Аллергия.

АЛЛЕРГИЯ
Иммунитет — это способность организма
специфически распознавать и уничтожать любые
генетически чужеродные для него вещества,
попадающие в организм извне или возникающие в нем
в силу различных эндогенных или экзогенных
воздействий.
Иммунный надзор в организме осуществляется
иммунной системой, в состав которой входит
совокупность всех лимфоидных органов и скоплений
лимфоидных клеток. Различают первичные (центральные: костный мозг и тимус) и вторичные
(периферические: периферическая кровь, селезенка,
лимфатические узлы) органы иммунной системы.
В первичных органах образуются, созревают и
дифференцируются клетки, обеспечивающие
иммунитет — лимфоциты. Затем лимфоциты
мигрируют во вторичные органы, где и реализуют
свои функции, направленные на уничтожение
чужеродных веществ.
ЛИМФОЦИТЫ
Т-лимфоциты:
В-лимфоциты
Ig M, Ig E, Ig A, Ig D, Ig G
Т-киллеры
Т-хелперы
Обеспечение гуморального
Обеспечение клеточного
иммунитета
иммунитета
Лимфоциты — неоднородная группа
клеток, подразделяемая на несколько
классов и подклассов
В-лимфоциты, вырабатывают белки
иммуноглобулины (или антитела). Иммуноглобулины
связываются с антигеном и способствуют его
обезвреживанию. Они подразделяются на 5 классов:
Ig M
Ig E
Ig A
Ig D
Ig G
Совокупность
этих
иммуноглобулинов
формирует
гуморальный
иммунитет.
Гуморальный
иммунитет
обеспечивает защиту прежде всего против внеклеточных
бактерий и вирусов.
У человека зрелые В-клетки составляют 10—15% от числа
лимфоцитов в периферической крови, 50% — в селезенке и
приблизительно 10% — в костном мозге
Т-лимфоциты осуществляют защитные реакции без участия
иммуноглобулинов. Они сами распознают антиген,
связываются с ним и разрушают. Такой иммунитет называется
клеточным. Клеточный иммунитет обеспечивают защиту
организма от внутриклеточных и грибковых инфекций,
внутриклеточных паразитов и опухолевых клеток. Тлимфоциты подразделяются на Т-хелперы (которые
вырабатывают медиаторы-цитокины, стимулирующие
пролиферацию и активность других лейкоцитов) и Т-киллеры
(непосредственно контактирующие с другими клетками и
разрушающие их).
Зрелые Т-лимфоциты составляют 70—80% от числа всех
лимфоцитов в периферической крови, 90% — в лимфе грудного
протока, 30—40% — в лимфатических узлах и 20—30% — в
селезенке
Помимо лимфоцитов в реализации иммунного надзора
принимают участие и другие лейкоциты.
Моноциты-макрофаги. Они обеспечивают фагоцитоз,
переработку и представление антигена лимфоцитам.
Нейтрофилы. Основная функция — фагоцитоз.
Эозинофилы. Играют важную роль в защите от
гельминтов и простейших. Содержат большое количество
разнообразных медиаторов.
Базофилы и тучные клетки (син.: тканевые базофилы).
Секретируют медиаторы — гистамин, лейкотриены,
простагландины, фактор активации тромбоцитов, —
которые участуют в воспалении. На своей поверхности
имеют рецепторы к IgE.
Основным фактором, запускающим иммунную реакцию
организма является антиген. Антигены — это генетически
чужеродные для организма вещества, которые вызывают
развитие иммунной реакции.
Нарушение деятельности иммунной системы, или
иммунопатология, лежат в основе развития нескольких
видов заболеваний.
Если нарушения связаны с недостаточной
деятельностью иммунной системы, развиваются
иммунодефицитные состояния (ИДС). Следствием
подобных состояний могут быть тяжелые рецидивирующие
инфекции, аутоиммунные реакции, злокачественные
новообразования.
Если на попадание в организм чужеродного антигена
возникает гиперреакция иммунной системы, развивается
аллергия.
Аллергия — иммунная реакция организма на какиелибо вещества, сопровождающаяся повреждением
структуры и функции клеток, тканей и органов.
В настоящее время по данным ВОЗ аллергией
страдает 10%.
Этиология аллергии
Фактор, вызывающий развитие аллергической
реакции называется аллергеном. Аллерген — это
антиген, вызывающий повреждение тканей.
Классификация аллергенов
Существует несколько классификаций аллергенов: по
происхождению, способам поступления в организм и
др. Классификация аллергенов по происхождению.
АЛЛЕ
РГЕН
Ы
Экзо
генн
ые
алле
рген
ы
Инфекционные: грибковые (около 350 видов, дрожжевые,
плесневые, поражающие злаки), бактериальные, вирусные (корь,
коревая краснуха, опоясывающий лишай и др.)
Энд
оген
ные
алле
рген
ы
Первичные (естественные, нормальные ткани т.н. забарьерные
ткани): тиреоглобулин, сперма, миелин, хрусталик
Неинфекционные: бытовые (домашняя пыль, пух, запахи,
косметика), производственные (красители, лаки, хром, никель,
смолы, хлопок, и др.), эпидермальные (перхоть, пух, перья, шерсть
животных), растительные: пыльца растений (тимофеевка, амброзия,
полынь, береза, ольха), семена растений (хлопчатник, лен, кофе)
лекарственные (пенициллин, сульфаниламиды, барбитураты,
анальгетики), пищевые (яйца, мясо, рыба, фрукты, молоко,
алкоголь)
Вторичные (приобретенные, патологические ткани):
неинфекционные — образовавшиеся в результате
повреждения собственных тканей неинфекционными
агентами — ожоговые, холодовые, тепловые;
инфекционные — образовавшиеся в результате повреждения
собственных тканей инфекционными агентами
Соединения с малой молекулярной массой
называют гаптенами. Сами они не обладают
иммуногенностью, но способны связываться с
белками-носителями (например, с
сывороточными белками). Гаптены, связавшись с
носителем (иммуногеном), становятся мишенью
для иммунной системы и вызывают развитие
иммунного ответа как против самого гаптена, так и
против носителя.
Формированию аллергии всегда предшествует
процесс сенсибилизации организма.
Иммуногенность — способность вызывать
образование антител.
Сенсибилизация — иммунологически опосредованное
повышение чувствительности к аллергену, т.е. период
накопления антител и подготовки к аллергическому ответу.
Этот период начинается с момента внедрения в организм
антигена и заканчивается образованием антител или
сенсибилизированных лимфоцитов к данному аллергену.
Сенсибилизация может быть активная и пассивная, однои поливалентная и перекрестная.
Активная сенсибилизация возникает при синтезе
антител самим организмом а ответ на внедрение в него
аллергена (на 10 сутки, максимум — 14). Пассивная —
воспроизводится введением сыворотки крови, содержащей
антитела к данному антигену или сенсибилизированных
лимфоцитов. Возникает через несколько часов (6-12) и
держится 12-24 часа (иногда дольше).
Моновалентная сенсибилизация — повышение
чувствительности к одному аллергену. Поливалентная —
повышение чувствительности ко многим аллергенам.
Перекрестная сенсибилизация — повышение
чувствительности к другим антигенам, имеющим общие
детерминанты с аллергеном, вызвавшим сенсибилизацию.
Собственно аллергическая реакция развивается
после повторного внедрения аллергена, в которой
выделяют 3 стадии:
1. Иммунологическая стадия — накопление антител
или сенсибилизированных лимфоцитов и их
соединение с аллергеном.
2. Патохимическая стадия — образование
биологически активных веществ под влиянием
комплекса «антиген + антитело», «антиген +
сенсибилизированный лимфоцит».
3. Патофизиологическая стадия (стадия
клинических проявлений) — обусловлена патогенным
действием образующихся медиаторов на клетки,
органы и ткани организма.
Классификация аллергических реакций (АР)
по патогенетическому принципу:
I анафилактический, или реагиновый, или Ig E
- опосредованный
• II цитотоксический
• III иммунокомплексный, или тип Артюса
IV замедленная гиперчувствительность
Типы I, II, III объединяют под названием АР
гуморального типа (т.к. эти реакции реализуются с
помощью иммуноглобулинов), а реакции IV группы
АР клеточного типа (т.к. реализуются с помощью
сенсибилизированных Т-лимфоцитов).
• Реагиновый тип или Ig E-опосредованный
Антигенами
являются
мелкодисперсные
вещества:
взвесь
лекарств,
образуемая
при
ингаляциях, пыльца растений, домашняя пыль и др. в
крайне малой дозе. В ответ на попадание в организм
этих аллергенов синтезируются антитела — IgE.
В ответ на внедрение аллергена происходит
синтез В-лимфоцитами IgE, которые из крови
поступают в рыхлую соединительную ткань бронхов,
кожи, ЖКТ и фиксируются на тучных клетках.
Иммунная стадия. При повторном
поступлении аллергена, на поверхности
тучных клеток происходит образование
иммунного комплекса «IgE+аллерген»,
который активирует тучные клетки.
гранулы с
медиаторами
тучная клетка
соединительной
ткани
Патохимическая стадия. При возбуждении тучной клетки под влиянием
комплекса «антиген-антитело» происходит выделение следующих
медиаторов.
Хемотаксические факторы привлекают в очаг аллергии:
1– эозинофилы, которые выделяют т.н. анитмедиаторы — ферменты,
инактивирующие медиаторы тучных клеток (гистамин, ФАТ, лейкотриены);
2– нейтрофилы, которые фагоцитируют в очаге аллергии иммунные
комплексы и разрушенные клетки.
Хемотаксис – направленное движение клеток под воздействием химических веществ.
Медиатор
Гистамин
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)
Простагландины (ПГ)
Лейкотриены (ЛТ)
Фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ)
Фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН)
Эффект
- сокращение гладкой мускулатуры
(особенно бронхов и кишечника),
- расширение
микрососудов
и
повышение проницаемости сосудов,
- секрецию густой вязкой слизи,
- зуд
агрегация тромбоцитов с последующим
освобождением из них гистамина
спазм гладкой мускулатуры бронхов
спазм гладкой мускулатуры бронхов
хемотаксис эозинофилов
хемотаксис нейтрофилов
Патофизиологическая стадия. В результате действия
медиаторов развивается повышение проницаемости
микроциркуляторного русла, что сопровождается
выходом жидкости из сосудов с развитием отека и
воспаления. При локализации процессов на слизистых
оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания
развивается бронхоспазм, который наряду с отеком
стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты
обусловливает резкое затруднение дыхания. В
кишечнике – спазм гладкой мускулатуры. Все эти
эффекты клинически проявляются в виде приступов
бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита,
крапивницы (волдырь+ гиперемия), кожного зуда,
местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из
медиаторов является ФХЭ, очень часто этот тип
аллергии сопровождается увеличением количества
эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.
Примеры аллергических реакций I типа.
Анафилаксия может проявляться в виде местных реакций
(на коже и слизистых). Причем, в соответствии с локализацией
может обнаруживаться крапивница, ринит, атопическая
бронхиальная астма, желудочно-кишечные расстройства, отек
Квинке и др. анафилаксия может проявляться и в виде
системной реакции — анафилактического шока.
Одним из наиболее распространенных проявлений
является поллиноз, или аллергия к пыльце растений. также,
достаточно часто встречается аллергия к домашней пыли. И
наиболее распространенным аллергеном в этом случае
является мелкий клещ семейства Dermatofagoides, который
живет в домашней пыли и питается чешуйками эпидермиса и
покровов животных. Аллергия к книжной пыли также связана с
продуктами жизнедеятельности Dermatofagoides. большое
беспокойство может причинить и пищевая аллергия. Хотя
истинную частоту этой разновидности анафилаксии установить
затруднительно, поскольку некоторые симптомы (такие, как
боли в животе), могут быть результатом бактериальной или
вирусной инфекции кишечника.
Аллергические реакции цитотоксического типа, при
котором аллергенами становятся клетки тканей,
чаще всего клетки крови. Обычно это происходит в
результате повреждающего действия лекарственных
препаратов, ферментов бактерий и вирусов при
инфекциях и т.д. В результате появляются
измененные клетки крови, к которым образуются
антитела (главным образом IgG и IgM). Далее
происходит либо активация комплемента,
разрушающая измененную клетку. Разрушенные
клетки фагоцитируются макрофагами.
Иммунная стадия. Происходит фиксация Ig G и Ig М на
измененной поверхности клеток собственного организма и
образование иммунного комплекса.
В патохимическую стадию Ig G и Ig М, входящие в состав
иммунных комплексов на внешней клеточной мембране,
запускают ряд процессов приводящих к разрушению этой
клетки.
•Активируют систему комплемента Компоненты комплемента
С5, С6, С7, С8, С9 встраиваются в мембрану поврежденной
клетки и образуют гидрофильную пору, через которую в клетку
поступает вода, клетка набухает и разрушается.
Привлекают фагоциты, поглощающие и переваривающие
поврежденные клетки.
Компоненты системы комплемента — циркулирующие в неактивном
состоянии в крови белки, обладающие разнообразными
свойствами. Объединяются в одну систему жесткой, каскадной
последовательностью активации. В соответствии с принятой
номенклатурой комплемент обозначают латинской буквой «С», а
отдельные компоненты — порядковыми номерами: С1, С2, С3 и т.д.
Т.к. из одного неактивного белка может образоваться несколько
активных биологически активных веществ, для их обозначения
применяют малые латинские буквы: С4a, C4b и т.д.
Образование в мембране гидрофильной поры
Патофизиологическая стадия. Клинические
проявления: лекарственные гемоцитопении (аллергия в
виде лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической
анемии), гемолитическая болезнь новорожденных, реакции
при переливании несовместимой крови и др.
Лекарственные гемоцитопении — частый случай
лекарственной аллергии. Как правило лекарства и продукты
их превращения в организме являются гаптенами и
вызывают сенсибилизацию только соединяясь с белками
организма.
Цитотоксические реакции играют ведущую роль в
патогенезе таких органоспецифических заболеваний, как
инсулинзависимый сахарный диабет, некоторые формы
диффузного гломерулонефрита
Лекарственная аллергия может проявляться не только
цитотоксическими реакциями, но и атопическими,
иммунокомплексными и клеточными реакциями или их комбинацией в
виде: анафилактического шока, сывороточной болезни, а также в виде
поражения органов и систем.
Аллергические реакции иммунокомплексного
типа (тип Артюса). В основе лежит
образование преципитирующих иммунных
комплексов, обладающих сильным
повреждающим действием. Патологические
реакции (повреждение тканей) на иммунные
комплексы могут быть обусловлены
накоплением ИК.
Антигены. Растворимые вещества: сывороточные
белки, небелковые соединения (лекарства), пищевые
продукты, бактериальные и вирусные антигены.
Антитела принадлежат к классу JgG и JgM.
Патохимическая стадия. Иммунные комплексы
вызывают активацию гуморальных и клеточных
медиаторов воспаления. Среди гуморальных набиолшее
значение имеют белки системы комплемента и кинины.
Среди клеточных — гистамин, лизосомальные ферменты,
свободные радикалы кислорода.
Компоненты системы комплемента (КСК) увеличивают
проницаемость сосудистой стенки и одновременно
являются хемотаксическими факторами для фагоцитов.
Кинины вызывают спазм гладких мышц бронхов,
хемотаксис фагоцитов, повышение проницаемости
микроциркуляторного русла и болевой эффект.
Несколько плазменных пептидов-ферментов, постоянно
циркулирующих в неактивном состоянии в крови.
Патофизиологическая стадия.
Растворимые комплексы могут возникать либо в
кровотоке (антиген и антитело одновременно находятся в
плазме крови) — и в этом случае возникает обусловленный
иммунными комплексами васкулит, сывороточная болезнь
(развивается через 8-10 дней после однократного введения
большого количества ксеногенной сыворотки или курсовым
лечением одним препаратом и проявляется лихорадкой,
увеличением селезенки и лимфоузлов, протеинурией,
лейкоцитозом, артралгиями), диффузный гломерулонефрит,
ревматоидный артрит, узелковый периартериит и др.
Противодифтерийная, противостолбнячная, антистафилококковая,
противогангренозная, противогриппозная сыворотки.
Иммунные комплексы могут возникать непосредственно в ткани, если
антиген находится там. А антитела, в этом случае, диффундируют в ткань из
кровотока и образуются иммунные комплексы (в месте введения антигена,
периваскулярно или в самой сосудистой стенке). В этом случае возникает
реакция типа феномена Артюса (развитие через 1-2 часа отека и красноты,
которые прогрессируют и формируют своеобразный инфильтрат,
рассасывающийся через 48 часов).
По такому механизму развиваются, например, профессиональные
аллергические альвеолиты, при которых в сыворотке больных
обнаруживаются преципитирующие антитела к грибковым и некоторым
бактериальным аллергенам («легкие фермера», «легкие птичника», «легкие
грибовода» и др.). Типичная картина болезни проявляется через 4-12 часов в
виде одышки, кашля с мокротой, лихорадки. Эти симптомы сохраняются в
течение многих часов-суток. По этому же типу протекают аллергические
реакции на укусы насекомых, земноводных и некоторых животных.
При различных заболеваниях возможно возникновение обоих вариантов
иммунокомплексной аллергии по отдельности или в комбинации друг с
другом и другими видами аллергии.
Классическая реакция Артюса у человека наблюдается нередко: например,
по такому механизму могут развиваться асептические постинъекционные
инфильтраты при внутрикожном введении медленно резорбирующихся
лекарственных препаратов или при многократной инъекции антирабической
вакцины.
Гиперчувствительность замедленного типа
(ГЗТ)
Опосредованная Т-лимфоцитами иммунная
реакция, проявляющаяся в виде воспаления в
месте внедрения антигена. При повторном
введении антигена реакция ГЗТ проявляется не
сразу, а через 24-48 часов
Аллергены.
Как известно, форма иммунного ответа во многом
определяется видом антигена, способом введения и дозой.
Небольшие дозы антигена, введенные внутрикожно, вызывают,
как правило, клеточный иммунитет. После внутривенного
введения клеточный иммунитет практически не развивается.
Также, ГЗТ легко развивается по отношению к тем возбудителям,
которые способны к длительному внутриклеточному
существованию либо к продолжительному нахождению в очаге
реакции:
•
возбудители туберкулеза, бруцеллеза, пневмо- и
стрептококковые инфекции, дифтерии и др.;
•
коньюгированные белки (контактная аллергия), т.е.
соединенные с лекарствами, химическими веществами,
агрегированные белки организма;
•
неметаболизируемые неорганические гаптены (н-р, металлы).
При этом типе аллергических реакций антигены локализуются
преимущественно внутриклеточно.
Антитела — встроенные в мембрану Т-лимфоцита
специальные молекулы, распознающие антиген. Такие Тлимфоциты называются сенсибилизированными.
Патохимическая стадия.
При контакте сенсибилизированных Тлимфоцитов с аллергенами выделяются
медиаторы — лимфокины,
способствующие хемотаксису лейкоцитов,
иммобилизации и активации макрофагов,
повреждающие клетки-мишени и
различные структуры.
Патофизиологическая стадия.
При ГЗТ возможны изменения в любых органах и
системах, в зависимости от локализации антигена.
Реакции клеточного иммунитета играют существенную
роль при таких заболеваниях, как туберкулез,
грибковые инфекции, определенные типы вирусной
инфекции – гепатит, герпес. Клеточные реакции
определяют развитие зоба Хашимото, контактного
дерматита. Отторжение почечного трансплантата и
реакции “трансплантат против хозяина”, наблюдаемые
при пересадке костного мозга, также являются
проявлениями клеточных реакций. В основе реакций
замедленного типа лежит образование так
называемых сенсибилизированных Т-лимфоцитов (Ткиллеров).
При хронических инфекциях, таких как туберкулез,
бруцеллез, токсоплазмоз, вирусный гепатит,
возбудитель размножается внутриклеточно, и
возникает необходимость уничтожения
инфицированных клеток, что и осуществляют Ткиллеры — субпопуляция Т-лимфоцитов, способная
узнавать инфицированные клетки. В процессе этой
реакции выделяются интерлейкины и другие
медиаторы, привлекающие к месту событий
фагоциты, способствующие удалению инфекционного
агента. Если возбудителя уничтожить не удается, то
лимфоциты и макрофаги образуют плотный
инфильтрат, окружая чужеродный антиген и
формируя гранулему.
Контактные дерматиты также вызываются
реакциями замедленного типа: простые
химические соединения, например соли хрома,
присоединяются к белкам клеток кожи, и эти
белки становятся чужеродными для организма
(аутоаллергенами); развивается сенсибилизация,
а при повторных контактах с аллергеном
возникает заболевание.
Аллергические реакции замедленного типа на
условно-патогенные микроорганизмы
(стафилококки, стрептококки, грибки) лежат в
основе таких аллергических заболеваний, как
инфекционно-аллергические бронхиальная астма
и риниты, аллергические конъюнктивиты и др.
Псевдоаллергические реакции.
Эти реакции характеризуются отсутствием
иммунологической стадии. Дегрануляцию
тучных клеток и выделение ими медиаторов
вызывают не иммунные комплексы, а
различные физические и химические факторы
(УФЛ, радиация, амины, полисахариды,
лекарственные препараты: антибиотики,
индометацин, аспирин и др). По типу
псевдоаллергии протекают крапивница,
бронхоспазм, шок, салицилатный синдром,
пищевая аллергия, особенно на красные ягоды
и фрукты, содержащие лектин.
IMMULITE 2000
Иммунохемилюминесцентный метод
Смешивание и инкубация
В состав входят пробирки со
специальными шариками, покрытыми
антителами или антигеном, которые
используются в качестве твердой фазы реакции.
Проба автоматически вносится в пробирку,
содержащую шарик. Добавляется коньюгат,
меченный ферментом щелочной фосфатазой.
Промывка
Для удаления
неспецифических
компонентов реакции
используется
уникальная система
автоматической
промывки.
Детекция
Добавление
хемилюминесцентного
субстрата, который
взаимодействуя с
щелочной фосфотазой
выделяет кванты света.
Иммуноферментный анализ
Метод выявления антигенов и антител,
основанный на определении комплекса
антиген-антитело за счет введения в
один из компонентов реакции
ферментативной метки с последующей ее
детекцией с помощью соответствующего
субстрата, изменяющего свою окраску.
Иммуноферментный анализ
Этапы ИФА:
Взаимодействие
аналита с лигандом
Формирование
меченного комплекса
Измерение сигнала
Спасибо за внимание!