ПАТОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ: реакции гиперчувствительности, аутоиммунные болезни, иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, амилоидоз ПАТОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ • Реакции, связанные с избыточной (или «ненужной») активацией иммунных механизмов: • Реакции гиперчувствительности, • Аутоиммунные болезни, • Реакции отторжения трансплантата • Реакции, связанные с недостаточной активацией иммунных механизмов • Иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, • Иммунологическая толерантность • Секреция аномальных белков, связанных с иммунитетом: • Амилоидоз Реакции гиперчувствительности (аллергии). Определение • Иммунная гиперчувствительность - это патологическое состояние, характеризующееся повышенной реактивностью иммунной системы к антигенам. Реакции гиперчувствительности лежат в основе развития аллергии, аутоиммунных расстройств и отторжения трансплантата [В.В. Новицкий и др.]. • Австрийский патолог фон Пирке в 1906 г. предложил для обозначения реакций гиперчувствительности термин «аллергия». • Аллергия - типовая патологическая форма иммунной реактивности, при которой ответ на чужеродный Аг сопровождается повреждением собственных структур организма [П.Ф. Литвицкий]. Реакции гиперчувствительности (аллергии). Основные характеристики • Повреждение, наряду с чужеродными, собственных структур организма. • Неадекватность реакции на Аг. Она проявляется реакцией гиперчувствительности (гиперергическим ответом), часто генерализованной. • Развитие, помимо собственно аллергической реакции, других неиммунных расстройств в организме. • Снижение адаптивных возможностей организма в целом. Некоторые диагностические маркеры аутоиммунных и ревматических заболеваний. • Антинуклеарные антитела: гетерогенная группа антител, реагирующих с различными компонентами ядра (СКВ, синдром Шегрена, инфекционные, паразитарные заболевания и проч., иногда в норме) • Антитела к ДНК: к ds (двуспиральной) ДНК и ss (односпиральной) ДНК; характерны в основном для СКВ. • Антитела к гистонам: чаще у больных лекарственной волчанкой (прием изониазида, бета-блокаторов, антиконвульсантов) • Антитела к нуклеосомам (кроме гистона H1 – мишени для LE-клеток) – чувствительный но неспецифичный метод диагностики СКВ • Ревматоидные факторы – аутоантитела (Ig A,M,G), взаимодействующие с Fc-фрагментом IgG. В РФ определяют IgM. Неспецифичны, выявляются при СКВ, ССД, онкологических и некоторых инфекционных заболеваниях. Отсутствуют при серонегативном РА. • Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (А-ССР, цитруллин – результат модификации аргинина) – высокоспецифичны для больных ревматоидным артритом. • Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p-/c-ANCA) –антитела к миелопероксидазе, протеиназе-3, лактоферрину и другим белкам азурофильных гранул ПЯЛ. Специфичны для гранулематоза Вегенера, хотя и встречаются при различных ревматических заболеваниях. • ЦИК Некоторые диагностические маркеры аутоиммунных и ревматических заболеваний. • Антитела к экстрагируемым водорастворимым ядерным антигенам: • Антитела к Smith (Sm) антигену – антитела к 6 малым ядерным РНК (U1-U6), ассоциированных с 11 полипептидами (70000 Da, A` B/B`, C, C` D, E, F и др.). Основной из них – полипептид D1. Антитела к Sm-антигену – один из ключевых специфичных маркеров СКВ. • Антитела к SS-A/Ro (Robert) – антитела к полипептидам (52 и 60 kDa), взаимодействующим с богатыми уридином цитоплазматическими РНК (hY1, 3, 5). Их определение важно в диагностике болезни/синдрома Шегрена, хотя они встречаются и при других системных заболеваниях соединительной ткани. • Антитела к SS-B/La (Lane) – антитела к конечному транскрипционному фактору РНКполимеразы III. Используют для уточнения характера течения СКВ, РА, синдрома Шегрена. • Антитела к рибонуклеопротеиду (U1РНП) – характеры для болезни Шарпа (смешанное заболевание соединительной ткани). • Склеродермические антитела: Scl-70 (к топоизомеразе I), антитела к центромере (CRESTсиндром), антинуклеолярные антитела • Миозит-специфические антитела и др. Некоторые диагностические маркеры аутоиммунных и ревматических заболеваний. Антитела к фосфолипидам: • К кардиолипину (основа ложноположительной RW) • К бета-2-гликопротеину-1 • Волчаночный антикоагулянт. Это группа антител (IgG) против отрицательно заряженных фосфолипидов. Он подавляет в крови реакцию превращения протромбина в тромбин. При выявлении присутствия этих антител в крови по удлинению коагулологических тестов, их определяют как «волчаночный антикоагулянт». Это название они получили в связи с тем, что впервые были выявлены у больных СКВ. Наличие волчаночного антикоагулянта часто наблюдается при антифосфолипидном синдроме. Волчаночный антикоагулянт нейтрализует отрицательно заряженные фосфолипиды и фосфолипидно-белковые комплексы, включенные в процесс свёртывания крови. Его присутствие в крови вызывает удлинение времени свёртывания in vitro в фосфолипид-зависимых коагулологических тестах (чаще АЧТВ, реже - протромбиновый тест). В условиях целостного организма хроническое присутствие в крови волчаночного антикоагулянта, в отличие от антител к индивидуальным факторам свёртывания, ассоциируется со склонностью к тромбозам. ВА – важный показатель риска возникновения тромбозов, особенно при системных, аутоиммунных заболеваниях, антивосфолипидном синдроме, у больных СПИДом. Реакции гиперчувствительности (аллергии). Классификация 1) ТИП АЛЛЕРГЕНА • Специфическая аллергия: повторное попадание в организм или образование в нём того же аллергена (разрешающего), который при первом воздействии сенсибилизировал этот организм (сенсибилизирующего). • Неспецифическая аллергия: • Параллергия: белковые аллергены (как сенсибилизирующий, так и разрешающий) имеют близкую, но не идентичную структуру • Гетероаллергия: разрешающий агент не является антигеном (например, охлаждение, перегревание, интоксикация, облучение организма). В подобных случаях непосредственным разрешающим агентом являются те вещества, которые образуются в организме под влиянием указанных факторов. 2) СКОРОСТЬ РАЗВИТИЯ РЕАКЦИИ • Немедленного типа проявляется сразу или через несколько минут (I тип по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs) после контакта организма с аллергеном • Отсроченного (позднего) типа выявляется в течение первых 6-12 ч после контакта с разрешающим Аг (II и III типы по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs). • Замедленного типа регистрируется обычно через 1-2 сут после воздействия разрешающего аллергена (IV тип по P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs) Реакции гиперчувствительности (аллергии). Классификация 3) МЕХАНИЗМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ: • Активная аллергия – это ответ на появление в организме аллергена. • Пассивная аллергия – это результат попадания в организм крови или её компонентов, содержащих аллергические АТ либо сенсебилизированные лимфоциты из ранее аллергизированного организма (например, феномен Прауснитца-Кюстнера). 4) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ (классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1969 г.) в дополнении I.M. Roitt.) Классификация аллергенов • Эндоаллергены - это собственные белки организма. Эндоаллергены подразделяются на естественные (первичные) и приобретенные. • Естественные (или врожденные) эндоаллергены – (забарьерные) антигены тканей, в норме изолированные от иммунной системы: хрусталик, нервная ткань, коллоид щитовидная железа, мужские и женские половые железы. Они могут оказаться в контакте с иммунной системой при повреждении барьерных тканей. В этом случае они воспринимаются как чужеродные и вызывают аллергию. • Приобретенные (вторичные) эндоаллергены образуются из собственных нормальных белков организма, приобретающих свойства чужеродности в результате повреждения их структуры различными факторами. • Экзоаллергены - это аллергены, проникающие в организм из окружающей среды. Стадии реакции гиперчувствительности 1. Иммунологическая – появление специфического иммунитета (клеточного или гуморального (см. иммунологию)) 2. Патобиохимическая – развитие иммунного воспаления в ответ на повторное попадание антигена (извне или образование внутри организма) 3. Стадия клинических проявлений N.B. Псевдоаллергические реакции не проходят первую стадию. Аллерген стимулирует последующие стадии независимо от механизмов специфического иммунитета Классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1969 г.) в дополнении I.M. Roitt. Тип реакции (иммунного повреждения) Механизмы реакции Аллергия (экзогенный антиген) Аутоиммунные заболевания (эндогенный антиген) I (атопический, реагиновый, анафилактический) 1. Иммуногенная стадия: Общая: анафилактический шок (снижение венозного возврата к сердцу из-за дилатации венул) Местная: атопическая бронхиальная астма, аллергические риниты (в т.ч. полипозные), аллергический конъюнктивит, сенная лихорадка (поллиноз, сезонный аллергический риноконъюнктивит), аллергический гастроэнтерит, атопический дерматит, аллергическая крапивница, отек Квинке (ангионевротический отек; возникает в подкожной жировой клетчатке) и др. Не развиваются 1. 2. 3. Попадание антигена в организм Активация специфического гуморального иммунитета с образованием Ig E/G4 и оседание их на рецепторах тучных клеток/базофилов Повторное попадание антигена и его осаждение на Ig на рецепторах тучных клеток/базофилов 2. Патобиохимическая стадия: 1. 2. Дегрануляция тучных клеток/базофилов с выбросом гепарина, гистамина... (острая фаза) Хемотаксис эозинофилов с дегрануляцией (выделение главного основного белка (например, кристаллы Шарко-Лейдена), гепариназы, гистаминазы и др. 3. Клиническая стадия: Эффекты: спазм ГМК бронхов, отек, полнокровие венул, зуд, гиперсекреция слизи, гиперплазия эпителия и др. Классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1969 г.) в дополнении I.M. Roitt. Тип реакции (иммунного повреждения) Механизмы реакции Аллергия (экзогенный антиген) 1. Иммуногенная стадия: 1. 2. Иммунный комплементПоявление антигена в организме, зависимый цитолиз/иммунный способного находиться на клеточной фагоцтоз: Лекарственная мембране тромбоцитопеническая пурпура, Активация специфического аллергический лекарственный гуморального иммунитета с агранулоцитоз, образованием IgG или IgM гемотрансфузионные реакции, Прикрепление Ig к антигену на возникающие вследствие поверхности клеток несовместимости групп крови 3. II (цитотоксический или 2. Патобиохимическая стадия: цитолитический) a) Иммунный комплемент-зависимый b) c) цитолиз Иммунный фагоцитоз Антителозависимая клеточная цитотоксичность 3. Стадия клинических проявлений: Эффекты связаны с повреждением ткани-мишени АЗКЦТ – реакция отторжения трансплантата Аутоиммунные заболевания (эндогенный антиген) Комплемент-зависимый цитолиз/иммунный фагоцтоз: Аутоиммунная гемолитическая анемия, АЗКЦТ синдром Гудпасчера и др. и др. Классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1969 г.) в дополнении I.M. Roitt. Тип реакции (иммунного повреждения) Механизмы реакции 1. Иммуногенная стадия: 1. 2. 3. Появление антигена в организме Активация специфического гуморального иммунитета с образованием IgG или IgM Несостоятельность системы комплемента, макофагов и эритроцитов по утилизации иммунных комплексов (небольшие размеры ЦИК, избыток антигена…) с оседанием иммунных комплексов в стенках сосудов, на клапанах III (иммунокомплек 2. Патобиохимическая стадия: сный) Активация иммунными комплексами дегрануляции нейтрофилов 3. Стадия клинических проявлений: Эффекты связаны с повреждением ткани-мишени фибриноидный некроз соединительной ткани стенок сосудов, клапанов с исходом в гиалиноз (сложный гиалин): повреждение стенок сосудов ведет к повышению проницаемости (отек, кровоизлияния), а также образованию тромбов (см. триаду Вирхова) в просвете сосудов и на клапанах (т.н. бородавки) Аллергия (экзогенный антиген) Экзогенный аллергический альвеолит, сывороточная болезнь, феномен Артюса Аутоиммунные заболевания (эндогенный антиген) Системная красная волчанка, системные иммунные васкулиты Классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1969 г.) в дополнении I.M. Roitt. Тип реакции (иммунного повреждения) Механизмы реакции Аллергия (экзогенный антиген) Аутоиммунные заболевания (эндогенный антиген) 1. Иммуногенная стадия: 1. 2. 3. IV (клеточноопосредованный) Появление антигена в организме, Активация специфического клеточного иммунитета с образованием Тх1 Стимуляция (сенсибилизация) Тх1 a) Макрофагов, b) Т-киллеров a) 2. Патобиохимическая стадия: a) b) Фагоцитоз макрофагами клетокмишеней Перфориновый механизм некроза клеток-мишеней при действии Ткиллеров 3. Стадия клинических проявлений: Эффекты связаны с повреждением тканимишени b) Классическая ГЗТ: Аллергия, (Опосредованы Тформирующаяся при киллерами и макрофагами, некоторых инфекционных неясный патогенез) заболеваниях (туберкулез, Ревматоидный артрит, лепра, бруцеллез, сифилис), рассеянный склероз, аллергический контактный сахарный диабет 1-го типа дерматит, Опосредованная Ткиллерами: реакция отторжения трансплантата, хронический вирусный гепатит В и др. Классификация P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1969 г.) в дополнении I.M. Roitt. Тип реакции (иммунного повреждения) Механизмы реакции Аллергия (экзогенный антиген) Аутоиммунные заболевания (эндогенный антиген) 1. Иммуногенная стадия: 1. 2. V (антирецепторный) – ранее относился к 3. антителоопосредованной 2. дисфункции клеток (II тип) Появление аутоантигена в организме, который является регуляторной молекулой (рецептор…) Активация специфического гуморального иммунитета с образованием IgG или IgM Осаждение антител на рецепторе; антитела действуют либо как агонисты, либо как антагонисты рецептора Патобиохимическая стадия: Изменение функциональной активности клеток и тканей 3. Стадия клинических проявлений: Эффекты связаны с изменением функциональной активности клеток- или тканей-мишеней Не развивается Болезнь Грейвса, злокачественная миастения (myasthenia gravis), синдром Ламберта-Итона и др. Астматический статус - это жизнеугрожающее осложнение бронхиальной астмы Характеризуется: • резким снижением эффективности симпатомиметиков, начинающих действовать парадоксально («синдром рикошета»); III стадии астматического статуса: • прогрессирующим нарушением дренажной I стадия - затянувшийся приступ удушья, сформировавшаяся резистентность к симпатомиметикам, умеренная артериальная гипоксемия, нормоили гиперкапния. функции бронхов; II стадия - нарастание дыхательной недостаточности, выраженное нарушение • тяжелой бронхиальной обструкцией; дренажной функции легких, появление зон «немого» легкого, частый пульс малого • гипоксией и гиперкапнией тканей; наполнения, аритмия, снижение АД, выраженная гипоксемия, нарастающая • развитием гипоксемической комы; гиперкапния. III стадия - гипоксемическая кома, тахипноэ, тяжелая гипок-семия, резко выраженная• развитием острого легочного сердца. гиперкапния, некомпенсированный респираторный ацидоз. В просвете мелкого бронха определяется слоистый секрет, состоящий из эозинофилов и сплющенного эпителия (реснитчатый эпителий). Базальная мембрана слизистой оболочки утолщена. Собственная пластинка инфильтрирована тучными клетками, лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками. Отмечается гиперсекреция слизистых желез (увеличены, выполнены секретом). Сосуды полнокровны, расширены, определяется периваскулярный отёк. Склероз подслизистой оболочки. Имеет иесто гипертрофия гладких миоцитов. Дополнительная гистохимическая окраска – тулоидиновый синий: тучные клетки окрашены в сиреневый цвет. II тип (цитотоксический или цитолитический) Гранулярное отложение депозитов ЦИК Линейное отложение новообразованных иммунных комплексов In situ «на месте» вдоль базальной мембраны Волчаноклеточный феномен (LE-феномен, Харгрейвса феномен) • Феномен обнаружен 1948 г. Hargraves и соавт. в мазках костного мозга и периферической крови больных СКВ при инкубации 37°С. • Это фагоцитоз ядерного детрита нейтрофилами или макрофагами с образованием волчаночных клеток (LE-клетки, Харгрейвса клетки). • Фагоцитоз опосредован антителами к H1. • В феномене LE различают две фазы: a) Иммунологическая: 1. 2. b) Повреждение клетки с деформацией (набуханием) ядра и утратой хроматина, базофилия, (предпосылка для проявления активности антител). Далее следует фиксация антител на ядре, что маскируется благодаря отрицательному заряду нуклеиновых кислот; Неспецифическая. Материал ядра в виде серовато-дымчатой массы фагоцитируется клетками, которые становятся типичными для красной волчанки. • Цитоплазма лейкоцитов заполнена фагоцитированным ядром. Ядро самого лейкоцита распластывается над фагоцитированным. • LE-клетки обнаруживаются в костном мозге, лимфоидных органах, периферической крови не только у больных СКВ, но и при другой иммунной патологии. а, б. Макропрепараты «Острый гломерулонефрит («большие пестрые почки»)» (а), «Хронический гломерулонефрит» (б). Острый гломерулонефрит - почки увеличены в размерах, дряблой консистенции, с выраженным красным крапом на относительно гладкой поверхности, с широким (на разрезе) и полнокровным корковым веществом. При хроническом гломерулонефрите почки умеренно увеличены (могут быть уменьшены при длительном течении гломерулонефрита с развитием нефросклероза), поверхность мелкозернистая, с умеренно выраженным красным крапом. Антитела повреждают клубочки почечных телец. Основной процесс – экстракаппилярный (капсула Боумена – наружный листок => в виде полулуний). Клубочки увеличены в объёме, отмечается сосудистая пролиферация и отложение фибрина. Фибриноидный некроз отдельных петель нефрона. В эпителии проксимальный канальцев – гиалиново-капельная дистрофия, отёк. Клубочки увеличены, базальные мембраны гемокапилляров оголены, утолщены, имеют вид «проволочных петель». Характерен фибриноидный некроз отдельных петель нефрона, кариорексис нефроцитов; наличие гематоксилиновых телец (гиалиноз на месте фибриноидного некроза). В эпителии проксимальных канальцев нефрона – гидропическая дистрофия. В гемокапиллярах определяются тромбы. Склероз, обильная лейкоцитарная и макрофагальная инфильтрация. Гепатоциты в состоянии некроза и апоптоза. Отмечается гидропическая дистрофия некоторых гепатоцитов. Лепрозная гранулёма (лепрома) имеет тот же клеточный состав инфильтрата, что и другие специфические гранулёмы: макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты, плазматические клетки, фибробласты. Среди макрофагов видны крупные клетки с большими жировыми включениями (лепрозные шары), после разрушения клеток эти включения фагоцитируют гигантские клетки. Макрофаги содержат микобактерии лепры, расположенные в виде сигарет в пачке. Такие гигантские клетки называют лепрозными клетками Вирхова. Отмечается увеличение числа лимфоцитов и гиперплазия телец Гассаля (увел в объёме). I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) Базофил Тучные клетки в костном мозге I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) Дегрануляция тучных клеток I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) Крапивница I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) Аллергическая реакция на пенициллин I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) Отек Квинке Сенная лихорадка (поллиноз) Аллергический ринит I тип реакций гиперчувствительности (анафилактический тип) Бронхиальная астма II тип реакций гиперчувствительности (цитотоксические реакции) •Переливание иногруппной крови •Резус-конфликт Гемолитическая болезнь новорожденных II тип реакций гиперчувствительности (цитотоксические реакции) Pemphigus vulgaris АТ против десмосом Некоторые заболевания с миастеническим синдромом Myastenia gravis Тимома III тип реакций гиперчувствительности (иммунокомплексные реакции) Узелковый полиартериит III тип реакций гиперчувствительности (иммунокомплексные реакции) Феномен Артюса III тип реакций гиперчувствительности (иммунокомплексные реакции) IgG Гломерулонефрит III тип реакций гиперчувствительности (иммунокомплексные реакции) Гломерулонефрит Системная красная волчанка IV тип реакций гиперчувствительности (клеточно-опосредованный) Туберкулиновая проба IV тип реакций гиперчувствительности (клеточно-опосредованный) Казеозный некроз Зоб Хасимото (Хашимото) Реакция отторжения трансплантата • Сверхострое отторжение (обусловлено предшествующей пересадке органа сенсебилизацией – переливание крови, трансплантация органа) – развивается на 1-5е сутки после трансплантации и связано с наличием антител к трансплантату на момент трансплантации (III тип гиперчувствительности) • Острое отторжение – в течение 5-30 дней в связи с выработкой антител после трансплантации (III тип гиперчувствительности) • Хроническое отторжение – через 6 месяцев и более после трансплантации (IV тип гиперчувствительности) Амилоидоз. Общая характеристика • Группа заболеваний, характеризующихся появлением в тканях аномального фибриллярного белково-полисахаридного комплекса— амилоида. • Состав амилоида: • F-компонент (примерно 95%) – фибриллярные белки имеющие βскладчутую структуру • P-компонент (примерно 5%) – гликопротеины плазмы крови (придают сальный блеск органу) • Другие компоненты (из крови, из ткани в месте отложения) Амилоидоз. Классификация по типу F-компонента (в названии буква «A» обозначает амилоид, а остальные буквы – состав белка) • AL (легкие цепи иммуноглобулинов) – вызваны синтезом в аномальных (опухолевых) плазмоцитах аномальных антител (плазмаклеточные дискразии). Формируется при участии макрофагальной системы. • AA – связаны с избыточным синтезом в печени (постоянная стимуляция воспалительным процессом) и нарушенным выведением (макрофагами) белков острой фазы (SAA1-3). Формируется при участии макрофагальной системы. • ATTR (амилоидный транстиретин (преальбумин)): • Cемейный АТТR-амилоидоз (вызван мутацией транстиретина) • Системный старческий амилоидоз (не связан с мутацией транстиретина) • Прочие типы: • Диализный амилоидоз Aβ2M (β2-микроглобулин) • AE (эндокринный амилоидоз) – в опухолях, продуцирующих пептидные гормоны (например, рак из С-клеток щитовидной железы, IAPP – амилоидный полипептид островков поджелудочной железы при СД 2 типа, амилоид из ПНУФ) • Aβ (amyloid β a4 precursor protein, из трансмембранный гликопротеинов семейства APP) – болезнь Альцгеймера • Амилоидоз кожи – из кератина Амилоидоз. Классификация по локализации и патогенезу • Системный (генерализованный): • Первичный: • Идиопатический – AL (может перейти в миелому), старческий амилоидоз (с нормальным транстиретином) • Наследственный: • Семейный ATTR-амилоидоз (аутосомно-доминантный; португальская семейная нейропатия, реже кардиопатия, нефропатия) • AA (аутосомно-рецессивный; периодическая болезнь) и проч. • Вторичный – AL (миеломная болезнь), АА, β2-микроглобулин при диализе • Локализованный: эндокринный, церебральный, кожный и др. Амилоидоз. Морфология • Эффекты отложения амилоида: • Атрофия паренхимы (функциональная недостаточность органа, дисфункция (например, нефротический синдром с исходом в ХПН)) • Склероз стромы (вместе с отложением самих масс амилоида приводит к уплотнению органа). • Локализация: • При вторичном амилоидозе - периретикулярное отложение фибрилл: • мембраны сосудов и желёз • по ходу волокон ретикулярной стромы паренхиматозных органов (селезёнки, печени, почек, надпочечников, кишечника, внутренней оболочки сосудов мелкого и среднего калибра (так называемый паренхиматозный амилоидоз)). • При первичном амилоидозе – периколлагеновое отложение амилоида: • адвентициальная оболочка кровеносных сосудов крупного и среднего калибров, нервов, • строма миокарда, поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, кожи (так называемый мезенхимальный амилоидоз). • Безусловно, по мере прогрессирования процесса и при значительных отложениях амилоида преимущественно периретикулярный или периколлагеновый характер расположения фибрилл теряется. Периодическая болезнь • Синонимы: армянская болезнь, ереванская болезнь, наследственный семейный амилоидоз без невропатии, средиземноморская семейная лихорадка, пароксизмальный синдром Джэйнуэя — Мозенталя, периодический перитонит, синдром Рейманна, болезнь Сигала — Маму — сравнительно редкое генетически обусловленное наследственное заболевание, проявляющееся периодически рецидивирующим полисерозитом и относительно частым развитием амилоидоза. Патогенез: • Причина заболевания: мутации гена, кодирующего белок пирин (маренострин), ингибирующий нейтрофилы. Гетерозиготы более устойчивы к инфекциям, чем люди без мутации, что позволяет сохраниться этой мутации в популяции. • Дефицит продукта экспрессии у гомозигот сопровождается периодической активацией нейтрофилов, что приводит к синтезу белка острой фазы - АА Амилоидоз. Золотой стандарт диагностики • Макроскопическое исследование (проба Вирхова с р-ром Люголя и серной кислотой) – орган приобретает грязно-зеленый или сине-фиолетовый цвет • Гистологическое исследование (конго-красный в поляризационном свете, флюоресцирующие красители): • • • • • биопсий десны, прямой кишки, кожи, почек (реже – других органов), Аспирата подкожной жировой клетчатки • Электронно-микроскопическое исследование Амилоидоз селезенки («саговая» селезенка). Поляризационная микроскопия Иммунодефициты Самостоятельные заболевания (нозологические формы) и сопутствующие синдромы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы Врожденные иммунодефициты Виды иммунодефицитов • Первичные иммунодефициты – заболевания, развивающиеся в результате генетических дефектов клеток иммунной системы, компонентов комплемента или фагоцитарных клеток • Вторичные иммунодефициты – заболевания, развивающиеся в результате экзогенных воздействий на нормальную иммунную систему (лекарственные, вирусные и пр.) • Избирательные – вызваны селективным поражением различных популяций иммунокомпетентных клеток • Неспецифические – дефект(ы) механизмов неспецифической резистентности организма, фагоцитов и комплемента • Комбинированные – сочетанное поражение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета Основные группы первичных иммунодефицитов (по Д.Мейлу с соавт.) • ИД, связанные с недостаточной функцией В-клеток • ИД, связанные с недостаточной функцией Т-клеток • Наследственный дефект компонентов комплемента • Генетические дефекты фагоцитов • Дефицит адгезии лейкоцитов Отсутствие изотипического переключения Синдром Ди Джорджи • Гипоплазия тимуса • Обусловлена нарушением развития органов из 3 и 4 глоточных карманов • Характерные черты лица: гипертелоризм, низко расположенные уши и укороченный желобок верхней губы • Врожденные пороки сердца или дуги аорты • Гипоплазия или аплазия щитовидных желез • Частичная моносомия 22q11-pter или 10p Атаксия-телеангиоэктазия Луи-Бар • Аутосомно-рецессивный тип наследования • Селективный дефицит IgA, IgG2, IgG4 • Подавлен клеточно-опосредованный иммунитет • Характерна шаткая походка (атаксия) и к 6 годам появляются расширенные капилляры на коже и в области глаз (телеангиоэктазия) Синдром Вискотта-Олдриджа • Х-сцепленное наследственное заболевание • В сыворотке повышено содержание IgA и IgE, уровень IgG соответствует норме, уровень IgM снижен • Нарушена функция Т-лимфоцитов • Мелкие и глубокодефектные тромбоциты, число которых снижено (тромбоцитопения) • Тяжелая экзема, пиогенные и оппортунистические инфекции Хроническая гранулематозная болезнь • Дефект НАДФН-оксидазы, которая восстанавливает O2 в супероксид-радикал •О2• Тем самым невозможен быстрый киллинг поглощенных бактерий или грибов • Развивается незавершенный фагоцитоз, и формируется гранулематозная реакция на любой инфекционный агент • Диагноз устанавливают на основании способности фагоцитов восстанавливать нитросиний тетразолий (NBT) Тяжелый комбинированный иммунодефицит. Типы. (по П.Ф.Литвицкому с соавт.) • Недостаточность аденозиндезаминазы • Агаммаглобулинемия швейцарского типа • Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы • Дефицит транскобаламина II • Синдром голых лейкоцитов – отсутствие экспрессии HLA на поверхности лейкоцитов Осложнения иммунодефицитов • Тяжелые инфекции • Аутоиммунные заболевания • Развитие сывороточной болезни при лечении гамма-глобулином • Развитие злокачественных новообразований • Реакция трансплантат против хозяина (после гемотрансфузий) Возбудитель – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) • Семейство Retroviridae, род Lentivirus • 2 основных типа вируса – ВИЧ-1 и ВИЧ-2 • Имеет сферическую форму с 2-слойной наружной оболочкой (суперкапсидом) • Под суперкапсидом – нуклеокапсид в виде усеченного конуса, реже - цилиндра Факторы патогенности ВИЧ: 1. Тропизм к CD4+ - клеткам: Т-лимфоцитам, некоторым В-лимфоцитам, клеткам моноцитарно-макрофагального происхождения (макрофаги, тканевые макрофаги, дендритные клетки) 2. Возможность внедрения и репликации в клетках CD4- CCR5+ или CXCR4+ 3. Прямое цитопатическое действие на клетки-мишени 4. Способность к межклеточной передаче вируса путем образования синцития (слияния инфицированных клеток с неинфицированными) 5. Высокая мутационная изменчивость 6. Способность индуцировать апоптоз цитотоксических Т-лимфоцитов и дргуих иммуноцитов и программу антиапоптоза ВИЧ-инфицированных клеток 7. Способность белков вируса выступать в роли суперантигена 8. Способность свободно циркулирующего вируса или его отдельных белков «прилипать» к наружной мембране неинфицированных клеток, что делает их мишенями для факторов противовирусного иммунитета Матриксный белок p17gag Геном вируса. Геном вируса представлен 2 идентичными нитями РНК+ и содержит 9 генов, кодирующих синтез 15 белков. Функционально эти гены делятся на 2 группы: • Гены, кодирующие синтез структурных белков вириона • Гены, кодирующие синтез регуляторных белков вириона Первая группа – гены, кодирующие структурные белки вируса • Gag-ген (group specific antigen – группоспецифический антиген), на его матрице синтезируются следующие белки: • • • • р24, или СА (от capsid) – главный белок сердцевины р17, или MA (от matrix) – белок, стабилизирующий вирусную частицу р9, или NC (от nucleocapsid) – нуклеокапсидный белок p6 – белок, отвечающий за высвобождение дочерних вирионов из инфицированной клетки • Pol-ген (polymerase – полимераза), на его матрице синтезируются следующие белки: • Pro (p10) – протеаза, обеспечивает нарезание полипротеиновпредшественников • RT (р61/51) – обратная транскриптаза (ревертаза) • IN (p32) – интеграза, обеспечивает интеграцию ДНК провируса в геном клетки хозяина • Env-ген (envelope – оболочка): на его матрице синтезируются гликопротеины суперкапсида gp120 и gp41 - их выявляют при специфическом исследовании на ВИЧ-инфекцию - иммуноблоттинге Вторая группа – гены, кодирующие регуляторные белки вируса • Tat-ген – повышает темпы репликации вируса • Rev-ген – обеспечивает транспорт вирусных мРНК в цитоплазму, усиливает трансляцию вирусных белков • Vif-ген – активирует процесс созревания вирионов, определяет инфекционные свойства вируса • Nef-ген – активирует Т-лимфоциты, снижает экспрессию молекул CD и МНС I и II классов с целью подавления иммунного цитолиза инфицированных CD4+ Т-лимфоцитов • Vpr-ген – обеспечивает транспорт вирусного генома в ядро клетки, поддерживает процесс репликации вируса • Vpu-ген – усиливает почкование вирусных частиц из зараженных клеток Клетки, в которые может проникнуть ВИЧ • CD4+ - лимфоциты: Т-хелперы и некоторые В-клетки • Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (играют роль резервуара инфекции) Условия проникновения вируса в клетку • Рецептор CD4 • Хемокиновый корецептор CCR5 (превалирует у мононуклеарных фагоцитов, клеток памяти и эффекторных лимфоцитов) • Хемокиновый корецептор CXCR4 (превалирует у «наивных» Т-лимфоцитов) • Рецептор DC-SIGN (у клеток Лангерганса) В зависимости от тропности к корецептору выявляют 2 основные группы штаммов: • ВИЧ-1 R5 (тропность к CCR-5), чаще выявляется на ранних стадиях заболевания • ВИЧ-1 X4 (тропность к CXCR-4), чаще выявляется на поздних стадиях заболевания Вирус можно обнаружить в: • • • • • • • • • • Крови Лимфе Сперме Слюне Моче Поте Каловых массах Содержимом урогенитального тракта Грудном молоке Гное при воспалительных процессах Противовирусный иммунитет при ВИЧинфекции: • Антитела (нужны для элиминации инфекции, но неэффективны в контроле инфекции и вирусной репликации): • К gp41 • К V2 и V3 гипервариабельным петлям gp120 • К CD4-связывающему домену gp120 • Клеточный иммунный ответ (контролирует виремию, не способен элиминировать инфекцию): • CD8- Т-клетки Причины толерантности ВИЧ и иммунному ответу и противовирусным препаратам • Высокая частота спонтанных мутаций (от 1 до 10 за цикл репликации, длящийся 3 часа) • Появление множества близких вариантов вируса – квазивидов • Ввиду данного факта, ВИЧ-1 имеет 3 основные группы генотипов: M (main), N (new), O (outlier). Группа М – доминирующая, она подразделяется на 7 субтипов (A-G). • В России превалирует ВИЧ-1 группы М, субтип А Причины истощения пула Т-хелперов 1. 1% клеток (инфицированных) погибает в результате непосредственного инфицирования ВИЧ. Причины: a) b) c) d) Прямое цитопатическое действие Апоптоз инфицированных CD4+ Т-клеток Образование синцития Разрушение CD4+ Т-клеток под действием Т-цитотоксических клеток 2. 99% клеток остальных (неинфицированных) клеток погибает в результате: a) b) c) Прилипания к их мембранам свободно циркулирующих гликопротеинов ВИЧ с последующей опсонизацией их антителами и запуском АЗКЦТ Включения механизмов апоптоза Одновременной неспецифической поликлональной активации любых клонов Т-клеток суперантигенами бактерий и других вирусов Пути передачи • Половой (особенно при гомосексуальных контактах) • Вертикальный • Трансплацентарный • Парентеральный • Трансфузионный • Трансплантационный (при трансплантации органов и тканей) Стадии ВИЧ-инфекции (по В.И.Покровскому) Стадия 1. Стадия инкубации (от 2-3 недель до нескольких месяцев, иногда – лет) Стадия 2. Стадия первичных проявлений (чаще всего – 2-6 недель), основные формы: 2А. Бессимптомная 2Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний (острый ретровирусный синдром, мононуклеозоподобный синдром) – лихорадка, высыпания на коже и слизистых, увеличение лимфоузлов, фарингит, диарея, атипичные широкоплазменные мононуклеары в крови. 2В Острая ВИЧ-инфеция с вторичными заболеваниями – транзиторное стремительное снижение СD4+ Т-клеток, транзиторные оппортунистические инфекции. Стадия 3. Субклиническая, или латентная стадия (нередко единственное проявление – персистирующая генерализованная лимфаденопатия) Стадии ВИЧ-инфекции (по В.И.Покровскому) Стадия 4. Стадия вторичных заболеваний. Основные формы 4А. CD4+ Т-клеток ≥ 500/мкл – бактериальные, грибковые и вирусные поражения кожи и слизистых оболочек 4Б. CD4+ Т-клеток 200-350/мкл – поражение отдельных внутренних органов вторичными и оппортунистическими инфекциями 4В. CD4+ Т-клеток ≤ 200/мкл – тяжелые, угрожающие жизни оппортунистические инфекции с генерализованным течением, поражением ЦНС Стадия 5. Терминальная стадия. CD4+ Т-клеток ≤ 50/мкл. Стадии морфологических изменений лимфоузлов при ВИЧ-инфекции 1. Фолликулярная гиперплазия 2. Диффузная гиперплазия типа ангиоиммунобластной лимфаденопатии 3. Стадия лимфоидного истощения Фолликулярная гиперплазия Диффузная гиперплазия типа ангиоиммунобластной лимфаденопатии Стадия лимфоидного истощения СПИД-дементный синдром. Основные морфологические проявления 1. Энцефалит с гигантскими многоядерными клетками – макрофагально-микроглиальными синцитиями 2. Лейкоэнцефалопатия – демиелинизация нервных волокон, глиозх СПИД-дементный синдром Основные оппортунистические инфекции при СПИДе • Протозойные инвазии • • • • Токсоплазмоз Криптоспоридиоз Изоспороз Микроспоридиоз • Грибковые инфекции: • • • • • Кандидоз Пневмоцистная пневмония Криптококкоз Гистоплазмоз Кокцидиомикоз • Бактериальные инфекции • Туберкулез • Атипичные микобактериозы • Инфекции, ассоциированные с гноеродной флорой • Вирусные инфекции • • • • Простой герпес – HHV-1 Опоясывающий герпес – HHV-3 Цитомегаловирусная инфекция – HHV-5 Волосатая оральная лейкоплакия – ВЭБинфекция, HHV-4 • Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия – инфекция полиомавирусом JC Токсоплазмоз головного мозга (T. gondii) Токсоплазмоз сетчатки Кандидоз пищевода (C. albicans) Пневмоцистная пневмония (Pn. carinii, Pn. jirovecii) Характерный розовый гранулярный экссудат в альвеолах при пневмоцистной пневмонии, представленный отечной жидкостью, белком, пневмоцистами и некротизированными макрофагами Пневмоцисты в бронхоальвеолярном лаваже, окраска по Гомори Криптококковая пневмония (Cr. Neoformans, Cr. Laurencii) Туберкулез HHV-1 инфекция Характерные для герпетической инфекции многоядерные клетки HHV-3 (VVZ) инфекция HHV-5 (CMV) инфекция Цитомегаловирусный энцефалит Цитомегаловирусная пневмония Волосатая оральная лейкоплакия СПИД-ассоциированные злокачественные новообразования • Саркома Капоши – веретеноклеточная саркома с поражением кожи, лимфоузлов и внутренних органов, обусловленная действием HHV-8 • ВИЧ-ассоциированные неходжкинские лимфомы • Аногенитальный плоскоклеточный рак, обусловленный действием HPV Саркома Капоши
