Наноструктуры для направленной доставки лекарственных

Наноструктуры для
направленной доставки
лекарственных веществ
Н. М. Мурашова
Кафедра наноматериалов и нанотехнологии
РХТУ им. Д.И.Менделеева
Нанотехнологии и
наномедицина
Нанотехнологии - технологии, направленные на создание и
эффективное практическое использование нанообъектов и наносистем
с заданными свойствами и характеристиками. (http://www.portalnano.ru)
Нанотехнология позволяет создавать материалы и устройства,
структурные элементы которых менее 100 нанометров (1 нм = 10-9 м).
«Наномедицина в широком смысле является сферой
применения нанотехнологий в практической медицине. Ее
используют для диагностики, профилактики и лечения
заболеваний и для получения углубленного знания о сложных
механизмах патологий»
(акад. РАМН М.А. Пальцев, ректор ММА им. И.М. Сеченова)
Направленный транспорт лекарственных
веществ
Направленный транспорт лекарственных
веществ (иначе адресная доставка
лекарственных веществ; англ. drug delivery)
— направленный транспорт лекарственного
вещества в заданную область организма,
органа или клетки с целью повысить
эффективность основного действия и
снизить побочные действия.
Наноструктуры для направленного транспорта ЛВ:
• Липосомы
• Неорганические наночастицы
• Полимерные наноструктуры
• Нелипосомные наноструктуры фосфолипидов
Липосомы
Просвечивающая электронная
микроскопия мультиламеллярных
липосом (http://www.91a.ru/top.html)
Основу липосом (везикул) составляет липидный бислой.
За счет теплового движения плоский липидный бислой изгибается и
замыкается с образованием липосомы (везикулы)
Публикации о возможности применения липосом как носителей ЛВ –
конец 60-х – начало 70 гг.
Липосомы дают возможность:
• направленно доставить в клетки лекарственное вещество
(за счет «векторного компонента» на поверхности липосом)
• защитить лекарственное вещество от организма
(увеличить «время жизни» лекарственного вещества в крови и
межклеточной жидкости, снизить скорость его инактивации и деструкции
ферментами организма)
• защитить организм от лекарственного вещества
(снизить побочное и токсическое действие лекарственного вещества)
Липосомные препараты, разрешенные для клинического применения
Пример 1. Лекарственный препарат в
липосомной форме
Ее
удобно
применять,
если
действующее лекарственное вещество,
например цитостатик или антибиотик,
обладает
множеством
побочных
действий и быстро инактивируется в
организме.
Липодокс – липосомный доксорубицин
Производитель - ЗАО «Биолек» (Харьков).
Цена за 1 флакон примерно 900 руб.
Липодокс - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, высокоактивен в
отношении большого количества опухолей различной локализации, а также лейкозов.
Препарат обеспечивает медленное высвобождение доксорубицина из липосом,
медленное поступление его из крови в ткани и органы, в результате чего снижается
токсичность доксорубицина.
Пример 2. Липосомный препарат
направленного действия
Для создания направленного
действия с липидами оболочки
липосомы ковалентно
связывают компонент,
обладающий избирательным
сродством к рецепторам на
поверхности опухолевых клеток
(векторный компонент липосом).
Векторный компонент –
антитела или фолиевая
кислота.
Результат - увеличение
скорости доставки
лекарственного вещества к
клеткам-мишеням.
Неравномерность распределения
липосом в организме
Особенностью распределения липосом в организме
является их относительно небольшое время циркуляции в
кровяном русле и захват липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и их накопление в этих
органах (печени, селезенке, лимфоузлах, костном мозге).
Пример распределения фосфолипидов липосом в организме
(через 24 часа после их введения):
печень – 50-80%;
селезенка – 10-30%;
костный мозг – 1-10%;
легкие – 1-5%;
кровь ≈ 0%;
почки – 1-2%.
Выход – нужно защитить липосомы от захвата клетками
печени и селезенки
Пример 3. Липосомы с увеличенным
временем циркуляции
Липосомы
можно
покрыть
гидрофильным полимером. Получаются стерически стабилизированные
липосомы («стелс»-липосомы, stealth
liposomes). Молекулы гидрофильного
полимера экранируют липосому от
действия белков крови и клеточных
мембран
за
счет
создания
избыточного осмотического давления.
Стерически
стабилизированные
липосомы становятся «невидимыми»
для клеток печени и селезенки,
следовательно они не разрушаются и
не накапливаются в этих клетках.
Doxil – липосомный
доксорубицин
Цена флакона (20 мг/10 мл)
1442,12 USD (в США)
Схема липосомы
Липосомальная вакцина («виросома»)
На основе липосом можно создать
поливалентные вакцины (против
нескольких заболеваний).
Липосомные вакцины будут избирательно
поглощаться органами РЭС.
Инфлексал® V (BERNA BIOTECH, Ltd.
Швейцария) – представляет собой
поливалентную виросомальную
инактивированную вакцину против
гриппа, в состав которой входят
поверхностные антигены вирусов
гриппа типов A и B.
Стоимость вакцинации – 800 руб.
Перспективы липосом
Магниточувствительные липосомы – введение в состав
липосом наночастиц ферромагнетиков позволит адресно
доставлять их содержимое (например, в опухоль).
 Термочувствительные липосомы – могут разрушаться в
месте с повышенной температурой (например, при
локальном нагреве больной ткани) и выпускать свое
содержимое.
 рН-чувствительные липосомы - могут разрушаться и
выпускать свое содержимое в местах с определенные рН.
 Липосомы для доставки генетического материала при
генной терапии (искусственные вирусы)

Неорганические наночастицы в качестве
носителей ЛВ
•Мезопористный диоксид кремния
•Диоксид титана
•Магнитные наночастицы Fe3O4
•Водорастворимые производные фуллеренов
С60 N Pro
ЛВ
Фуллереноы способны проникать сквозь гемато-энцефалический барьер.
К производным фуллерена через функциональную группу присоединяют
действующие вещества.
Пример – фуллеренил пролин с ЛВ
Использование мезопористого диоксида
кремния
Достоинства мезопористого SiO2 (размер пор 2-100 нм)
 Хорошо отработанные технологии получения (золь-гель
метод)
 Включение как гидрофильных, так и гидрофобных ЛВ в поры
частиц SiO2 . Результат – носитель, который повышает
эффективность действия лекарственного вещества и
обеспечивает пролонгированное действие.
 Возможность различных путей введения (пероральный,
ингаляционный, трансдермальный)
 Высокая стабильность и емкость по ЛВ
 Выводится из организма в виде кремниевой кислоты
Препараты на основе мезопористого диоксида кремния –
проходят клинические испытания
Пример на рынке – компания NANOLOGICA (Швеция) - предлагает
носители ЛВ на основе мезопористого диоксида кремния для
медицины и косметики. (http://www.nanologica.com)
Полимерные наноструктуры
Иммобилизация ЛВ в
полимерной матрице
Конъюгаты ЛВ-полимер
Полимерные мицеллы
Дендримеры
Наиболее изученными к настоящему времени и безопасными являются
полимерные мицеллы и конъюгаты полимер-лекарственное вещество
Примеры полимерных мицелл, как
носителей ЛВ
Лекарственное
вещество
Сополимер
Способ
введения
Размер,
нм
Доксорубицин
(противораковое)
PEG-PBLA
солюбилизация
PEG-P(Asp)
химическое
связывание
Амфотерицин В
(антибиотик,
противогрибковое)
PEG-PBLA
солюбилизация
≈ 26
Индометацин
(противовоспалительное)
PEG-PCL
солюбилизация
145-165
PEG-PBLA
солюбилизация
25-29
Галоперидол
(психотропное)
PEG-PPOPEG
солюбилизация
15
≈ 30
17-42
Полимеры: поли-(бензил-L-аспартат) – PBLA; поли-(D,L-молочная кислота) – PDLLA;
поли-капролактон – PCL;
поливинилпирролидон – PVP; полиэтиленгликоль – PEG ; полипропиленоксид - PPO
Данные из патента RU 2308943 (перевод патента WO 02/00194) «КОМПОЗИЦИИ ПОЛИМЕРНЫХ МИЦЕЛЛ»,
автор(ы): ЛЕРУ Жан-Кристоф, БЕНАХМЕД Амина Соуад (CA)
Нелипосомные наноструктуры
фосфолипидов
o Микроэмульсии
o Лецитиновые органогели
o Жидкие кристаллы
Достоинства нелипосомных фосфолипидных наноструктур :
•Устойчивость (в отличие от липосом)
•Полная биосовместимость фосфолипидов (в отличие от полимеров)
•Возможность включения биологически активных веществ различной
природы
•Способность ускорять трансдермальный транспорт лекарственных
веществ
•Простота методов получения
Наноструктурированные лецитиновые гели
Пространственная структура геля
построена из гибких цилиндрических
мицелл лецитина диаметром 2-3 нм и
длиной десятки нм. В состав геля
можно
вводить
как
маслорастворимые компоненты, так и
водорастворимые. Гели устойчивы, их
просто получать.
Гидродинамический диаметр
клубков из цилиндрических
мицелл лецитинового геля
Лецитиновые гели
мицеллярный
раствор
гель
Область существования геля
везикулы
Вязкость системы лецитин - вазелиновое масло – вода в зависимости от содержания
воды Т=20 С. Концентрация лецитина 0,025 моль/л. Использован фосфолипидный
концентрат «SIGMA» с содержанием лецитина 40 % масс.
Гель, препятствующий агрегации
тромбоцитов крови
70
агрегация тромбоцитов, %
60
52,3
53,6
50,7
50
40
30
23,4
20
10
0
контрольная группа
до нанесения геля
опытная группа
после нанесения геля
Гель наносили
кроликам на уши
в течение месяца
Разработка совместно с Гематологическим центром РАМН (проф. Макаров В.А.)
Макаров В.А., Юртов Е.В., Васильева Т.М., Мурашова Н.М., Петрухина Г.Н., Гуляева
Е.В. Средство для профилактики тромбозов и нарушений кровообращения. Патент RU №
2366409 (Россия) от 26.06.2008. Опубликовано 10.09.2009, Бюл. № 25.
Жидкие кристаллы на основе
фосфолипидных концентратов
Области существования жидких кристаллов в системах ФЛК –
вазелиновое мало – вода при 20 °С. Содержание лецитина в
фосфолипидных концентратах % (масс.): 1 – 22; 2 – 40; 3 – 60