гистологическом исследовании выявляются субэпидермальные полости, дермальный инфильтрат состоит из нейтрофильных лейкоцитов с образованием микроабсцессов в сосочковом слое дермы. Лечение. Назначают дапсон в дозе 100-300 мг в сутки как монотерапию или в комбинации с преднизолоном 40 мг в сутки per os. Азатиоприн показан в дозе 100-200 мг в сочетании с кортикостероидами. В некоторых случаях эффективен сульфапиридин в дозе 2 мг в сутки. 2.1.7 Ig A - пузырчатки относится к аутоиммунным буллезным дерматозам. IgA – пузырчатка впервые была описана D. Wallach и соавтор в 1982 как субкорнеальный пустулезный дерматоз, характеризующийся отложением в эпидермисе Ig A: заболевание в дальнейшем носило разные названия: Ig A- дерматоз, интерцеллюлярный Ig A- дерматоз, интраэпидермальный Ig A –пустулез, IgA – герпетиформный пемфигус, интерцеллюлярный Ig A-везикулопустулезный дерматоз. По современной классификации выделяют типы Ig A – пемфигуса: субкорнеальный пустулезный дерматоз (СПД) и интраэпидермальный нейтрофильный дерматоз (ИЭН). Заболевание встречается крайне редко, чаще болеют лица среднего и пожилого возраста, преимущественно женщины. Патогенез. В большинстве случаев аутоантигеном при СПД - типе является десмоколлин 1, при ИЭН – десмоглеины 1, 3. Клиническая картина. Высыпания локализуются чаще в подмышечных областях, туловище, конечностях, животе, на волосистой части головы и лица. Слизистые оболочки поражаются крайне редко. На коже появляются везикулы и пузыри с дряблой, вялой покрышкой или пустулы на эритематозном основании или здоровой на вид коже. Высыпания имеют тенденцию к слиянию, образовывая неправильных очертаний эрозии, в центральной части которых имеются серозно-грязного цвета корни. Патогистология. При СПД полости располагаются субкорнеально, при ИЭН - в зернистом и шиповатом слоях, до базального слоя. В полости содержатся единичные акантолитические клетки и нейтрофильные лейкоциты (нейтрофильный спонгиоз), небольшое количество эозинофилов. Акантолиз выражен слабо. В дерме имеются поверхностные периваскулярные и интерстициальные инфильтраты из нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов и эозинофилов. При прямом методе РИФ наблюдается отложение Ig A : при СПД - в верхней части эпидермиса, при ИЭН типе - в нижней части или на протяжении всего эпидермиса. Циркулирующие Ig A антитела при ИФА определяются к десмоколлину 1 при СПД-типе, при десмоглеину 1, 3 при ИЭН – типе. Диагностика. Основывается на результате гистологического и иммунофлюоресцентных методах исследований. Дифференциальный диагноз. Субкорнеальный пустулезный дерматоз Снедона – Вилкинсона. Высыпания носят генеральзованный характер с преимущественной локализацией на волосистой части головы и коже лица. Нет отложения Ig A в эпидермисе. Герпетиформный дерматит Дюринга характеризуется полиморфизмом (эритема, везикулы, папулы, волдыри, пузыри). Высыпные элементы расположены герпетиформно. Гистологически – эозинофильный спонгиоз, субэпидермальные пузыри с эозинофилами и скоплением их в сосочковом слое дермы. Имеется отложение Ig A на базальной мембране. Лечение. Назначение небольших доз преднизолона по 40 мг в сутки per os. Возможна комбинированная терапия с дапсоном. 2.1.8 Паранеопластическая пузырчатка (ПП) является аутоиммунным заболеванием. Впервые описана Anhait c cоавт. В 1990г. Средний возраст больных- 51 год, описаны случаи от 7 до 75 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Патогенез. Паранеопластическая пузырчатка часто встречается на фоне неходжкинской лимфомы(44%), хронического лимфоцитарного лейкоза(19%). У больных в сыворотке крови обнаруживают антитела Ig G к различным антигенам, включая группу плакинов и десмоглеинов. У одного больного может присутствовать три и более антигена: десмоплакин 1, десмоплакин 2, энвоплакин , переплакин, десмоколлины 2 и 3, плектин, десмоглеины 1, 3. Патогенез развития заболевания заключается в том, что на фоне развития опухолевого процесса возникает дисрегуляция цитокинов, что приводит к синтезу аутоантител класса Ig G. Аутоантитела, взаимодействующие с вышеуказанными антигенами, вызывают воспалительный процесс на коже и слизистых оболочках. Обращает на себя внимание тот факт, что непосредственно сама опухоль может выделять плакины. У пациентов значительно повышен уровень интерлейкина 6, который способствует дифференциации В-клеток и стимулирует выработку антител к десмоглеину (Ig G), что и является причиной аутоиммуного процесса. Клиническая картина. Клиническая картина паранеопластической пузырчатки отличается полиморфизмом высыпаний на коже и слизистых оболочках в виде эритемы, пузырей, пустул, папул с образованием вегетирующих бляшек, эрозий и болезненных изъязвляющихся паронихий. Наиболее типичным признаком является торпидный стоматит, он развивается вначале и торпиден к терапии. Стоматит при паранеопластической пузырчатке проявляется в форме эрозий и изъязвлений, которые могут поражать всю слизистую оболочку носоглотки. В начальной стадии заболевания на волосистой части головы, шее, верхней половины туловища и проксимальных отделах конечностей на фоне выраженного зуда образуются пузыри с толстой покрышкой, напоминающие буллезный пемфигоид или многомоформную экссудативную эритему, пузыри затем вскрываюся, превращаются в мокнущие, болезненные эрозии. Часто наблюдаются очаги сливной отечной эритемы, обилие папулезных высыпаний. Характерным для паранеопластической пузырчатки является наличие пузырей и папул на ладонях и подошвах, что позволяет отдифференцировать ее он вульгарной пузырчатки. Нередко на верхней части груди и спины наблюдаются обширные сливные эрозии, напоминающие картину токсического эпидермального некролиза. Очень важным диагностическим признаком этого дерматоза является поражение слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ в виде болезненных эрозий. Нередко поражаются конъюнктива глаз, слизистые оболочки носоглотки, пищевода, трахеи, бронхов и наружных половых органов. При хронической форме заболевания, а также после лечения могут появляться папулезные высыпания на ладонях и подошвах. Для паранеопластической пузырчатки характерным является образование паронихий, что отличает ее от вульгарной пузырчатки. Паранеопластическая пузырчатка чаще развивается на фоне неходжкинских лимфом, болезни Ходжкина, лейкемии, сарком, карциномы печени, почек, поджелудочной железы, легких, матки. Патогистология. В эпидермисе имеется акантолиз с образованием супрабазальных щелей, обнаружение дискератотических кератиноцитов, вакуольной дистрофии клеток базального слоя и экзоцитоз клеток воспалительного инфильтрата. Иногда бывает очаговый спонгиоз. Нередко образуются субэпидермальные щели. В дерме располагается плотный и полосовидный инфильтрат из лимфоцитов с примесью эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов. Существует 3 гистологических подтипа паранеопластической пузырчатки: 1. Первый подтип - образование супрабазальной акантолитической полости. В дерме имеется периваскулярный воспалительный инфильтрат. 2. Второй подтип - супрабазальный акантолиз сочетается с вакуольной дегенерацией клеток базального слоя. В дерме имеется периваскулярный воспалительный инфильтрат. 3. Третий подтип - вакуольная дегенерация кератиноцитов базального слоя. В дерме располагается полосовидный инфильтрат, вдоль дермо-эпидермального соединения иногда субэпидермальные щели. Такие изменения не являются специфическими и могут встречаться при буллезной форме красного плоского лишая, красной волчанке, токсикодермии, многоформной экссудативной эритеме и др. Метод прямой иммунофлюресценции выявляет отложение иммуноглобулинов класса G в межклеточных пространствах эпидермиса и в базальной мембране. При непрямом методе иммунофлюресценции обнаруживаются иммуноглобулины класса G: G1, G2, G3, G4 с определением титра к цитоплазматическим белкам семейства плакинов (десмоплакину 1и 2, энвоплакину, периплакину) и десмоглеину 1 и 3. С помощью РИФ определяются циркулирующие Ig G антитела. Диагностика основывается на патогистологических изменениях – супрабазальный акантолиз, супрабазальный акантолиз в сочетании с вакуольной дегенерацией клеток базального слоя, в дерме периваскулярные или плотные полосовидные инфильтраты, прямая РИФ – отложение IgG и C3 на поверхности кератиноцитов, как при вульгарной пузырчатке или вдоль базальной мембраны, непрямой метод РИФ – циркулирующие антитела к антигенам паранеопластической пузырчатки. Дифференциальный диагноз Многоформная экссудативная эритема начинается остро, характеризуется симметричным поражением разгибательной поверхности конечностей и появлением округлой формы отечных эритематозных пятен размером от чечевиц до различной величины монет с западающим центром «птичий глаз» или «мишень для стрельбы», затем в центре формируется пузырь с серозным или серозногеморрагическим содержимым. Патоморфологически характерным является некроз кератиноцитов, вакуольная дегенерация и спонгиоз. Вульгарная пузырчатка. Клинически заболевание начинается проявляться с поражения слизистых оболочек полости рта, губ, конъюнктивы, вагины, матки, затем в процесс вовлекается кожа. Характеризуется ВП появлением пузырей на неизмененной коже. Важным для диагностики являются симптом груши (симптом Шеклокова), положительным симптом Никольского, симптом Асбо-Ханзена. Гистологически – внутриэпидермальные полости, наличие патологических акантолитических клеток. Метод прямой иммунофлюоресценции – отложение IgG на поверхности кератиноцитов на протяжении всего эпидермиса. ИФА – циркулирующие IgG антитела к десмоглеину 1, 3. Болезнь Бехчета (син. афтоз большой Турена) – системное заболевание слизистых оболочек с частыми рецидивами с образованием пузырей. На коже имеются акнеформные элементы. Гистологически – аллергический васкулит с отложением фибрина в стенках сосудов и окружающей ткани. Приобретенный буллезный эпидермолиз характеризуется преимущественным поражением кожи (классический и воспалительный варианты). На коже появляются чаще на месте травм пузыри, которые разрешаются образованием рубцов и милиумов. Возможны дистрофические изменения пальцев кистей. При слизистом варианте поражаются только слизистые оболочки, даже гортани, пищевода. Гистологически – субэпидермальные полости. В дерме периваскулярные или плотные инфильтраты, преимущественно состоящие из нейтрофильных лейкоцитов. В стадии разрешения в дерме обнаруживаются признаки рубцевания и наличие мелких кист. Лечение. Необходимо обследование и лечение опухоли. После удаления опухоли через 6-18 месяцев наблюдается разрешение процесса. Применяют для лечения циклоспорин (5 мг на 1 кг веса), иногда в сочетании с глюкокортикостероидами (преднизолон 35-40 мг в сутки per os). Возможна комбинация преднизолона и азотипрена (100 мг в сутки). 2.2 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ИНТРОЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ БУЛЛЕЗНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ 2.2.1 Семейная доброкачественная хроническая пузырчатка (болезнь Хейли-Хейли). Впервые сообщения о хронической семейной пузырчатке с доброкачественным течением и началом в детском возрасте было опубликовано Gougerot в 1933г. В 1939г. братья Хейли описали наблюдения за развитием более ограниченных форм заболевания, возникающего в зрелом возрасте, получившего название «Хроническая семейная доброкачественная пузырчатка Хейли-Хейли». Патогенез. Заболевание обусловлено наследственной предрасположенностью. Передается аутосомно-доминантно, однако возможно существование заболевания в латентной форме. Подтверждением этому явились гистологические исследования биоптатов кожи членов семей больных доброкачественной семейной пузырчаткой в трех поколениях. В препаратах обнаружены изменения, свойственные акантолизу, расцененные как скрытое носительство гена, передаваемое из поколения в поколение. Потеря десмосомального участка между эпидермоцитами, появление на их поверхности многочисленных измененных микровилий в очагах акантолиза свидетельтвуют о пониженной клеточной адгезии. Нарушение кератинизации подтверждается изменением таких компонентов эпидермоцитов, как тонофиламенты и кератогиалиновые гранулы, принимающие непосредственное участие в образовании кератина, а также отсутствием в клетках зрелого кератина при наличии ядер, микрофибрилл и органоидов (рибосомы, митохондрии). Отмеченные изменения свидетельствуют о нарушении синтеза межклеточного вещества, спровоцированы наличием дефектного гена АТР2С. Изменения в дерме характеризуются повышенной функциональной активностью клеточных элементов и усилением проницаемости капилляров. При хронической доброкачественной семейной пузырчатке генетически нарушенный эпидермис реагирует на различные раздражения: механические, температурные, химические, аллергические, вирусные, бактериальные, микотические, лучевые. Клиническая картина. Заболевание возникает чаще в среднем возрасте, обычно не ранее 20 лет, и длится годами, проявляясь разной степенью тяжести с преимущественной локализацией в крупных складках. В подавляющем большинстве случаев протекает длительно, обостряясь, как правило, в жаркое время года. Вспышки длятся от нескольких недель до месяцев. Субъективные ощущения незначительны, однако в период обострения возможно возникновение чувства зуда, жжения и болезненности в очагах поражения. Эти ощущения связаны с присоединением вторичной инфекции (микотической и бактериальной), что обостряет течение заболевания. Общее состояние больных не нарушается. Поражений внутренних органов, спровоцированных кожным заболеванием, не наблюдается, однако часто имеется соматическая отягощенность: эндокринные заболевания (сахарный диабет), ожирение, наличие хронических очагов инфекции, которые могут провоцировать более частые рецидивы, или частично препятствовать эффективности терапии, которая носит симптоматический характер. Первичным высыпным элементом хронической доброкачественной семейной пузырчатки является пузырь диаметром 2-3 мм с тонкой покрышкой, быстро вскрывающийся с образованием поверхностной эрозии. Эти буллезные высыпания, очень похожие на фликтены, возникают, как правило, на неизмененной или слегка гиперемированной коже. Излюбленной локализацией являются крупные складки: паховые, бедренные, межьягодичные, подмышечные, у женщин под молочными железами. Увидеть первичные элементы можно в основном в начале рецидива. Кроме того возможно возникновение очагов на боковых поверхностях шеи, внутренней поверхности бедер. Чаще очаги располагаются ассиметрично, но при возможной, хотя и редкой генерализации процесса, поражаются симметричные складки и прилегающие к ним участки кожи. Эрозии, образовавшиеся на месте вскрытия пузырей в периферической зоне очагов, покрываются серозными и реже серозно-геморрагическими корками. Ближе к глубине складки в центральной части очага эрозия относительно чистая, имеет бледно- или ярко-розовую за счет мацерации поверхность, на которой видны глубокие извилистые трещины, напоминающие извилины мозга, точнее мозговидные трещины, что является патогномоничным клиническим признаком заболевания. Иногда, особенно у тучных больных, наслаивающаяся на поверхность эрозий вторичная инфекция (кандидозное и стрептококковое интертриго) усиливает воспалительную окраску эрозивных поверхностей. Дополнительное трение и мацерация способствуют возникновению вегетаций , углублению трещин и появлению зоны перифокальной гиперемии, усилению мокнутия с поверхности эрозий. При слиянии фликтеноподобных пузырей образуются очаги округлых, овальных, полициклических очертаний величиной от 10-копеечной монеты до ладони взрослого человека. По мере длительности существования очаги приобретают синюшно-буроватый оттенок, а в периферической зоне определяется папуловезикулезный валик, покрытый серозногеморрагическими, а при присоединении вторичной инфекции - гнойно-геморрагическими корками. В непосредственной близости от основного очага может быть положительный симптом Никольского. В мазках - отпечатках с эрозивных поверхностей обнаруживаются акантолитические клетки, которые, в отличие от клеток Тцанка, при истинной акантолитической пузырчатке имеют клеточные ядра негиперплазированные, нет ядрышек. При хронической доброкачественной семейной пузырчатке акантолитические клетки сохраняют жизнеспособность, размножаются и в конечном счете, достигая покрышки пузыря, ороговевают. Общее состояние больных, как правило, не нарушается. В редких случаях высыпания могут располагаться на слизистых оболочках полости рта, гениталий и конъюнктиве. На ногтях пальцев рук могут присутствовать продольные белые линии. Заболевание длится неопределенно долго, обострения сменяются ремиссиями различной продолжительности. Патогистология. Характерны надбазальные внутриэпидермальные полости, представленные в свежих высыпаниях щелями и лакунами, а в старых - пузырями, в результате нарушения сцепления между супрабазальными кератиноцитами. Роговой слой паракератотически изменен. В полости пузыря могут обнаруживаться акантолитические клетки, некоторые из которых деформированы и напоминают "зерна" или "круглые тельца" при болезни Дарье. В зоне пузырей акантоз, отечные дермальные сосочки удлинены и в виде пальцев проникают в эпидермис, что создает картину «полуразрушенной кирпичной стены». Дерма отечна, ее сосуды расширены и окаймлены инфильтратами из круглых клеток и гистиоцитов с примесью эозинофилов и плазматических клеток. При электронно-микроскопическом исследовании биоптата кожи пораженного участка при хронической доброкачественной семейной пузырчатке выявлены 2 основных процесса: резко выраженный акантолиз и незавершенность процесса кератинизации. Дифференциальная диагностика: Фолликулярный дискератоз Дарье начинается обычно в раннем детском возрасте. Поражает преимущественно себорейные участки (голова, лицо, шея, грудь, спина), протекает хронически с медленным прогрессированием, с относительным улучшением в летний период. Высыпания представлены фолликулярными гиперкератотическими папулами, обусловленными нарушением процесса кератинизации по типу дискератоза. Эти папулезные элементы сероватого цвета с плоской поверхностью вначале располагаются изолированно на коже туловища и конечностей, затем, постепенно сливаясь в себорейных зонах и складках, покрываются грязно-коричневыми корками, при снятии которых обнажается сухая или влажная поверхность с центральным углублением. Особенное сходство с хронической доброкачественной семейной пузырчаткой имеет везико-буллезная форма фолликулярного дискератоза Дарье. Она отличается наличием мелких полостных элементов (3-5 мм в диаметре), которые чаще расположены в подмышечных ямках, под молочными железами, в паховых складках, на боковых поверхностях шеи. Пузырьки наполнены прозрачным содержимым и быстро вскрываются, обнажая мокнущие эрозивные поверхности, покрывающиеся корками. Важными признаками отличия фолликулярного дискератоза Дарье от хронической доброкачественной семейной пузырчатки является возникновение заболевания в молодом возрасте и ослабление клинической картины в пожилом, поражение тыла кистей, где высыпания приобретают вид плоских бородавок или акрокератоза Гопфа. Возможна диссеминация высыпаний по всему кожному покрову. Одним из ранних признаков болезни Дарье считают так называемые ладонные ямки - расширенные поры потовых желез. Гистологически для болезни Дарье характерны: образование круглых телец (corp ronds) и зерен(grain), внутриэпидермальные щели (лакуны). Кроме того, отмечается внутри- и вне фолликулярный гиперкератоз, акантоз и папилломатоз. В дерме лимфогистиоцитарный инфильтрат."Круглые тельца" локализуются в мальпигиевом слое( доброкачественный дискератоз). "Зерна" находятся в роговом слое. Во внутриэпидермальных щелях(лакунах), расположенных чаще непосредственно над базальным слоем, содержатся акантолитические клетки, лишенные межклеточных мостиков вследствие дегенеративных изменений. Истинная акантолитическая вульгарная пузырчатка. Наследственный анамнез, отсутствие поражения слизистой оболочки полости рта, реже гениталий, относительное доброкачественное течение заболевания с возможными длительными периодами ремиссии свидетельствуют в пользу клинического диагноза - хроническая доброкачественная семейная пузырчатка. Кроме того, характер высыпаний диссеминированные пузыри, заполненные серозным содержимым, с тонкой легкорвущейся покрышкой, возникающие на видимо неизмененной коже, быстрое образование сливающихся друг с другом эрозивных очагов без признаков эпителизации, свидетельствуют в пользу вульгарной пузырчатки. Дополнительные клинические симптомы говорят о развитии акантолиза: краевой и межпузырный симптом Никольского, симптом Асбо-Ханзена, симптом "груши". Патогистологически выявляется акантолиз, который более локализован на супрабазальном уровне и распространяется на эпителий придатков кожи. Прямая РИФ – отложение Ig G на десмосомах шиповатого слоя. При вегетирующей пузырчатке сходство с хронической доброкачественной семейной пузырчаткой основывается на локализации очагов поражения в крупных складках. Однако для вегетируюшей пузырчатки характерно возникновение обширных эрозий с мокнущей поверхностью и вегетациями, напоминающими "петушиный гребень". В отличие от эрозий, покрытых трещинами, похожими на извилины мозга, при хронической доброкачественной семейной пузырчатке, эти вегетации крупные, сочные, мокнущие, издающие неприятный запах. Кроме того, по периферии очагов при вегетирующей пузырчатке нет мелких пузырьков и узелковых "отсевов" и фестончатого венчика отслоившегося эпидермиса. Интертригинозная экзема может явиться следствием воспаления кожи у лиц, склонных к аллергическим реакциям, в результате поливалентной сенсибилизации к микотическим, бактериальным и химическим аллергенам. Она характеризуется очагами гиперемии с четкими границами и капельным мокнутием. На этом фоне часто возникают участки инфильтрации, которые могут распространяться за пределы складок, а на отдаленных от складок участках появляются "аллергиды" в виде сгрупированных микровезикулезных элементов на гиперемированном, отечном фоне. Лечение хронической доброкачественной семейной пузырчатки. Лечение в основном проводится наружными средствами подсушивающего, дезинфицирующего и эпителизирующего действия. Среди наружных средств следует указать водные и спиртовые растворы анилиновых красителей( 2% раствор метиленового синего, 12% генциан виолета, метил-виолета, фукорцин). Подсушивающий и смягчающий эффект осуществляется нанесением масляно-взбалтываемых взвесей, эмульсий и паст: 5% дерматоловая эмульсия, ланолиновая эмульсия, 3% борно-нафталановя эмульсия-паста, 10% эмульсия стрептоцида, 5% синтомициновая эмульсия, крем "Аргосульфан", мази, содержащие другие антибиотические средства. Следует подчеркнуть, что быстрый эффект дает использование топических стероидов в сочетании с антибактериальными и противомикотическими средствами (крем тридерм, крем кандидерм). В торпидных случаях целесообразны небольшие дозы тетрациклина, эритромицина. 2.2.2 Буллезный эпидермолиз (син.: пузырчатка наследственная Брока, болезнь Кебнера, Гольдшейдера и др.) представляет группу семейных, наследственных буллезных дерматозов, для которых является характерным образование на коже и слизистых оболочках пузырей, возникающих спонтанно или после незначительной травматизации кожи, наследуемых как аутосомно (доминантно и рецессивно), так и Х-сцепленно. Впервые наследственную пузырчатку описали F. Hebra (1870 г.), Забен А. Goldsheider (1882 г.). М. Н. Hallopean (1998 г.) описал 2 формы буллезного эпидермолиза: простую и дистрофическую. H. W. Siemens (1923) установил, что простая форма врожденного буллезного эпидермолиза наследуется аутосомнодоминантно, а дистрофическая – аутосомно-рецессивно. Описано более 10 вариантов врожденного буллезного эпидермолиза, которые объединены в три основные группы: 1. 2. 3. 4. Эпидермолитический (простой буллезный эпидермолиз). Люцидолитический (пограничный буллезный эпидермолиз). Дермолитический (дистрофический буллезный эпидермолиз). Синдром Киндлера. Для всех разновидностей ВБЭ характерны повышенная уязвимость кожи и слизистых оболочек и возникновение болезненных пузырей вследствие травмы. Распределение высыпаний, глубина образования пузырей и тяжесть патологического процесса при разных формах ВБЭ различная и зависит от наследственного молекулярного дефекта. При более легких формах ВБЭ поражение внутренних органов носит ограниченный характер или полностью отсутствует. Наиболее тяжелые разновидности заболевания имеют рецессивный тип наследования и представляют собой деформирующие поражения нескольких органов, влияющие и на качество жизни, и на ее продолжительность. Патогенез ВБЭ развивается в результате нарушения связи базальных кератиноцитов с дермой. Подобные дефекты могут возникать как внутри кератиноцитов, так и во внеклеточной дермоэпидермальной зоне базальной мембраны (ЗБМ), которая имеет сложное строение. ЗБМ состоит из группы компонентов, которые образуют якорные комплексы, охватывающие светлую пластинку (lamina lucida), соединяя полудесмосомы с темной плотной пластинкой (lamina densa) и фибриллами. В нижнем участке ЗБМ, содержащем коллаген VII типа, находятся якорные фибриллы, которые тянутся от lamina densa в сосочковый слой дермы, соединяя ее с якорными пластинками и захватывая интерстициальные коллагеновые фибриллы. Таким образом, ЗБМ соединяет обширную сеть цитоскелета базальной клетки с сетью интерстициальных коллагеновых фибрилл в дерме. I. Простой буллезный эпидермолиз (epidermolysis bullosa simplex)(ПБЭ) (эпидермолитический). Представляют генетически обусловленные заболевания, которые характеризуются образованием интраэпидермальных полостей, возникающих вследствие травмы или спонтанно, и мутациями в генах кератина. Эпидермолитический (простой буллезный эпидермолиз) встречается 1:50 000, тяжелые формы 1:500 000. Имеется предположение, что в основе наследственной пузырчатки (простого буллезного эпидермолиза) лежат мутации в 15 генных локусах, предположительно на первой хромосоме. Он обусловлен мутацией в локусе, который сцеплен с локусом глютомат-пирцвиаттрансаминазы на 8 или 16-ой хромосоме. Патоморфологически – внутриэпидермальные пузыри образуются вследствие дезинтеграции и цитолиза кератиноцитов без образования рубца. Выделяют несколько типов ПБЭ: 1. Эпидермолиз буллезный простой генерализованный Кебнера наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется генерализованным образованием внутриэпидермальных пузырей уже при рождении ребенка или на 1-ом году жизни. На местах даже легкой травматизации кожи, в области кистей, стоп, локтевых и коленных суставов, спины, ягодиц, затылка на неизмененной коже появляются пузыри размером от 0,5 до 0,7 см и более с прозрачным, реже серозно-геморрагическим содержимым. Пузыри однокамерные, напряженные, быстро вскрывающиеся на всех участках поражения, кроме ладоней и подошв, где они более стойкие. Эрозии на местах вскрывшихся пузырей эпителизируются быстро, без образования рубцов, если не осложняются вторичной инфекцией. Иногда пузыри разрешаются длительно 2. 3. 4. 5. существующей гипер- или депигментацией кожи. Симптом Никольского отрицательный. Кроме травмы, образование пузырей провоцирует внешняя температура, теплая одежда и обувь. В период высыпания пузырей могут наблюдаться недомогание, небольшое повышение температуры. Слизистые оболочки поражаются редко (2%). Еще реже у больных развиваются ониходистрофии, алопеция, милиарные кисты. С возрастом интенсивность обострений ослабевает, высыпания обычно сохраняются лишь на кистях и стопах в течение всей жизни. Как правило, общее состояние, умственное и физическое развитие не нарушаются. Прогноз для жизни благоприятный. Эпидермолиз буллезный простой герпетиформный Доулинга-Меара встречается редко. Начинается с рождения или в первые 3 месяца. Наследуется аутосомнодоминантно и характеризуется сгруппированными пузырями на фоне воспалительной реакции кожи, сопровождается интенсивным зудом. Пузыри возникают как после травмы, так и спонтанно, по всему кожному покрову, чаще на ладонях и подошвах, вокруг рта и носа, наполненные серозно-геморрагическим содержимым. Часть высыпаний разрешается бесследно, оставляя легкую гиперпигментацию, другие, регрессируя в центре, распространяются цирцинарно по периферии. У части больных развивается ладонно-подошвенная кератодермия. Болезненность ладоней и подошв вызывает трудности при ходьбе, что приводит к сгибательным контрактурам. Иногда отмечается поражение пищевода, верхних дыхательных путей, включая гортань. От варианта Кебнера он отличается более частым поражением слизистых оболочек полости рта, в некоторых случаях сопровождается обширными эрозиями. В младенчестве могут развиваться милиумы, которые в дальнейшем разрешаются. Название обусловлено спонтанным появлением сгруппированных «герпетиформных» пузырей. При этой форме нередко наблюдается поражение ногтевых пластинок, они могут отторгаться и вновь отрастать с дистрофией. Эпидермолиз простой летний Вебера-Коккейна является абортивной, локализованной формой с аутосомно-доминантным типом наследования. Первые признаки заболевания появляются после 1-го года жизни, иногда в юношеском возрасте во время прохождения военной службы, что связано с большими физическими нагрузками. Пузыри располагаются по краю ладоней и подошв, иногда вокруг ногтей, и имеют плотную покрышку. Содержимое пузырей, как правило серозное, реже геморрагическое. Пузыри становятся болезненными при присоединении вторичной инфекции, нарушается трудоспособность. Повторное образование пузырей на одних и тех же местах способствует у этих больных развитию ладонно-подошвенного гиперкератоза. Общее состояние больных не нарушается, зубы, волосы, ногти не поражаются. Эпидермолиз простой буллезный летальный - редкая форма заболевания. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сразу после рождения с преимущественной локализацией в области дистальных отделов конечностей, на слизистой оболочке полости рта возникает большое количество пузырей, с образованием обширных, мокнущих, болезненных эрозий с дальнейшим отторжением эпителия, все осложняется присоединением вторичной инфекции. Большинство детей умирают в первые два года жизни от септических осложнений. Простой буллезный эпидермолиз с пятнистой пигментацией. Характеризуется гиперпигментными пятнами на туловище и проксимальных отделах конечностей. Генерализованные пузырные высыпания возникают при рождении или в младенчестве. С возрастом состояние пациента улучшается, остаются только пигментные пятна, которые имеют тенденцию к прогрессированию. Кроме того, на конечностях могут быть веррукозные папулы. У некоторых пациентов в младенчестве возможны незначительные эрозии в полости рта. Патогистология. Характерным является образование пузырей интраэпидермальных, иногда подроговых, сочетающихся с акантолизом. Кератиноциты могут терять свою форму и приобретать веретенообразную, образуются вакуоли, которые сливаются с формированием полости в нижних отделах эпидермиса. Дифференциальная диагностика. Буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия (эпидермолитический гиперкератоз) – генодерматоз с аутосомно-доминантным типом наследования, однако семейные случаи наблюдаются в 50%. Заболевание характеризуется генерализованной эритемой, пузырями, эрозиями, гиперкератозом. Проявляется появлением в первые дни жизни ребенка на коже жирных, сальных чешуек, напоминающих гребешки. Патогистологически имеются дегенеративные кератиноциты в супрабазальных слоях эпидермиса, эпидермальная гиперплазия, гипергранулез и гиперкератоз. Эпидермолитический ихтиоз – редкая форма врожденного ихтиоза. Заболевание проявляется после рождения ребенка в виде «коллоидного плода». Вся поверхность кожи новорожденного покрыта пленкой, после отторжения которой кожа становится ярко-красной с образованием множественных пузырей с вялой покрышкой, положительным симптомом Никольского, при вскрытии образуются обширные эрозии. С возрастом количество пузырей уменьшается и нарастает ороговение. К четырем годам кожа детей сплошь покрывается толстыми коричневыми веррукозными наслоениями, что отличает эпидермолитический ихтиоз от буллезного врожденного эпидермолиза. Стафилококковый синдром обваренной кожи (эксфолиативный дерматит новорожденных Риттера фон Риттерсхайна, стафилококковый синдром Лайелла) характеризуется диффузным поражением кожи в виде эритемы и образованием поверхностных крупных пузырей с вялой, дряблой покрышкой и эрозий. Заболевают дети в первые 3 месяца жизни. Патогистологически в эпидермисе имеется субкорнеальная полость, содержащая нейтрофильные и единичные эозинофильные лейкоциты, акантолитические клетки. Стафилококковая пузырчатка новорожденных. Является острым контагиозным стафилококковым заболеванием. В первые 7-10 дней жизни появляются пузыри, которые быстро распространяются по всему кожному покрову и слизистым оболочкам. Содержимое пузырей мутнеет и становится гнойным, они вскрываются с образованием множественных мокнующих эрозий, которые плохо эпителизируются. Нарастающие явления интоксикации сопровождаются повышением температуры тела до 39 0С, потерей аппетита, беспокойством и плохим сном, диареей, лейкоцитозом, ускоренной СОЭ и возможным развитием сепсиса. Буллезное импетиго встречается чаще у детей, является инфекционным заразным кожным заболеванием. По современным представлениям возбудителем является золотистый стафилококк II фагогруппы 71 типа, в этиологии заболевания значительная роль отводится стрептококку группы А. Чаще локализация процесса на коже лица, туловища и конечностей, когда появляются пузыри 1-2 см и более в диаметре, окруженные зоной гиперемии. Покрышка пузырей вялая, дряблая, они быстро подсыхают в лимонно-желтые корки, реже возникают эрозии. Патогистологически имеются субкорнеальные полости, содержащие преимущественно нейтрофильные лейкоциты. II. Люцидолитический пограничный буллезный эпидермолиз (ПгБЭ) Представляет группу генетических заболеваний, обусловленных аутосомно-рецессивным типом наследования, и характеризуется образованием субэпидермальных полостей между базальными клетками эпидермиса и lamina lucida. В зоне базальной мембраны были обнаружены 4 антигенных дефекта, известных как ламины. Был впервые описан O. Herlitz в 1935 году. Различают несколько типов БЭ: 1. Тяжелый пограничный тип буллезного эпидермолиза Герлитца (эпидермолитически-буллезный соединительный, летальный). Заболевание начинается сразу после рождения и характеризуется появлением генерализованных пузырей с серозным или серозно-геморрагическим содержимым по всему кожному покрову, слизистой оболочке полости рта, пищевода, кишечника, мочеполового тракта. Эрозии разрешаются поверхностной атрофией. Вокруг рта и носа формируются вегетации с геморрагиями. У большинства больных развивается дистрофия ногтей, они могут утолщаться, истончаться, изменять окраску, подвергаться онихолизису и отторгаться. У больных развивается дисплазия зубов, склонность к кариесу. У большинства больных исход летальный в первые дни или месяцы жизни. У тех, кто живет дольше, развивается анемия, язвенно-вегетирующие очаги поражения на коже, дистрофия ногтей и зубов, амилоидоз внутренних органов. Пузыри могут образовываться в пищеводе, гортани, кишечнике, желчном пузыре, уретре, почках. Большинство детей умирают в первые шесть месяцев жизни от асфиксии в результате отслоившихся покрышек пузырей или от гематогенного сепсиса, что составляет 40 %, остальные умирают не старше 5 лет. Типичным признаком ПгБЭ Герлитца является сильное поражение ногтевых пластинок уже в младенчестве, они отсутствуют с развитием гипертрофической грануляционной ткани. Как правило, болезнь Герлитца ассоциируется с поражением дыхательных путей (стеноз с обструкцией гортани и трахеи). Имеется задержка роста и физического развития. 2. Средней тяжести пограничный тип буллезного эпидермолиза не-Герлитца генерализованный. Характеризуется доброкачественным течением, несмотря на то, что пузыри формируются на коже и слизистых оболочках сразу после рождения ребенка, иногда в 5-6 месяцев, но с меньшей интенсивностью. С возрастом пузырей становится значительно меньше, на местах некоторых эрозий развивается легкая атрофия. Ногти и зубы дистрофичны, нередко имеются дисхромия кожи, ладонноподошвенный гиперкератоз. В детском возрасте наиболее распространенными проявлениями являются очаги на волосистой части головы и поражение ногтевых пластинок, а также незаживающие периорифициальные эрозии. 3. Пограничный тип буллезного эпидермолиза не-Херлитца локализованный. Он известен как минимальный тип. Появляется сразу или через несколько месяцев после рождения. Обычно поражается кожа стоп, кистей, передняя поверхность голеней. Заболевание протекает доброкачественно. Иногда наблюдается отторжение или дистрофия ногтевых пластинок, а также мелкие углубления на эмали зубов. В полости рта и носа возможно развитие эрозий, внутренние органы не поражаются. Патогистология пограничного буллезного эпидермолиза, обнаруживается субэпидермальный пузырь. При развитии атрофии эпидермис истончается, может развиться фиброз поверхностных слоев дермы. Дифференциальный диагноз. Световая оспа. Как и буллезный эпидермолиз, данное заболевание носит врожденный характер, начинается в раннем детском возрасте, но, в отличие от буллезного эпидермолиза, характеризуется полиморфизмом элементов (пятна, узелки, пузырьки, редко пузыри). Высыпания появляются на открытых участках кожи на фоне солнечной инсоляции, носят сезонный характер, оставляют после себя рубцовые изменения. Недержание пигмента. Данный дерматоз является наследственным, включает 3 стадии развития болезни: буллезная, папуловеррукозная и пигментная, 95%составляют женщины, лица мужского пола погибают внутриутробно. Буллезная стадия формируется внутриутробно или в первые часы после рождения ребенка и характеризуется толчкообразными высыпаниями пузырей, линеарно располагающимися на конечностях в течение первых 2 месяцев жизни ребенка. На местах вскрывшихся пузырей остаются эрозии, корки. Общее состояние не страдает. Через 2-3 месяца на коже конечностей и туловища вместо пузырей появляются узелки или бляшки пурпурного цвета, которые начинают изъязвляться, на пальцах имеются линеарные бородавчатые разрастания. Начиная с 5-6-го месяца на местах поражения кожи формируется неравномерная пигментация от голубовато-серого до коричневого цвета, напоминая по форме «брызги грязи». К 20-30 годам проявления болезни стихают, на местах бывших высыпаний формируется легкая атрофия и гипопигментация. Поражение кожи сочетается с аномалиями глаз. Сифилитическая пузырчатка является ранним проявлением сифилиса. Высыпания локализуются на ладонях, подошвах, предплечьях и голенях. Пузыри располагаются на инфильтрированном основании и окружены синюшно-красным инфильтратом. Пузыри величиной от горошины до вишни, с серозно-гнойным содержимым, в котором находят большое количество бледных трепонем. Диагноз врожденного сифилиса грудного возраста подтверждается положительными серологическими реакциями у новорожденного и матери, а также наличием других симптомов характерных для этого периода врожденного сифилиса. 3. СУБЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ БУЛЛЕЗНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ. 3.1 Аутоиммуные субэпидермальные буллезные дерматозы 3.1.1 Буллезный пемфигоид Пемфигоид (греч. pemphix, pemphigos пузырь + eidos вид) — группа заболеваний, характеризующаяся образованием на коже, слизистых оболочках пузырей, напоминающих проявления пузырчатки. Пузыри у данной группы больных возникают в результате субэпидермальной отслойки эпидермиса от дермы (эпидермолиза), обусловленного нарушением связи между ними, а не в результате акантолиза. Поэтому акантолитические клетки в основании пузыря при этих дерматозах не обнаруживаются ни цитологически, ни гистологически. Субэпидермальная отслойка эпидермиса возникает в результате образования аутоантител (буллезного пемфигоида антитела – БПА) чаще IgG, реже - других классов к определенным белкам базальной мембраны. Они могут быть обнаружены в биопсированной пораженной коже с помощью прямой иммунофлюоресценции (ПИФ), а в сыворотке крови большинства больных – с помощью непрямой иммунофлюоресценции. Пузыри обычно регрессируют бесследно. Значительно реже оставляют рубцы. Это обстоятельство дало основание различать два варианта пемфигоида - буллезный и рубцующийся. Буллезный пемфигоид (Pemphigoid bullosus Lever) Син.: неакантолитическая пузырчатка, парапемфигус. Заболевание выделил в 1953г. W. F. Lever из группы истинных пузырчаток как особую форму дерматоза, отличающегося более доброкачественным течением, высыпанием напряженных пузырей преимущественно у пожилых лиц, характеризующееся развитием подэпидермального пузыря и отсутствием акантолиза. Автор обозначил это заболевание термином «буллезный пемфигоид». Буллезный пемфигоид (БП) — это хронический рецидивирующий, относительно доброкачественный дерматоз, проявляющийся формированием стойких, напряженных пузырей, возникающих под эпидермисом из-за расслоения базальной мембраны. БП встречается реже, чем истинная (акантолитическая) пузырчатка, отмечается главным образом у лиц старше 60 лет, но встречается в любых возрастных группах, в том числе и у детей. Мужчины и женщины страдают одинаково часто. Этиология и патогенез. Этиология БП неизвестна. Патогенез заболевания аутоиммунный. Аутоантигенами являются белки полудесмосом, обеспечивающие адгезию базальных клеток к базальной мембране. Аутоагрессия направлена против белка, являющегося составной частью базальной мембраны многослойного плоского эпителия, который синтезируется кератиноцитами базального слоя. Эти аутоАТ – БПА обнаруживаются у 80-90% больных БП и относятся к классу иммуноглобулинов G (IgG). Фиксированные полосовидно на базальной мембране IgG активируют фактор комплемента (C3-комплемент), что приводит к высвобождению лейкотриена В4 из тучных клеток, обусловливает хемотаксис эозинофильных, нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов. Высвобождаемые ими протеолитические ферменты приводят к разрушению верхних слоев базальной мембраны, разделению эпидермиса и дермы, формированию субэпителиального пузыря. У больных БП выявляются циркулирующие антитела Ig G. Большая роль в формировании пузырей принадлежит к гликопротеинам. БП может развиваться как паранеопластический процесс, когда в начале заболевания или позднее обнаруживаются злокачественные опухоли (карциномы предстательной или молочной желез, бронхов или желудка и др.). Описано также возникновение БП после лечения лекарственными препаратами (салазосульфапиридазином, пенициллином, фуросемидом и др.), УФ- или рентгеновского облучения. Клинические проявления. Заболевание проявляется возникновением пузырей средней величины (от горошины до боба), в редких случаях образуются крупные пузыри диаметром до 5-10см. Они возникают на видимо нормальной коже или на фоне отечной эритемы и сопровождаются нередко зудом различной интенсивности, жжением и болезненностью. Форма пузырей полусферическая, с плотной гладкой и напряженной покрышкой, серозным или серозно-кровянистым содержимым из-за повреждения поверхностных капилляров дермы при субэпидермальной отслойке. За счет плотной покрышки они более стойкие, чем пузыри при истинной пузырчатке. Элементы имеют тенденцию к сгруппированному расположению, иногда образуя очаги причудливых очертаний, располагающихся на фоне эритемы, и напоминают проявления герпетиформного дерматоза. Эрозии после их вскрытия не имеют тенденции к периферическому росту и быстро эпителизируются. При подсыхании содержимого пузырей образуются желтоватые и желтовато-коричневые корки различной величины и толщины. Эрозии, образующиеся при вскрытии пузырей, характеризуются отсутствием периферического роста и выраженной тенденцией к заживлению, после эпителизации остаются розовые пятна с последующей стойкой гиперпигментацией. Таким образом, при БП имеет место как истинный, так и эволюционный (ложный) полиморфизм высыпаний. Высыпания обычно распространенные, симметрично расположенные, хотя изредка могут встречаться и локализованные варианты буллезного пемфигоида. Частые места локализации – нижняя половина живота, паховые складки, подмышечные ямки и сгибательная поверхность конечностей. Иногда заболевание начинается с пузырей на ладонях и подошвах и напоминает проявления многоформной экссудативной эритемы. Изредка дерматоз начинается с появления эритематозных и уртикарных элементов, пузырьков, но впоследствии преобладают напряженные пузыри размером от горошины до боба с серозным, реже серозногеморрагическим содержимым. По мере развития болезни количество пузырей увеличивается с преобладанием на сгибах и в складках тела. Симптом Никольского отрицательный, однако при потягивании за обрывки покрышки пузыря выявляется симптом перифокальной субэпидермальной отслойки. Перифокальную отслойку из эпителия можно наблюдать также при надавливании на пузырь. Поражение слизистых оболочек наблюдается примерно у 20-40% больных БП, ограничивается, как правило, полостью рта, очень редко в процесс вовлекается слизистая оболочка глотки, гортани, гениталий, глаз и протекает без сильных болей и обильного слюнотечения, красная кайма губ остается свободной от высыпаний. На слизистой оболочке твердого неба, щек или десен обнаруживаются мелкие напряженные пузыри с серозным или серозно-геморрагическим содержимым. В отличие от вульгарной пузырчатки пузыри, при БП сохраняются на слизистой рта в течение нескольких дней в результате большой глубины залегания и толстой покрышки. При их вскрытии образуются болезненные, четко ограниченные эрозии без фибринозного налета, которые эпителизируются быстрее, чем при пузырчатке. Появление многочисленных свежих высыпаний сопровождается ухудшением общего самочувствия больного, повышением температуры, потерей аппетита, нарастанием субъективных ощущений. У больных БП развиваются вторичная анемия, лейкоцитоз с умеренной эозинофилией, ускоряется СОЭ, в сыворотке повышается содержание иммуноглобулина Е. В клиническом отношении выделены дополнительно еще 6 более редких варианта БП. 1) При локализованном варианте БП пузыри возникают преимущественно на коже нижних конечностей. У молодых девушек отмечается специфическая разновидность локализованного буллезного пемфигоида, при котором пузыри и эрозии располагаются исключительно в области вульвы и ее окружения. 2) при везикулезном БП более мелкие пузыри имеют тенденцию к группировке на туловище и конечностях, сопровождаются интенсивным зудом и напоминают проявления герпетиформного дерматоза. 3)При вегетирующем варианте буллезные высыпания локализуются преимущественно в складках, на дне эрозивных участков обнаруживаются веррукозные (вегетирующие) разрастания, в случае их локализации в крупных складках (подмышечных, паховых, реже др.), что возможно связано с присоединением вторичной инфекции. 4) Себорейный вариант клинически напоминает проявления эритематозной пузырчатки, но при гистологическом исследовании определяется субэпидермальная полость. 5) Эритродермический пемфигоид характеризуется эритродермией, которая протекает как с пузырями, так и без пузырей. 6) Узловатый пемфигоид характеризуется симптомами узловатых пруриго и БП. Заболевание локализуется преимущественно на волосистой части головы, туловища и конечностей. Диагностика очень сложна, так как пузыри встречаются редко. Течение БП хроническое, продолжающееся иногда многие годы с обострениями и ремиссиями разной продолжительности (месяцы, годы). Однако такой благополучный исход наступает не всегда: БП – потенциально серьезное заболевание, не исключающее летального исхода (примерно 40% случаев). Больные могут погибнуть от присоединения вторичной инфекции (бронхопневмония, сепсис и др.) или от декомпенсации сопутствующих заболеваний. 3.1.2 Рубцующий пемфигоид (Pemphigoid cicatrical) Син.: пузырчатка глаз, доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, дерматит пемфигоидный кожно-слизистый хронический, пемфигоид мукосинехиальный. Заболевание описано в 1858г. W. Cooper и выделено как самостоятельное заболевание A. Thost в 1917г. под названием «доброкачественный пемфигоид слизистых». W. F. Lever (1965г.) назвал этот дерматоз рубцующим пемфигоидом. Рубцующий пемфигоид (РП) – редкое гетерогенное аутоиммунное заболевание, проявляющееся образованием пузырей на видимых слизистых оболочках, изредка на коже, протекающее хронически, которым в основном страдают пожилые люди, приводящее впоследствии к формированию рубцов, спаек, атрофии. В 1794 г J. Wichmann в первые описал это заболевание. В 1940х и 1950х годах A. Civatte и W. Lever отделили этот дерматоз от пузырчатки на основании гистологических данных и предложили название «рубцующий пемфигоид». По мнению большинства авторов, РП является самостоятельной нозологической формой, имеющей сходство гистологических и иммунологических изменений с БП. Заболевание встречается у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин, болеют люди зрелого возраста (средний возраст от 60 лет и старше). Этиология и патогенез. Этиологическим пусковым фактором может быть вирус или лекарственные препараты. Провоцирующими факторами часто являются различные травмы (эпиляция ресниц, химический отек глаз, протезирование зубов, повреждение слизистой полости рта зубной щеткой). Патогенез этого заболевания аутоиммунный, сходный с БП. Образуются антитела к белкам, входящим в состав базальной мембраны эпидермиса, а именно нижней части lamina lucida. Эти аутоАТ относятся к классу иммуноглобулинов G (IgG), реже встречаются IgА и IgМ. Отложение иммунных комплексов и комплемента (C3-комплемент) в области базальной мембраны приводит к активации межклеточных протеаз и субэпидермальной отслойке эпидермиса от дермы (эпидермолиз), обусловленной нарушением связи между ними и формированием субэпителиального пузыря. С помощью прямой ИФ выявляют линейное отложение IgG и C3-комплемента, редко Ig других классов в зоне базальной мембраны. С помощью непрямой ИФ в сыворотке крови чаще не удается обнаружить аутоАТ к базальной мембране, в отличие от БП. Клинические проявления. РП – болезнь слизистых оболочек (60-90%). Чаще всего поражаются слизистые оболочки полости рта и конъюнктивы глаз, другие локализации (слизистая оболочка пищевода, гортани, носа, гениталий и ануса) – большая редкость. У ⅓ больных в процесс вовлекается кожный покров, что обычно происходит после поражения слизистых (через несколько лет). Очаги преимущественно возникают на слизистых оболочках десен, внутренней поверхности щек, неба, альвеолярного выступа, языке. Первичным высыпным элементом является напряженный пузырь диаметром от 0,2 до 1,5 см с прозрачным серозным содержимым (редко геморрагическим), в отличие от вульгарной пузырчатки, сравнительно долго не вскрывается. Пузыри располагаются на внешне неизмененной слизистой оболочке или на эритематозном фоне. Эрозии, возникающие при разрыве покрышки, мясо-красного цвета, глубокие, внешне напоминающие поверхностные язвы. Они не склонны к периферическому росту, не кровоточат, со временем покрываются серовато-белым фибринозным налетом (особенно на слизистой оболочке полости рта и глотки). Саливация и отек слизистых оболочек незначительны, эрозии малоболезненны. Характерной клинической особенностью РП является способность пузырей и эрозий повторно возникать на одних и тех же местах. Это в конечном итоге приводит к деструктивным рубцовым изменениям с нарушением функции пораженного органа. Рубцово-спаечные и атрофические изменения обычно располагаются на мягком небе, язычке миндалинах, между альвеолярными отростками и на слизистой оболочке щек, возможны разрушения язычка и миндалин, а также небно-глоточный анкилоз. Поражение красной каймы губ встречается крайне редко, может привести в результате сращения в углах рта к значительному уменьшению ротового отверстия. Своеобразием клинической картины отличается РП в области глаз. Они могут поражаться изолированно. Чаще заболевание начинается с одностороннего поражения, но уже через 1-2 года поражается и другой глаз. Поражение глаз начинается с отека конъюнктивы и постепенно присоединяющейся в дальнейшем стойкой гиперемией, сопровождающейся чувством жжения, болезненности, светобоязнью. Заболевание начинается исподволь, на фоне выраженного конъюнктивита можно обнаружить эфемерные подконъюнктивальные прозрачные пузыри, которые вскрываются с образованием эрозий, появляются новые высыпания. На месте эрозий возникают сначала нежные, а при повторном развитии пузырей – более грубые рубцы. Постепенно выявляются признаки рубцевания в виде небольших спаек между конъюнктивой век и глазного яблока, или между верхним и нижним веками. Из-за рубцовых сращений (синехий) своды конъюнктивальной полости уменьшаются вплоть до полной облитерации, развиваются разнообразные нарушения функции глаза и деформации в виде симблефарона, анкилоблефарона и трихиаза, а также помутнение, эрозирование и даже прободение роговицы с выпадением радужки, что приводит к утрате зрения (более 20% больных). Своеобразным последствием многолетнего РП являются так называемые «скульптурные глаза», при которых роговица сплошь покрывается мутноватой оболочкой, допускающей лишь восприятие света. Пузыри на коже единичные, редко генерализованные, локализуются преимущественно на волосистой части головы, лице, в области естественных отверстий, кожных складок, области пупка. Возникают на видимо здоровой или эритематозной коже, напряженные, с плотной покрышкой, серозным или серозно-геморрагическим содержимым, отличаются стойкостью. Величина пузырей колеблется от булавочной головки до 1-2 см в диаметре. Образующие в процессе их эволюции эрозии медленно заживают с формированием атрофических рубцов, приводящих на волосистой части головы к рубцовой атрофии с облысением. Симптомы Никольского (краевой и на неизмененной коже) всегда отрицательные. Описаны два варианта РП: локализованный РП с поражением кожи головы, лба и затылка и очень редкий генерализованный РП. Поражение слизистых оболочек полости рта может привести к образованию спаек в глотке, между слизистыми щек и альвеолярных отростков, в углах рта, в редких случаях языка и миндалин. Иногда развивается хронический атрофирующий ринит и сращение раковин с носовой перегородкой. При РП других органов, помимо высыпаний, возникают функциональные и морфологические нарушения пораженного органа. Трахея и гортань: охриплость, хроническое воспаление слизистой оболочки, скопление слизи, сращения; нос: затруднение дыхания, массивные корки; пищевод: затруднение прохождения пищи, стриктуры; половые органы, влагалище и задний проход: атрофия пораженных участков, спайки, редко стеноз; сращение головки полового члена и крайней плоти; уретриты: затруднение мочеиспускания и ее заращение. Течение РП обычно волнообразное на протяжении нескольких лет без существенного нарушения общего состояния. Лишь при поражении пищевода постепенно развивается истощение и кахексия. Диагноз буллезного и рубцующего пемфигоида основывается на клинических, цитологических, гистологических данных и результатах непрямого и прямого иммунофлюоресцентного исследований. (табл. № 3) Диагностика буллезного и рубцующегося пемфигоида Таблица № 3 Критерии диагностики Буллезный пемфигоид Рубцующийся пемфигоид 1.Цитологический метод В мазках отпечатках со дна В мазках отпечатках со дна (цитодиагностика по Тцанку) – свежих эрозий свежих эрозий предусматривает получение обнаруживают большое обнаруживают нейтрофилы, мазков-отпечатков со дна количество эозинофилов единичные эозинофилы, свежей эрозии. (20-30% и более), акантолитические клетки нейтрофилы, отсутствуют. акантолитические клетки отсутствуют. 2.Гистологический метод – В эпидермисе: В пораженной слизистой один из основных и обнаруживается или коже обнаруживают обязательных при субэпидермальная полость с субэпидермальную полость подтверждении диагноза. многочисленными без признаков акантолиза. В Необходимо биопсировать эозинофилами, базальная верхней части свежий пузырь или краевую зону эрозии с захватом непораженной кожи. 3.Иммуноморфологические исследования: I.Метод прямой иммунофлюоресценции (ПИФ). II.Метод непрямой иммунофлюоресценции (непрямой ИФ). мембрана расщеплена, прослеживается как в основании пузыря, так и в его покрышке. В дерме: отек сосочков и инфильтрат из эозинофильных гранулоцитов. подслизистого слоя (дермы) - воспалительный инфильтрат из лимфоцитов, плазматических клеток с примесью эозинофильных лейкоцитов. Позднее там же наблюдается выраженная активность фибробластов с фиброзом, ангиоплазией и дегенерацией коллагеновых волокон под базальной мембраной. I. В биопсированных участках пораженной кожи обнаруживают гомогенное полосовидное отложение иммуноглобулинов G и C3комплемента в зоне базальной мембраны. I.В 60-80% биопсий пораженной слизистой оболочки в зоне базальной мембраны обнаруживают линейное отложение иммуноглобулинов G и C3комплемента, одних или в комбинации с IgA. II.Непрямая ИФ малоинформативна, т.к. циркулирующие пемфигоидные антитела в сыворотке больных обнаруживаются редко (1020% случаев). II.С помощью непрямой ИФ в сыворотке крови и пузырной жидкости у 8090% больных обнаруживаются антитела класса IgG к белку, входящему в состав базальной мембраны. Их титры не коррелируют с тяжестью заболевания. Дифференциальный диагноз. Буллезный пемфигоид Левера необходимо дифференцировать от вульгарной пузырчатки, рубцующего пемфигоида, буллезной формы герпетиформного дерматоза Дюринга, буллезной формы экссудативной многоформной эритемы, буллезных токсикодермий. Буллезная форма экссудативной эритемы, в отличие от БП, протекает остро, с лихорадкой, недомоганием. Заболевают преимущественно лица молодого возраста. Высыпания продолжаются несколько недель и под влиянием терапии полностью разрешаются. Кроме того, большинство пузырей располагаются на отечном, эритематозном основании, в то время как при БП многие из них возникают на неизмененной коже. Гистологическая картина буллезной формы экссудативной эритемы и БП имеет много общего и прежде всего – субэпидермальное расположение пузыря. Однако, в отличие от БП, при буллезной форме экссудативной эритемы не обнаруживаются циркулирующие и фиксированные иммуноглобулины класса IgG. От буллезных токсикодермий БП отличается редкой связью высыпаний с приемом лекарственных препаратов. Для клинической картины буллезных токсикодермий характерен полиморфизм высыпаний, сопровождающийся пузырями, эритемой, уртикарными, везикулезными элементами. У больных нередко отмечаются лихорадка, недомогание и другие общие расстройства, что нехарактерно для БП. Рубцующий пемфигоид следует дифференцировать от вульгарной пузырчатки, эритематозной (себорейной) пузырчатки, буллезного пемфигоида, синдрома СтивенсаДжонсона, пузырной формы герпетиформного дерматита Дюринга, афтозного стоматита, болезни Бехчета. Синдром Стивенса-Джонсона отличается от РП тем, что часто возникает у молодых лиц, протекает остро, с лихорадкой, состояние больных при этом заболевании тяжелое. Начало заболевания связано с прием лекарственных препаратов. На коже можно обнаружить высыпания, типичные для многоформной экссудативной эритемы. Конъюнктивит при синдроме Стивенса-Джонсона, в отличие от пемфигоида слизистых оболочек, протекает более остро, с гнойным отделяемым, но не заканчивается рубцово-спаечным процессом и не приводит к слепоте. Множественные высыпания на слизистой оболочке полости рта при синдроме Стивенса-Джонсона болезненны. На поверхности нередко сливающихся эрозий имеются некротические пленки, что нехарактерно для доброкачественного пемфигоида слизистых оболочек. От афтозного стоматита доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек отличается длительным течением с неполными ремиссиями, возникновением высыпаний не только на слизистых оболочках, но и на конъюнктиве и коже, развитием рубцово-спаечного процесса. Болезнь Бехчета, в отличие от доброкачественного пемфигоида слизистых оболочек, представляет собой тяжелую форму афтоза, по-видимому, вирусного происхождения и характеризуется появлением рецидивирующих афт в полости рта, на половых органах, в области заднепроходного отверстия. Заболевание может сопровождаться афтозным конъюнктивитом, воспалением радужки, геморрагическим ретинитом и развитием атрофии зрительного нерва. В отличие от доброкачественного пемфигоида слизистых оболочек, для болезни Бехчета нехарактерно развитие рубцово-спаечных процессов. Кроме того, высыпания на коже при этом заболевании представлены не пузырями, как при рубцующемся пемфигоиде, а акнеформными элементами. Рецидивы болезни Бехчета сопровождаются артралгиями, миопатией, субфебрилитетом и другими общими явлениями, что нехарактерно для доброкачественного пемфигоида слизистых оболочек. Лечение пемфигоидов. Основой является патогенетическая терапия иммуносупрессантами (глюкокортикостероидные гормоны самостоятельно или в сочетании с цитостатиками или сульфоновыми препаратами). Назначают глюкокортикостероидные гормоны (ГК) преднизолон (или другой ГК в эквивалентной дозе) в средних дозировках (40— 60 мг в сутки per os) до получения выраженного клинического эффекта (обычно 2-3 недели). Затем суточную дозу снижают до поддерживающей (10-15 мг преднизолона в сутки per os). Если в течение последующих 3-6 месяцев терапии поддерживающей дозой не появляются высыпания, ГК можно отменить. Продолжительность лечения и темпы снижения суточной дозы определяются тяжестью болезни. В некоторых случаях (генерализованные формы РП, особенно с вовлечением слизистой оболочки глаз) могут потребоваться и более высокие дозы. Применяют также цитостатики (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат) как при истинной пузырчатке. Выявление антител IgА в базальной мембране или преимущественно нейтрофильного инфильтрата служит показанием к назначению сульфоновых препаратов, в частности, дапсона по 50 мг два раза в день по схемам, принятым при герпетиформном дерматите. Наружная терапия аналогична проводимой при пузырчатке. При поражении слизистой оболочки полость рта орошают тёплыми растворами 0,25% - 0,5% новокаина, 2% раствором натрия гидрокарбоната. Показаны слабый раствор марганцовки, отвар дубовой коры, настой ромашки, календулы, крапивы, отвара пшеничных отрубей, водные растворы анилиновых красителей. На очаги поражения применяют ГК в форме растворов, суспензий, геля или крема в зависимости от стадии и локализации очага. При вторичной инфекции назначают антибактериальные, антимикотические ( суперацин, кандидерм и др.), противовирусные препараты. 3.1.3 Герпес беременных (Herpes gestationis, пемфигоид беременных) - аутоиммунное заболевание, протекающее на фоне беременности, трофобластных опухолей или хориоэпителиомы. Синонимы заболевания: гестационный герпес, пемфигоид беременных, аутоиммуный дерматит беременых, аутоиммунная болезнь, ассоциированная с беременностью HG, pemphigoid gestationis, PG, autoimmune dermatosis of pregnancy, pregnancy - associated autoimmune disease. Заболевание впервые описал I. Milton в 1872 году. Название «герпес» было дано на основании герпетиформно расположенных пузырей. Герпес беременных является фактором риска для матери и ребенка. Дети часто рождаются со сниженной массой тела. Если герпес беременных развился однажды, он, как правило, рецидивирует при дальнейших беременностях и протекает тяжелее. Статистические данные. Частота возникновения в мире по данным разных авторов — 1:3000– 100 000 беременных. По данным европейских учёных частота герпеса беременных составляет 1 случай в год на 1 000 000 населения. У лиц негроидной расы болезнь встречается намного реже, чем у белых, что, вероятно, связано с различиями генотипов. Патогенез. Герпес беременных может сопровождаться другими аутоиммунными заболеваниями (тиреотоксикоз, витилиго, гнездная алопеция). Развитие болезни часто обусловлено эндокринными нарушениями (аутоиммунный тиреотоксикоз) с высоким уровнем эстрогенов, пролактина, беременностью, приемом оральных контрацептивов. Часто ассоциируется с антигенами HLA-DR3 и HLA-DR4. Предполагается также аутоиммунный механизм процесса, обусловленный сенсибилизацией матери к продуктам жизнедеятельности плода и (или) плаценты с развитием аутоиммунной реакции в виде формирования аутоантител – IgG против плацентарного буллезного пемфигоидного антигена базальной мембраны (bullous pemphigoid antigen 2 - BPAG2)(ВР 180). Этот антиген весом 180 КДальтон откладывается в базальной мембране кожи, в последующем приводя к воспалительной инфильтрации дермы. Результаты электронно-микроскопических и иммунологических исследований позволяют считать герпес беременных разновидностью пемфигоида (пемфигоид беременных). Клиническая картина. Заболевание может манифестировать с 9 нед беременности (обычно на 21 нед) и проявляться до 1 нед после родов. Длится обычно несколько недель, но иногда может протекать годами. По мере увеличения срока беременности процесс обычно стихает, но вновь обостряется после родов (первые 24–48 ч). Через несколько недель или месяцев наступает ремиссия. Рецидивы заболевания возможны во время последующих беременностей, перед менструациями или при применении пероральных контрацептивов. Высыпания начинают формироваться с области пупка, распространяются на кожу живота, груди, бёдер, реже ладоней и подошв. Слизистые оболочки, как правило, не поражаются. В редких случаях высыпания локализуются так же, как при опоясывающем герпесе или простом герпесе. Характерен мучительный, интенсивный зуд, который усиливается во время новых вспышек высыпаний. Элементы сыпи полиморфны: вначале появляются эритематозно уртикарные и папулезно-уртикарные элементы, которые могут приобретать характер бляшек, полос, концентрических колец. В дальнейшем появляются везикулы и крупные пузыри с плотной покрышкой и серозно-гнойным или геморрагическим содержимым. Очаги поражения кожи приобретают полициклические, гирляндообразные очертания. Постепенно сыпь, герпетиформно распространяясь, нередко приводит к формированию эритродермии. Общее состояние может не нарушаться, но может быть и достаточно тяжелым: возникают лихорадка, диспепсия, запоры, альбуминурия, невралгические боли, бессонница. Длится патологический процесс обычно несколько недель, но иногда может протекать годами. По мере увеличения срока беременности процесс обычно стихает; но вновь обостряется после родов. На месте регрессировавших элементов остается гиперпигментация. В крови и содержимом пузырей часто встречается эозинофилы. Прогноз заболевания для матери благоприятный, случаи материнской смерти очень редки. Для ребенка прогноз плохой. Половина беременностей заканчивается преждевременными родами, рождением мацерированного плода. Исходы родов ухудшаются с каждой последующей беременностью. Ребёнок рождается недоношенным и с гипотрофией. У новорождённого иногда (5% случаев) наблюдают транзиторные высыпания (эритематозные высыпания, везикулы или пузыри), исчезающие через несколько недель без лечения. Патогистология. При патоморфологическом исследовании ранних уртикарных высыпаний в эпидермисе имеется эозинофильный спонгиоз и некроз базальных кератиноцитов, в дерме – выраженный отек сосочкового слоя и периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофильных лейкоцитов. Везикуло-буллезные высыпания представлены субэпидермальной полостью, которая содержит лимфоциты, гистиоциты и эозинофильные лейкоциты в виде капель «слезы». В сосочковом слое дермы выявляются периваскулярные инфильтраты из тех же клеток. Иногда формируются микроабсцессы в сосочках дермы из эозинофильных лейкоцитов. Диагноз устанавливают на основании клинической картины, анамнеза заболевания и патоморфологических изменений. В реакции прямой иммунофлюоресценции выявляются массивные линерные отложения С3компонента комплемента, а в 30% случаев в сочетании с IgG в зоне базальной мембраны. Непрямая реакция иммунофлюоресценции в большинстве случаев выявляет в сыворотке крови матерей комплементсвязывающий фактор герпеса беременных – аутоантител класса IgG, которые обладают сродством к комплементу. Комплементсвязывающий фактор герпеса беременных обнаруживают на базальной мембране амниотического эпителия. Дифференциальный диагноз проводят с полиморфными высыпаниями у беременных, которые обычно возникают у первородящих и сопровождаются отрицательной реакцией прямой иммунофлюоресценции, с аутоиммунным прогестероновым дерматитом, импетиго герпетиформным беременных. Лечение: в легких случаях ограничиваются наружным применением глюкокортикостероидных кремов в сочетании с приемом внутрь антигистаминных препаратов. При буллезных высыпаниях назначают преднизолон внутрь по 20 - 80 мг/сут с последующим снижением до поддерживающих доз в послеродовом периоде. Следует избегать назначения бетаметазона и дексаметозона, т.к., проникая через плаценту, они могут оказывать токсическое влияние на плод. В особо тяжелых случаях показан плазмаферез. Возможно назначение пиридоксина (витамин В6) внутримышечно или per os, зуд уменьшается. 3.1.4 Полиморфный герпетиформный дерматит Дюринга (син. пузырчатка пруригинозная Капоши, дерматит полиморфный болезненный Брока, пемфигус кольцевидный) – хроническое аутоиммунное заболевание кожи, отличающееся истинным полиморфизмом и сильным зудом. Историческая справка: В 1884 году L.A. Duhring из большой группы буллезных дерматозов выделил под названием «герпетиформный дерматит». В 1888году L.Brocg. дополнил описание L.A. Duhringа. Существовало несколько теорий развития заболевания: 1. Неврогенная теория – старые авторы выделяли причину герпетиформного дерматита в расстройстве функции нервной системы и связывали его с душевной травмой. Сам Дюринг тоже большое значение придавал нарушениям со стороны нервной системы. 2. Эндокринная теория. В связи с повышенной чувствительностью больных герпетиформным дерматитом к йоду и брому была высказана теория о нарушении у них обмена веществ и даже эндокринных расстройств. Отмечали вспышки дерматоза в связи с менструацией и беременностью . 3. Гематологическая теория. Ряд авторов описали герпетиформный дерматит у больных лейкозом , поэтому некоторые рассматривают это заболевание как лейкемоидную реакцию. 4. Инфекционная теория. G. Little наблюдал начало заболевания у одного больного после укуса крысы, а у другого после пореза бритвой. С.С. Речменский, прививая кроликам и другим животным кровь, сыворотку, содержимое пузырей и спиномозговую жидкость больных, наблюдал у животных тонические судороги, а на вскрытии – картину энцефаломиеломенингита . 5. Аллерготоксическая теория. Многие авторы (L.Brocg, P. Ereaux, F. Ormea и тд.) считают, что герпетиформный дерматит является реакцией непереносимости кожи, близкой к крапивнице и пруриго. У больных геретиформным дерматитом и их родственников выявлены астма, сенная лихорадка, аллергический ринит и др. 6. Теория аутоиммунного заболевания. Предполагают, что герпетиформный дерматит – полисистемное заболевание аутоиммунной природы, о чем свидетельствует обнаружение у абсолютного большинства больных глютенчувствительной энтеропатии. У 30-95% больных герпетиформным дерматитом выявляется атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки. Аутоиммунная природа заболевания подтверждается выявлением путем прямой иммунофлюорисценции отложения JgA (антитела против структурных компонентов дермальных сосочков близ базальной мембраны). Отложение JgA располагается преимущественно в виде гранул в верхушке сосочков дермы и внутри них, значительно реже - линейно вдоль базальной мембраны. Тест непрямой иммунофлюоресценции на JgA чаще и достовернее подтверждает диагноз герпетиформного дерматита, чем другие параклинические методы, включая гистологический. Определенную роль в развитии заболевания играет повышенная чувствительность к йоду и брому и, возможно, генетическая предрасположенность. Иногда герпетиформный дерматит выступает и как паранеопластический дерматоз. Таким образом, герпетиформный дерматит – полиэтиологический синдром, представляющий собой реакцию на экзо-, а иногда и эндогенные аллергены. Патогистология: Гистологически выявляют субъэпидермальные пузыри, серозное содержимое которых богато эозинофилами. Пузыри окаймлены папиллярными микроабсцессами (скопления нейтрофильных и эозинофильных грунулоцитов), расположенных на верхушках сосочков дермы. Ткань сосочков в области микроабсцессов может подвергаться некрозу, кровеносные сосуды дермы расширены и окружены инфильтратами,образоваными нейтрофилами, эозинофилами, разрушенными ядрами («ядерная пыль») и мононуклеарными клетками с примесью нейтрофильных лейкоцитов. Распространенность заболевания: Заболевание относительно редкое составляет, 0,5 всех больных с заболеваниями кожи. Среди больных герпетиформным дерматитом мужчины преобладают чаще, к женщинам в пропорции 3:2, наиболее частый возраст больных - от 30 до 40 лет. Однако в зависимости от этиологических факторов может встречаться и в разных возрастных группах. Провоцирующие факторы развития заболевания: 1. Алиментарный фактор (прием большого количества продуктов содержащих крахмал, йод, злаковые) 2. Прием лекарственных препаратов, содержащих йод, бром, крахмал, хлор 3. Чрезмерная инсоляция 4. Обострение хронических заболеваний, вирусные инфекции 5. Неопластические процессы (состояние аутоинтоксикации) Клиническая картина: Начало заболевания обычно постепенное, продолжается недели и месяцы, затем приобретает хронический характер течения. Дерматоз начинается с ощущения чувства выраженного, нестерпимого зуда, покалывания, ползания мурашек, жжения, иногда болезненных ощущений, которые усиливаются ночью, вызывая бессоницу, и предшествуют появлению высыпаний за несколько дней или даже месяцев. Редко герпетиформный дерматит протекает без субъективных ощущений. Высыпания локализуются преимущественно на разгибательной поверхности конечностей, волосистой части головы, в области крестца, ягодиц. Высыпания герпетиформного дерматита характеризуются истинным полиморфизмом. Клиническая картина заболевания представлена следующими первичными элементами: 1. Эритематозные, чаще ярко-красного, реже розоватого цвета пятна, с отечным, уртикароподобным компонентом, с четкими границами и выраженной тенденций к периферическому росту и слиянию. 2. Пузырьки (везикулы) на фоне эритемы, небольшие, сгруппированные по 10-20 по герпетическому типу. Вскрываясь, они оставляют после себя быстро эпителизирующиеся эрозии, с обрывками эпидермиса по краям, пластинчатое шелушение или небольшие корочки серозного характера. В результате эволюционного развития пузырьков формируются отечные бляшки с серозными корочками на поверхности. 3. Пузыри-полусферические, напряженные, наполненные серозным содержимым, от 5 мм до вишневой косточки в диаметре, иногда больше. Сливаясь, они образуют неправильной формы очаги. Содержимое их прозрачное, желтовато-лимонное, опалесцирующее, иногда нагнаивающееся. Клинические разновидности: клинические формы герпетиформного дерматита: непузыроковая разновидность, состоящая из эритематозных уртикарных высыпаний, образующих причудливый рисунок, напоминающий кольцевидную трихофитию, истинно герпетиформный дерматит – сгруппированные пузырьки на эритематозном отечном фоне, буллезная разновидность, когда превалируют пузыри (форма Брока). Нередко герпетиформный дерматит проявляется атипичными высыпаниями, которые могут сочетаться с классическими, предшествовать им, следовать за ними или чередоваться с ними. В их число входят: 1. эритематозно – пятнистая сыпь с мелкими быстро подсыхающими пузырьками в виде очагов фолликулярной экземы, иногда напоминающая герпетическую инфекцию 2. отечная(эдематозная) разновидность, возникающая чаще на ногах 3. изолированные или распространенные уртикарные элементы 4. эритематозно-сквамозная сыпь с паракератозом 5. очаги лихенизации или элементы типа пруриго, характерные для строфулюса. 6. «сифилоидная» разновидность, при которой по периферии обширной бляшки круговидно располагаются пузыри 7. трихофитоидная форма 8. буллезная форма, иногда форма «minima» с 1-2 пузырями 9. язвенная или некротическая разновидность с келлоидными или атрофическими рубцами. 10. редкая вегетирующая разновидность, обычно в области складок 11. локализованные высыпания преимущественно на локтях и коленях Согласно данным M. Bolgert и B. Chastaanet (1963), примерно у половины больных герпетиформный дерматит начинается регионарными, не всегда симметричными высыпаниями; типичные высыпания наблюдаются в 2 раза чаще, чем атипичные. Если дерматоз начинается сразу множественными очагами (1\3 случаев), то соотношение типичных и атипичных форм равное. Кожные высыпания распространяются последовательными вспышками, чаще симметрично, на разгибательных поверхностях конечностей, в области ягодиц, лопаток, поясницы, грудины, иногда захватывают всю кожу. Лицо и наружные половые органы страдают относительно редко. Для герпетиформного дерматита характерны вспышки высыпаний, их характер и длительность весьма непостоянны. В среднем продолжительность периода обострения составляет до 3мес и иногда больше. В течение каждой вспышки бывает 2-3 атаки высыпаний; иногда до ликвидации первой атаки появляется вторая и т.д. Светлые промежутки ремиссии длятся иногда месяцами и даже годами. Рецидивы высыпаний чаще наблюдаются весной или осенью. Продолжительность существования дерматоза варьирует от 1 года до 46 лет. Описаны редкие случаи самоизлечения. В современных условиях многие авторы отмечают, что классические формы заболевания встречаются реже (16,6%), чаще (55.%) дерматоз протекает остро, с сильной первичной вспышкой, которая сменяется либо медленным выздоровлением или смертельным исходом, либо переходит в хроническую, более или менее доброкачественную форму, в 27,7% случаев заболевание принимает первично хроническое течение без ремиссий. Общее состояние больных обычно удовлетворительное. Субъективные ощущения в виде зуда и жжения могут мешать ношению одежды, провоцировать бессонницу, легкое недомогание, раздражительность, но редко заставляют больного находиться в постели. По классическим описаниям осложнения и органные поражения герпетиформном дерматите очень редки (Degos R. 1953), но Tzanck A. (1936) и M. Cord придавали почечным осложнениям значительную патогенетическую роль. Диагностика заболевания: 1. Проба Ядассона – проба с йодом. Применение наружно или внутрь Наружно на 1 кв. см видимо здоровой кожи, лучше предплечья, под компресс на 24ч накладывают мазь с 50% йодитом калия. Проба считается положительной, если на месте применения мази появляется эритема, везикулы или папулы. Внутрь: назначают per os 2-3 столовые ложки 3-5% раствора йодита калия. Проба считается положительной при появлении признаков обострения заболевания ( не применять при тяжелых формах заболевания). 2. Биопсия кожи с выполнением гистологического исследования. Патогистология: Пузырек или пузырь при герпетиформном дерматите субэпидермальный, покрышка его образована неповрежденным эпидермисом, а дном служит отечная, иногда воспаленная (в клеточном инфильтрате преобладают эозинофилы) дерма, сосочки ее несколько утолщены, граница с эпидермисом волниста, старые полости могут располагаться внутриэпидермально. Считают микроабсцессы, главным образом из полиморфноядерных нейтрофилов и эозинофилов, на вершинах эпидермальных сосочков наиболее характерным гистопатологическим признаком герпетиформного дерматита. Пузырь обычно однокамерный, реже пузырек, разделенный эпидермальными тяжами. Обильное серозно-фиброзное содержимое богато полинуклеарами, особенно эозинофилами, встречаются лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, отдельные клетки, слущенного эпителия. В дерме эластолиз, увеличено содержание аморфного аргирофильного вещества, уменьшено содержание проколлагена. 3. Метод прямой имуннофлюоресценции – обнаружение при исследовании в области базальной мембраны (эпидермодермального соединения) отложения Jg A, расположенного по гранулам или линейно. 4. Метод непрямой имуннофлюоресценции – обнаружение в крови пациента Jg A, выше диагностического титра (более 1\40) Дифференциальная диагностика Таблица № 4 Симптомы Зуд, жжение Сыпь Поражение слизистой оболочки полости рта Эпителизация эрозий Общее состояние Эволюция Герпетиформный дерматит Дюринга Выражены. Особенно вначале Полиморфная Отсутствует или незначительно, не бывает первоначальным Относительно быстрая Хорошее Вспышки и ремиссии Вульгарная пузырчатка Отсутствуют Мономорфная Часто и тяжелое, более, чем у 60% больных первоначальное Медленная. плохая Быстро ухудшается Прогрессирующее течение Эозинофилия в содержании пузыря и в крови Чувствительность к йоду Возраст больных Чаще Симптом Никольского Акантолитические клетки Отрицательный Отсутствуют Имеется часто Обычно 16-50 лет толчками Реже Отсутствует Преимущественно 40-60 лет и старше Положительный Имеются Герпетиформный дерматит у детей. Герпетиформный дерматит детей – hydroa puerorum, выделил P. Unna (1898) на основании следующих признаков 1. начало в первые годы жизни 2. сильное обострение в жаркое время года 3. ограниченный полиморфизм сыпи 4. преобладание болевых ощущений над зудом 5. острота отдельных приступов заболевания 6. почти систематическое недомогание накануне вспышки заболевания 7. постепенное ослабление заболевания к периоду половой зрелости 8. спонтанное исчезновение или ослабление приступов в зрелом возрасте (у мужчин) Клиническая картина: обычно герпетиформный дерматит начинается в возрасте от 3-х до 6-10 лет, реже - у новорожденных. Чаще болеют мальчики. Заболевание, начинается остро, без продромальных явлений, высыпания располагаются симметрично, вначале на неизмененной коже, большинство их представлено пузырями или буллезно-везикулезными высыпаниями, иногда эритематозно-уртикарно-буллезными (также и папулезными), как при герпетиформном дерматите взрослых. Буллезные элементы больших размеров, часто осложняются вторичной инфекцией и нагнаиваются. Каждый элемент существуют несколько дней, после разрешения высыпаний остается вторичная гиперпигментация. У маленьких пациентов сыпь часто локализуется на лице, шее, области наружных половых органах, ягодицах, бедрах. Реже сыпь бывает герпетиформной, особенно вначале. R. Kim и R.K. Winkelmann (1961) различали 2 вида дерматоза у детей: до 5 лет, чаще наблюдается чисто буллезная, преимущественно на туловище, бедрах, гениталиях и ягодицах, после 10 лет преобладает папуло-везикулезная сыпь. Более зудящая, чем при пузырном варианте, с локализацией главным образом в области кожи локтевых суставов, коленных, симметрично в области кожи разгибательных поверхностей конечностей. Слизистые облочки полости рта вовлекаются в процесс редко. Беспокоит непостоянный, средней интенсивности зуд. Общее состояние нарушено незначительно, даже при распространенной сыпи. В основном наблюдается истощение пациента (отставание от нормы в массе на 2-7кг) и повышенная возбудимость, у большинства больных наблюдаются психосоматические отклонения. Появление высыпаний может сопровождаться повышением температуры тела, интенсивным зудом и общим недомоганием. Течение герпетиформного дерматита у детей неопределенно, параллелизм между длительностью и тяжестью течения дерматоза отсутствует. Продолжительность заболевания различна. Дифференциальный диагноз Таблица № 5 Симптомы Начало заболевания Симптомы заболевания герпетиформный дерматит Дюринга В среднем с 2 лет Истинный полиморфизм (буллезно-уртикарно – везикулено – папулезная сыпь) Врожденный буллезный пемфигоид В раннем детском возрасте Буллезные элементы на месте травмы, при дисторофической форме после пузырей остаются атрофические рубцы Отсутствует Эозинофилия в содержании пузыря и в крови Эволюция Присутствует Гистологические изменения сосочкового слоя дермы Чувствительность к йоду Эластические волокна присутствуют Прогрессирующее течение толчками Эластические волокна отсутствуют Имеется часто Отсутствует Вспышки и ремиссии У детей прогноз течения заболевания более благоприятный, чем у взрослых. В половине случаев дерматоз самопроизвольно проходит к периоду полового созревания, смертельный исход крайне редко встречается. Лечение: Все больные герпетиформным дерматитом Дюринга должны быть обследованы на хроническую фокальную инфекцию, желудочно-кишечные, онкологические заболевания, особенно при атипичных формах заболевания. Большое значение придают соблюдению безглютеновой диеты. Строгое соблюдение диеты часто приводит к снижению дозы или отмены лекарственных средств, из рациона исключают продукты, содержащие йод и глютен В настоящее время для лечения герпетиформого дерматита Дюринга применяют препараты сульфоного ряда (диафенилсульфон, авлосульфон, дапсон. дифеназон, сульфомер, думетон, ацетосульфон, промацетин и тд.). Обладают быстрым терапевтическим эффектом. Препаратом выбора для пациентов является дапсон. Лечение начинают с 50 мг в день и повышают на 25 мг каждую неделю при необходимости. Максимальная доза составляет 100 мг/день. При резистентности клинических проявлений герпетиформного дерматита к сульфоновым препаратам добавляют кортикостероидные гормоны в средних суточных дозах (в среднем 30- 40мг per os преднизолона). Для предупреждения возможных серьезных осложнений при приеме препаратов сульфонового ряда необходимо регулярно исследовать кровь пациентов и мочу до лечения и в период проведения терапии, особенно в первые 3 месяца после начала лечения. При появлении признаков интоксикации, повышения температуры, появлении болей в горле прием препаратов необходимо отменить. Профилактически следует давать большие дозы аскорбиновой кислоты, препараты железа, бикарбонат натрия, обильное питье. Местная терапия: теплые ванны с перманганатом калия, полостные элементы вскрывают и обрабатывают растворами анилиновых красителей (фукорцин,метиленовый синий), эффективна 5% дерматоловая мазь , 5% дерматоловая эмульсия с норсульфазолом, цинковая эмульсия 10%, мази или крема с кориткостероидами или комбинированный препарат «Тридерм», кандидерм. 3.1.5 Линеарный IgA зависимый - дерматоз является аутоиммунным субэпидермальным буллезным заболеванием с поражением кожи, слизистых оболочек, обусловленный отложением IgA на базальной мембране. T. Chorselsk и соавторы описали этот дерматоз в 1979 г. как самостоятельное заболевание. Линеарный IgA-дерматоз встречается у взрослых в возрасте от 20 до 60 лет и старше. Описаны случаи заболевания этим дерматозом новорожденных и детей до 5 лет. Встречается крайне редко, чаще болеют женщины. Этиология и патогенез. Выделяют идиопатический и аллергический (лекарственный) генез развития заболевания. Описаны случаи появления линеарного IgA-дерматоза после приема карбамазепина, ацетоминофена, ванкомицина, пенициллина, цефтриаксона, рифампицина, метронидазола, нестероидных противовоспалительных средств, противоэпилептических препаратов и др. В некоторых случаях данное заболевание может быть проявлением паранеоплостического процесса. Линеарный IgA –зависимый дерматоз нередко ассоциируется с неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, реже с глютенсенсетивной энтеропатией. При данном заболевании были выявлены отложения Ig A в области lamina lucida, имеется некоторых случаях отложение Ig A в области lamina densa. Клиническая картина. Заболевание сопровождается сильным, иногда мучительным зудом, локализуется на коже лица, конечностей, туловища, в области промежности и мошонке. Более чем в 50% случаев поражаются слизистые оболочки полости рта и носоглотки, а также конъюнктивы. В типичных случаях процесс на коже представлен пузырями в диаметре от 1 до 2 см, с толстой напряженной покрышкой, которые возникают на неизмененной или гиперемированной коже. Для пузырей характерны эллипсоидные очертания. Вокруг старых пузырей могут появляться свежие пузыри с формированием фестончатого валика, нередко пузыри располагаются линейно. Характерным является истинный полиморфизм в виде волдырей, отечных папул, везикул. Встречается изолированное поражение слизистых оболочек: Линеарный IgA-дерматоз слизистых оболочек глаз. Поражает только конъюнктиву, на месте пузырей образуются язвы, разрешающиеся рубцами, что приводит к формированию симблефарита и деформации век, иногда приводящих к слепоте. Линеарный IgA-дерматоз слизистых оболочек полости рта, где на месте пузырей остаются рубцы как при рубцующем пемфигоиде. Линеарный IgA-дерматоз с вовлечением двух и более слизистых оболочек. Имеются различные сочетания поражения слизистых оболочек – конъюнктивы, слизистых оболочек полости рта, носоглотки, глотки, пищевода и гениталий. Поражение слизистых оболочек, как правило, встречается при идиопатической форме дерматоза, тогда как после приема лекарственных препаратов на коже появляются волдыри, отечные пятна, папулы, пузыри, напоминающие полиморфную экссудативную эритему. Нередко линейный дерматоз Ig A зависимый может быть представлен кольцевидными или сгруппированными папулами, везикулами и пузырями. Также очаги, как правило, располагаются симметрично на разгибвтельной поверхности локтей, коленях и ягодицах. Патогистология. При гистологическом исследовании обнаруживается субэпидермальная полость со скоплением нейтрофилов в зоне базальной мембраны. В дерме имеются инфильтраты, преимущественно из нейтрофильных лейкоцитов, иногда со скоплением эозинофильных лейкоцитов и образованием микроабсцессов в сосочках дермы. При прямой РИФ – линейные отложения IgA на базальной мембране. Дифференциальный диагноз. Буллезное импетиго у детей имеет острое начало и быстрое выздоровление после назначения антибиотиков. Буллезный эпидермолиз является генетически обусловленным заболеванием. Буллезный пемфигоид, при котором имеется отложенеи IgG на базальной мембране. Многоформная эритема – чаще сразу начинается с поражения слизистых оболочек и кожи, на которой появляются отечные эритематозные пятна, в центре которых возникает пузырь (симптом мишени, птичьего глаза), при гистологическом исследовании имеется выраженный некроз кератиноцитов, их вакуольная дегенерация, спонгиоз. Герпетиформный дерматит характеризуется полиморфизмом (пятна, волдыри, папулы, везикулы, пузыри) и группировкой расположения элементов. Гистологически – субэпидермальные полости, содержащие фибрин, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, формируются микроабцессы из эозинофильных лейкоцитов в сосочковом слое дермы. Лечение. Назначение дапсона по 50 мг в день до полного эффекта. Тетрациклин назначают по 500 мг 4 раза в день, доксициклин- по 100 мг 2 раза в день, никотинамид- по 500 мг 3 раза в день. 3.1.6 Приобретенный буллезный эпидермолиз (ПБЭ) ( epidermolysis bullosa acquisita) - Спорадическое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующиеся отложением вдоль базальной мембраны IgG– аутоантител к 7 типу коллагена. Заболевание впервые описал G. Elliotв 1896 г. Болеют взрослые, средний возраст 47 лет. Патогенез. Аутоантигеном ПБЭ является 7 тип коллагена. ПБЭ может развиваться в результате приема лекарственных препаратов ( антибиотиков), под воздействием УФО. ПБЭ иногда ассоциируется с поражением кишечника ( язвенный колит, болезнь Крона) , системной красной волчанкой. Образующиеся антитела IgG приводят к расслоению дермально – эпидермалного соединения и образованию субэпидермальных пузырей. Клиническая картина. Кожные проявления отличаются разнообразием. Выделяют несколько типов ПБЭ: 1) Классическая форма представляет собой невоспалительное буллезное заболевание с преимущественной локализацией в области кистей, напоминая позднюю кожную порфирию, иногда при поражении акральных участков похожа на дистрофическую форму буллезного эпидермолиза. Пузыри возникают на неизмененной коже, имеют плотную покрышку, затем формируются эрозии. На местах, подверженных травматизации (тыльная сторона кистей, межфаланговые суставы, локти, колени, крестцовая область и пальцы стоп) могут образовываться рубцы, миллиарные кисты, напоминающие жемчужины. Возможна рубцовая алопеция и дистрофия ногтевых пластинок. Несмотря на то, что данная форма не является тяжелым дерматозом, процесс может закончиться рубцеванием, потерей волос и ногтей, стенозом пищевода. 2) Клиническая картина по типу буллезного пемфигоидахарактеризуется распространенными везикуло – буллезными высыпаниями с локализацией на коже туловища, сгибательной поверхности конечностей и в кожных складках. Пузыри на коже появляются без предшествующей травмы. Пузыри имеют плотную покрышку и окружены чаще зоной гиперемии, разрешаются с образованием эрозий, рубцеванием и образованием милиумов. Клинические признаки напоминают пемфигоид. 3) Клиническая картина по типу рубцующего пемфигоида характеризуется поражением слизистых оболочек с картиной рубцующего пемфигоида. Эрозии и рубцы у таких больных преимущественно возникают на конъюнктиве, слизистой оболочек полости рта, верхнего сегмента пищевода, ануса, влагалища. Иногда возникают аналогичные очаги на гладкой коже. 4) Клиническая картина по типу пемфигоида Бранстинга – Перри. Рубцующий пемфигоид Бранстинга – Перри представляет хроническое рецидивирующее заболевание с локализацией на волосистой части головы, коже шеи, где появляются субэпидермальные пузыри в результате отложения IgG в зоне дермально – эпидермального соединения. Слизистые оболочки не поражаются. 5) Клиническая картина по типу линейного IgА – зависимого буллезного дерматоза. Данная форма характеризуется образованием субэпидеральных пузырей, в зоне базальной мембраны имеется отложение IgА, нейтрофильных лейкоцитов, что обнаруживается с помощью метода прямой иммунофлюоресценции. На коже образуются везикулы с плотной покрышкой, которые располагаются кольцевидно. Возможно поражение слизистых оболочек. Все клинические варианты ПБЭ характеризуются признаками, совпадающими с наследсвенным дистрофическим буллезным эпидермолизом, обусловленным дефектом коллагена типа 7. К таким признакам относятся эрозии в полости рта, стриктуры пищевода, гипо и гиперпигментация кожи, потеря ногтевых пластинок, образование милиумов, рубцевание. Возможно сочетание ПБЭ с некоторыми системными заболеваниями: неспецифическими системными колитами, системной красной волчанкой, амилоидозом, тиреоидитом, ревматоидным артритом, фиброзом легких, хроническим лимфоцитарным лейкозом, сахарным диабетом и другими заболеваниями, имеющими аутоиммунную патогенетическую природу. Патогистология выявляет наличие субэпидермальных пузырей и выраженную отслойку эпидермиса от дермы. В дерме могут быть незначительные и более выраженные воспалительные проявления в виде скопления лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов. В стадии разрешения могут обнаруживаться милиумы, признаки рубцевания дермы. Кисты часто соединяются с волосяным фолликулом пушкового волоса или протоком экриновой потовой железы. Для диагностики необходим метод прямой иммунофлюоресценции. У пациентов имеются отложения IgG в зоне дермально – эпидермального соединения. Наряду с IgG в исследуемой коже обнаруживаются отложения комплемента С3в и С5 иногда IgА, IgМ. Положительный результат прямойиммунофлюоресценции и отложение IgG под плотной пластинкой (lamina densa) являются обязательными условиями для установления диагноза ПБЭ. Дифференциальная диагностика в основном проводится на основании данных патогистологии, метода прямой иммунофлюресценции. Поздняя кожная порфирия, исключить ее позволяет анализ мочи или плазмы на уропорфирины. Метод прямой РИФ выявляет отложения IgG как в зоне базальной мемраны, так и вокруг кровеносных сосудов дермы. При ПБЭ область вокруг кровеносных сосудов не окрашивается. Буллезный пемфигоид начинается с появления крупных пузырей на нормальной или гиперемированной коже, появляются уртикароподобные элементы. У 1/3 больных в процесс вовлекаются слизистые оболочки. Патогистологически характерным является образование однокамерной субэпидермальной полости с наличием эозинофильных лейкоцитов, лимфоцитов и примесь нейтрофильных лейкоцитов. Иногда в эпидермесе может быть эозинофильный спонгиоз. Линеарный IgА – дерматоз характеризуется высыпанием напряженных пузырей в диаметре до 1 – 2 см, некоторые пузыри имеют эллипсоидные очертания, характерно появление новых пузырей вокруг разрешившихся элементов. Иногда пузыри располагаются линейно. При гистологическом исследовании обнаруживается субэпидеральная полость и инфильтрат в дерме, состоящий из нейтрофильных лейкоцитов, с образованием микроабсцессов в сосочках дермы. При прямой РИФ имеются линейные отложения IgА вдоль базальной мембраны. Рубцующий пемфигоид. Чаще встречается глазная форма с изолированным поражением слизистых глаз; поражение слизистых и кожи; изолированное поражение слизистых оболочек полости рта. Поражение конъюнктивы приводит к сращению конъюнктивального мешка (симблефарон), сужению глазной щели, фиброзу слезного канала, потускнению роговицы и в дальнейшем к потере зрения. Поражение слизистых оболочек может привести к образованию спаек в глотке, в углах рта, редко- к разрушению языка и миндалин, иногда сращение раковин с носовой перегородкой, бывают стриктуры пищевода, уретры, ануса, фимоз, атрофия вульвы и вагины. Патогистологически имеется субэпидермальная полость и периваскулярные инфильтраты в верхней части дермы, которые состоят из нейтрофильных, эозинофильных лейкоцитов. Позднее развивается фиброз в дерме, захватывающий коллагеновые волокна. При прямой РИФ отмечаются отложения IgG, комплемента С3 в зоне базальной мембраны, иногда захватывая придатки кожи. Лечение в большинстве случаев оказывается неэффективным. Необходим постоянный уход за кожей и профилактика травм, действия УФО. В случае, когда заболевание проходит по типу буллезного пемфигоида, назначают высокие дозы системных кортикостероидов, азотиоприн, метотрексат и циклофосфан. Некоторым пациентам помогает дапсон (с 50 мг в сутки), его лучше назначать больным, у которых в дермальном инфильтрате имеются нейтрофилы. В редких случаях применяют циклоспорин. 3.2 СУБЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ ДЕРМАТОЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ ГЕНОВ. 3.2.1 Дистрофический буллезный эпидермолиз Включает в себя группу заболеваний, возникающих в результате мутации гена, кодирующего VII тип коллагена, в результате чего формируется полость под Lamina densa на месте травмы. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Существуют различные клинические разновидности: 1. Эпидермолиз буллезный дистрофический генерализованный Аллопо-Сименса Характеризуется образованием пузырей в сосочковом слое дермы, характерна гибель коллагеновых фибрилл ниже lamina densa за счет увеличения уровня и активности фермента коллагеназы, которая разрушает основной компонент коллагеновых фибрилл-коллаген 8. Это наиболее тяжелая форма наследственной пузырчатки, которая характеризуется множественными обширными крупными пузырями с геморрагическим содержимым, которые 2. 3. 4. 5. появляются не только при травматизации кожи у новорожденных, но и спонтанно. Симптом Никольского положительный. Обширные эрозии на местах вскрывшихся пузырей разрешаются атрофией, рубцовыми изменениями гипер- и гипопигментацией кожи. Наиболее обширные пузыри поражают конечности, что нередко приводит к образованию контрактур, сращению пальцев и даже полной мутиляции пальцев. Характерны дистрофии ногтей или их отсутствие. Аномалии зубов ( дефекты эмали, ранний кариес, частично их отсутствие). Поражение слизистой оболочки полости рта, верхних дыхательных путей, желудочнокишечного тракта и мочеполовых путей приводит к развитию микростомы, сращению слизистой языка и щек, стенозу пищевода. Поражение глаз (конъюнктивит, кератит, симблефарон, эктропион) быстро приводит к ухудшению зрения и даже к слепоте. Со стороны нервной системы часто развивается эпилепсия, формируется умственная отсталость. В раннем детском возрасте дети умирают от анемии, сепсиса, гипотрофии, в старшем возрасте причиной гибели становятся онкологические заболевания кожи, пищевода. Эпидермолиз буллезный дистрофический доминантный генерализованный КоккейнаТурена имеет клиническое сходство с описанной выше формой буллезного эпидермолиза. Отличается тем, что пузыри появляются в раннем детском возрасте или позднее-до 10 лет и локализуются на кистях, стопах, вокруг рта, коленных и локтевых суставах. На местах эрозий формируются гипертрофические, иногда келлоидные рубцы, а также изолированные, величиной с булавочную головку дермальные кисты. У некоторых больных наблюдаются дистрофии зубов, поредение волос, реже – гипертрихоз. Характерным является ониходистрофии, ладонно-подошвенный гипергидроз. Общее состояние у большинства больных не страдает, рост и развитие не нарушаются. Эпидермолиз буллезный дистрофический бело-папулоидный Пазини характеризуется единым механизмом образования пузырей, характерным для всех дистрофических форм буллезного эпидермолиза, и отличается от предыдущих большой распространенностью высыпаний и наличием папулоидных элементов белого цвета, возникающих спонтанно вне зоны пузырей. Они существуют на протяжении всей жизни, имеют округлые или овальные очертания, плотную консистенцию, в начале беловатые, позднее – цвета слоновой кости с подчеркнутым фолликулярным рисунком. Они располагаются изолированно или группой и напоминают географическую карту. Акральный вариант дистрофического буллезного эпидермолиза наследуется по аутосомно-доминантному или по аутосомно-рецессивному типу. Характерным является появление пузырей в основном на коже кистей, стоп в младенческом возрасте, которые разрешаются образованием рубцов и милиумов. Ногти дистрофичны или отсутствуют. Пруригинозный дистрофический буллезный эпидермолиз, который наследуется по доминантному или рецессивному типу. На коже пруриго могут носить локализованный и генерализованныйхарактер. Заболевание начинается в детском возрасте. На коже имеются пузыри, милиумы и гипертрофические рубцы Патоморфология характеризуется наличием субэпидермальной полости, содержащей единичные клеточные элементы. Имеется редкий интерстициальный клеточный инфильтрат, состоящий из эозинофильных лейкоцитов. Дифференциальный диагноз Эритропоэтическая уропорфирия (болезнь Гюнтера) развивается в раннем детском возрасте, является тяжелой формой порфирии, наследуется аутосомно-рецессивно. Заболевание возникает вследствие дефицита фермента уропорфириногенкосинтазы в костном мозге, что приводит к гиперпродукции в нем порфиринов. Вследствие гемолиза освобожденные уропорфирины откладываются в коже, обусловливая фотосенсибилизацию. Порфирин накапливается в моче, кале, эритроцитах, многократно превышая норму. У новорожденных уже в первые недели жизни после пребывания на солнце появляются пузырьки и пузыри, шелушащиеся пятна, трансформирующиеся в плохо заживающие эрозивно-язвенные дефекты, оставляющие после себя атрофические рубцы. Нередко язвенные дефекты формируют эктропион, могут завершаться мутиляцией пальцев, ушных раковин, носа. Характерным является цвет мочи (от розового до коричневого цвета). Через несколько лет от начала заболевания на волосистой части головы развивается рубцовая алопеция, стойкое коричневое окрашивание. IV Синдром Киндлера (врожденная пойкилодермия с пузырем)- редкий генодерматоз, наследуется по аутосомно-рецессивному типу в результате мутации гена Kind 1. Отсутствие этого гена приводит к снижению пролиферации кератиноцитов, усиливает апоптоз и уменьшает клеточную адгезию. Клинически характеризуется появлением пузырей в основном на ладонях и подошвах, которые возникают на месте травмы и разрешаются образованием рубцов, гиперкератоза. В области кожи лица, особенно щек, имеется выраженная пойкилодермия в виде атрофии, телеангиэкзазий, пигментации. Описаны случаи периодонтита, стриктуры пищевода, ануса, эрозии слизистой пищеварительной системы, фимоз. У некоторых больных отмечается фоточувствительность. Патогистология. Имеется субэпидермальная полость с малым количеством клеточных элементов. В эпидермисе- атрофия, умеренный гиперкератоз, вакуольная дистрофия клеток базального слоя. В верхней части дермы располагаются меланофаги, расширенные капилляры, поверхностный редкий лимфоцитарный инфильтрат. Лечение буллезного эпидермолиза. В качестве патогенетической терапии применяются препараты, ингибирующие выработку коллагеназы и снижающие активность ее. Дифенин 0,1 2 раза в день из расчета 3,5 мг/кг массы тела в сутки.В первые 3 дня больной получает 1/3 суточной дозы, с 4-6 день 2/3 и с 7-го дняполную дозу, затем при получении эффекта дозу препарата снижают. Эритромицин 0,25 мг 4 раза в день 10-14 дней. Токоферол ацетат (витамин Е)>1500мг в сутки ( капсулы по 50 и 100мг в масляном растворе). Ретиноиды (неотигазон) в дозе 1 мг/кг веса в сутки. Через 2 недели суточную дозу снижают до 0,3-0,5 мг/кг веса. Длительно применять терапию нельзя, обычно 2-3 курса (курс лечения 1,5-2 месяца). Из общей терапии назначают антигистаминные и седативные препараты, комплекс витаминов с микроэлементами, анаболические средства. При поражении слизистых оболочек полости рта после каждого приема пищи рекомендуется прополоскать рот отварами ромашки, шалфея, дубовой коры и др., применяют наружно облепиховое масло, каротолин, солкосерил, сок каланхое в виде аппликаций. Глюкокортикоиды как внутрь, так и наружно применять нельзя! Очень важны все мероприятия, способствующие защите кожи от травматизации (пеленки, одежда, обувь). Кожу надо ежедневно ожирять и гидратировать. Применяют мази и кремы с ретинолом пальмитатом, эмолиум, уреатив 3 и другие кремы с мочевиной. Используемый крем не должен быть густым. Пузыри надо сохранять, рекомендуется покрышку проколоть и через иглу удалить содержимое пузыря. На эрозии накладывают мази с солкосерилом, с ретинолом пальмитатом, аэрозоль пантенол, актовегин. На инфицированные участки накладывают мази с антибиотиками. Важной процедурой является назначение ванн с травами (мята, валериана и др.). После ванны обязательно смазывание кожи кремами. Литература 1. Самцов А. В., Белоусова И. Э. Паранеопластическая пузырчатка, индуцированная саркомой из фолликулярных дендритных клеток, возникает на фоне опухоли Кастлемана. Вестн. Дерматол. 2004; 1: 37-39. 2. Самцов В. И., Белоусова И. Э. Современные подходы к диагностике и лечению IgA пузырчатки. Вестн. Дерматолог. 2011; 3: 89-93. 3. Скрипкин Ю.А. Учебник по кожным и венерическим болезням. Изд.: Триада- Фарм., 2005 г., 688 с. 4. Томас П. Хэбиф. Кожные болезни. Диагностика и лечение. Издательство: МЕДПРЕССИНФОРМ, 2008 г.- 672 с. с. 5. AVci O. oKmen M., Cetiner S. Acetominophen-included linear IgA bullous dermatosis. I. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48: 299-300. 6. Cohen L., Vrgent R. Linear IgA bullous dermatosis occurring after carbamazepine. I. Am. Acad. Dermatol. 2002; 46: 32-33. 7. Falbii P., Caproni M., Berti S. et al. The role of T. lymphocytes and cytokines in the pathogenesis of pemphigoid gestationes. Br. I. Dermatol. 2003; 148: 1141-1148. 8. Fine J., Bady A., Bauer E. et al.: The classification of interit epidermolysis bullosa. I. Am. Acad. Dermatol. 2008; 58: 931-950. 9. Mutasim D. Maya B. Lana H. et al. Immunobullous diseases. Am. Acad. Dermatol. 2005; 52: 1029-1043. 10. Uzun S., Durdu M. The specility and sensivity of Nikolsky sign in the diagnosis of pemphigus. I. Am. Acad. Dermatol. 2006; 54: 411-415. 11. Vitto J., Richard S.: Progress in epidermolysis bullosa: From eponyms to molecular genetic classification. Clin. Dermatol. 23: 33, 2005. Рекомендуемая литература: 1. 2. 3. 4. Белявичене Г. Р. // Вестн. Дерматол. – 1979. - №7. – С.45-48. Белявичене Г. Р. // Вестн. Дерматол. – 1981. - №2. – С.40-44. Самцов В. И. Себорейная (эритематозная) пузырчатка. Вестн. Дерматолог. 1961; 7: 7-14. Самцов В. И., Клибсон С. К., Подвысоцкая И. И. и соавт. Дифференциальная диагностика и лечение больных буллезными дерматозами. Вестн. Дерматол. 1988; 5: 46-49. 5. Самцов В. И., Подвысоцкая И. И. Пемфигус и пемфигоиды. Л. 1985. 18 с. 6. Amagai M. et al.: Vsepulness or enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigus. Br. I. Derrnatol. 140: 351,1999. 7. Chorselski T., Jablonska, Beutner E. et al Linear IgA bullous dermatosis. In: Beutner E., Chorzelski T. Beans S. Immunopathology of the skin. New York: Wiley Medical: 1979: 315323. 8. Emmerson R. W., Wilson-Jones E. Eosinophilic Spongiosis in pemphigus. Arch. Dermatol. 1968; 252-257. 9. Epidermolysis Bullosa: Clinical Epidermiological, and Laboratory Advances and the Findings of the National Epidermolisis bullosa Registry, edited by Fine I.D. et al. Baltimore, John Hopkins University Press, 1999. 10. Robinson N., Haschimoto T. Amagai M. et al.: The new pemphigus variants. I. Am. Acad. Dermatol. 1999; 40: 649-671. 11. Stanley I. Pemphigus. In: Fitzpatrick T., ed Dermatology in general medicine. New York; 1993: 606-615. 12. Vaoitaetal: Epidermolysis bullosa acquista: ultrastructural and immunological studies: VVnvest. Dermatol. 76:288, 1981. Тестовые задания Выбрать правильный ответ: 1. Первичным высыпным элементом при буллезных дерматозах является: А. Папула Б. Узел В. Пузырь Г. Пузырек Д. Эрозия Е. Волдырь 2. Выберите лекарственные препараты для лечения больных вульгарной пузырчаткой: А. Сумамед Б. Кларитин В. Эссенциале Г. Преднизолон 3. В пользу акантолитической пузырчатки говорит положительный симптом: А. Бенье-Мещерского Б. Ядассона В. Асбо-Хансена Г. Поспелова 4. Клинические признаки, характерные для вульгарной пузырчатки: А. Мелкие пузырьки, расположенные группой Б. Пузыри на внешне неизмененной коже и слизистых оболочках В. Пузырьки и пузыри на гиперемированном фоне только кожных покровов 5. Основные осложнения при системной кортикостероидной терапии: А. Стрии, акне, гипертрихоз Б. Гипертензия и отеки В. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки Г. Бронхиальная астма Д. Эритродермия 6. Установить соответствие: Клетки: Признаки: 1) Акантолитические клетки А. Полигональные 2) Нормальные клетки эпителия Б. Округлые по форме В. Ядро крупное, видны ядрышки Г. Ядро мелкое Д. Двуконтурность цитоплазмы Е. Клетки имеют контакты между собой 7. Дополните: Разрушение связей между кератиноцитами шиповатого слоя эпидермиса вследствие повреждения их десмосомальных контактов, приводящее к образованию интраэпидермальных полостей называется__________________. Дополните: Разрушение базальной мембраны, приводящее к образованию субэпидермальных пузырей называется_____________________. 8. При акантолитических пузырчатках в межклеточных контактах эпидермиса метод прямой ИФ (ПИФ) позволяет обнаружить Ig класса: А. Ig A Б. Ig M В. Ig G В. Ig S 9. Установите соответствия: Заболевания: Проявления: 1) Синдром Лайелла А. Универсальный эпидермолиз 2) Обыкновенная пузырчатка Б. Интраэпидермальная локализация пузырей 10. Дополните: Метод Тцанка (метод мазков-отпечатков) при вульгарной пузырчатке позволяет обнаружить - ________________________. 11. При буллезном пемфигоиде патогистологически определяется: А. Субкорнеальный пузырь Б. Внутриэпидермальный пузырь В. Субэпидермальный пузырь 12. Симптом Никольского наблюдается при: А. Истинной пузырчатке Б. Очаговом нейродермите В. Строфулюсе Г. Почесухе взрослых Д. Герпетиформном дерматите Дюринга 13. Для герпетиформного дерматита Дюринга характерно: А. Склонность элементов к группировке Б. Положительный симптом Никольского В. Наличие акантолитических клеток 14. Укажите заболевание, для которого характерен эволюционный полиморфизм: А. Вульгарная пузырчатка Б. Псориаз В. Красный плоский лишай Г. Атопический дерматит 65 Эталоны ответов 1. В 2. Г 3. В 4. Б 5. В 6. 1) Б, В, Д; 2) А, Г, Е 7. Акантолиз, эпидермолиз 8. В 9. 1) А; 2) Б 10. Акантолитические клетки 11. В 12. А 13. А 14. А 66
