активное вещество превращается

В результате метаболизма может происходить изменение фармакологической
активности образующихся метаболитов:
активное вещество превращается
активное вещество превращается
в неактивное (происходит
(в основном за счет 1-ой фазы биотрансформации)
в большинстве случаев)
в другое активное вещество
АКТИВНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ
ПРЕПАРАТ
АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ
•Амитриптилин
•Нортриптилин
•Ацетилсалициловая
кислота
•Салициловая кислота
•Верапамил
•Норверапамил
•Диазепам
•Оксазепам
•Кодеин
•Морфин
•Фенилбутазон
Оксифенилбутазон
1
Лоуренс Д.Р.,Беннит П.Н. Клиническая фармакология, 1993
В случае, когда неактивное лекарственное средство в организме
превращается
в фармакологически активный метаболит, вещества называют
пролекарствами
Пролекарство
Активный метаболит
•Азатиоприн
•Преднизон
•Примидон
•Сулиндак
•Фенацетин
•Хлоралгидрат
•Циклофосфан
•Эналаприл
•Меркаптопурин
•Преднизолон
•Фенобарбитал
•Сулиндака сульфид
•Ацетаминофен
•Трихлорэтанол
•4-кетоциклофосфан
•Эналаприлат
2
Одна из целей создания пролекарств – улучшение фармакокинетических свойств
NH2
H
N
H
H
S
O
всасывание 98%
N
O
O
Пивампицин
O
RO
O
R=
карбоксиэстераз
а
Талампицин
O
R=
O
NH2
H
N
H
O
H
CH3
S
R=
N
O
CH
O
O
Бакампицин
всасывание 30%
O
O
HO
Ампициллин
3
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ
СУБСТАНЦИИ
• растворимость в водных и органических средах
• коэффициент распределения октанол/вода
• термостабильность
• спектральные характеристики (УФ-, масс-, ЯМР-спектры)
4
Схема обработки проб плазмы (сыворотки) крови
ПРОБА (плазма, сыворотка)
ОСАЖДЕНИЕ БЕЛКОВ
• добавление смешивающихся
с водой органических растворителей
(метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил)
• добавление химических реагентов
для коагуляции белков
(трихлоруксусная,
хлорная кислоты, ионы тяжелых
металлов)
ЭКСТРАКЦИЯ
• жидкостно-жидкостная
(хлороформ, хлористый
метилен, гексан и др.)
• твердо-жидкостная
(специальные “патроны”)
• реэктракция
5
Схема обработки проб мочи
ПРОБА мочи
Фильтрация (центрифугирование)
Липофильные препараты
Экстракция
органическими
растворителями
Гидрофильные препараты
Лиофилизация
с последующей
экстракцией
Гидролиз
(ферментативный)
с последующей
экстракцией
Упаривание
растворителя
(концентрирование)
6
Прибор ВЭЖХ/МС/МС (LC/MS/MS)
7
Современные ЖХ-МС системы
(LC/MS, англ. liquid chromatography/mass-spectrometry)
позволяют регистрировать:
•
•
•
полный ионный ток (TIC, англ. total ion current)
селективное ионное мониторирование (SIM, англ. selected ion monitoring)
селективное мониторирование реакции (SRM, англ. selected reaction monitor
8
LC/MS анализ
9
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ХМС-анализа
аспирин
1г
аспирин
а
1 мкл
H2O
1000 тонн воды
ХМ
С
массспектр
10
Физико-химические
характеристики
препарата
Установление
строения
продуктов
превращения
при рН желудка
Устойчивость в кислых и
щелочных водных средах
Выделение продуктов
метаболизма в опытах in
vivo
Получение ЯМРи масс-спектров
метаболитов
Получение
аутентичных
образцов
липофильность
ТСХ, ЯМР- и массспектры
Установление строения
продуктов превращения
при рН кишечника
Экстракция, разделение на
ТСХ, ВЭЖХ
Спектральное сравнение
метаболитов с продуктами
превращения в водных средах
Встречный химический
синтез
Сравнение спектров метаболитов
с синтетическими аналогами
Схема изучения метаболизма
лекарственных средств
Составление общей схемы
метаболизма
Оценка фармакологической активности и
токсичности метаболитов в опытах in vitro и
in vivo
11
Метаболизм Арбидола
Объект - моча, крысы
Методы - ТСХ,ВЭЖХ, масс- и ЯМР-спектроскопия
Путь метаболизма - потеря диметиламинометильного
заместителя в бензольном кольце, S-окисление с
образованием сульфонов и сульфоксидов.
Количественные соотношения
(по мере уменьшения содержания):
VI - II - III - арбидол - IV - V
12
Энантиоселективные лекарственные препараты
Оптически активное вещество – соединение, молекула
которого не имеет ни центра, ни плоскости симметрии
(наличие хирального атома)
хиральность – «chirality» - от греческого «» - рука
(Кельвин, конец XIX в)
13
Фармакокинетические различия оптических изомеров
СВОЙСТВА БИОЛОГИЧЕСКИХ
МЕМБРАН
СТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКОЕ
ПРОНИКНОВЕНИЕ
В ОРГАНИЗМ
НАЛИЧИЕ СПЕЦИАЛЬНЫХ
СИСТЕМ, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИХ
ПЕРЕНОС МЕТАБОЛИТОВ
ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ
D-Сарколизин неактивен
при лечении опухолей
L-Сарколизин активен
за счёт системы активного
транспорта L-аминокислот
СТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКОЕ
СВЯЗЫВАНИЕ
ТКАНЯМИ
Соотношение адреналина
в сердце (-)/(+)= 11:1
14
Фармакокинетические различия оптических изомеров
СТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКИЙ
МЕТАБОЛИЗМ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ
ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ
Верапамил: L-изомер в 10 раз активнее D-изомера,
быстрее метаболизируется в печени, что приводит
к различным концентрациям в плазме крови
D/L в плазме: 5- при per os, 2- при внутривенном введении
ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ
ТОРМОЖЕНИЕ
МЕТАБОЛИЗМА ОДНОГО ИЗ
ЭНАНТИОМЕРОВ
Противовоспалительные
препараты избирательно
тормозят метаболизм
L-варфарина
15
Фармакодинамические различия оптических изомеров
Препарат
Фармакодинамические различия
Кетамин
S-(+) - анестезирующее действие
R-(-) - возбуждающее ЦНС
Пентобарбитал
R-(-) - снотворное действие
S-(+) - возбуждающее ЦНС
Анаприлин
Блокатор β-адренорецепторов – R-(-)
Токаинид
R-(-) – изомер в несколько раз более
сильный, чем S-(+)
Верапамил
Действует в основном S-(+)
Сарколизин
Лишь (-)-энантиомер активен при лечении
опухолей
Изопропиладреналин
(+) – в несколько раз более сильный
бронхорасширитель, чем (-)
Талидомид
(+)-энантиомер приводит к недоразвитию
конечностей у новорожденных
16
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЕЩЕСТВА
С ОПТИЧЕСКИ
АКТИВНЫМ
ЦЕНТРОМ
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ
ИНДИВИДУАЛЬНЫХ
ЭНАНТИОМЕРОВ
•активность
•токсичность
•фармакокинетика
17
От животных к человеку
Доклинические исследования
фармакокинетики
Клиническая фармакокинетика
18
I Фаза клинических испытаний
Цель исследований I фазы — установить переносимость,
фармакокинетические и фармакодинамические параметры,
а иногда и дать предварительную оценку безопасности
В ходе фазы I исследуется такие показатели, как абсорбция,
распределение, метаболизм, экскреция, а также предпочтительная
форма применения и безопасный уровень дозирования.
19
Чистяков Виктор Владимирович
chistvic@gmail.com
20