molbiol2-2_spring_2013

Mad Cow Disease
Prions
Конформационные
(пространственные) матрицы, или
феномен белковой наследственности
Центральная догма молекулярной биологии
по Crick, 1958 с дополнением (Бондарев и др., неопубл.)
Полимеризационная модель образования амилоида
а
Белок в нативной
конформации
Белок в прионной
конформации
(«затравка»)
Белок в прионной
конформации
фибрилла
б
Белок в нативной
конформации
Белки в нативной
конформации
фибрилла
по Shkundina et al., 2007
Неинфекционные амилоиды:
-болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, диабет
2-го типа и т.д.
- «функциональные амилоиды» (стресс-гранулы,
долговременная память, противовирусный иммунный ответ
и т.д.)
Инфекционные
амилоиды - прионы:
-куру,болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ),фатальная
семейная бессонница, скрепи, или почесуха, овец,
губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота
- прионы низших грибов
Неинфекционные амилоиды
Белок α-синуклеин (ген SNCA), участвует в формировании
синаптических везикул для секреции дофамина
образует амилоиды – тельца Леви при болезни Паркинсона
Неинфекционные амилоиды
Пептид Aβ (ген APP, картирован в 21-й хромосоме) – функция неизвестна Белок tau
(ген MAPT) – поддерживает стабильность цитоскелета нейронов
Накопление агрегатов белка Aβ и tau характерно при болезни Альцгеймера
Неинфекционные амилоиды
Белок хантингтин (ген HTT), функция неизвестна,
ассоциирован с микротрубочками и везикулами
Накопление агрегатов хантингтина характерно для болезни
Хантингтона
Пептид амилин (ген IAPP), секретируется вместе с
инсулином, участвует в метаболизме сахаров
Образование агрегатов амилина приводит к апоптозу βклеток поджелудочной железы и развитию диабета 2-го типа
Transmissible spongiform
encephalopathies
What do you know about TSEs?
Agent?
Symptoms?
What species get it?
Transmission?
Is there a cure?
http://www.newscientist.com/channel/health/bse
Инфекционные амилоиды - прионы
Прионы – инфекционные агенты, способные передаваться от больного
организма здоровому
Причина прионных заболеваний человека и животных – прионизация
белка PrP (от Prion Protein). PrP – трансмембранный белок,
поддерживает миелиновую оболочку аксонов
Различные заболевания связаны с различными изоформами PrP
Прионные заболевания
-Куру
- Болезнь Крейтцфельдта-Якоба
-Фатальная семейная бессонница
-Губчатая энцефалопатия крупного
рогатого скота («бешенство коров»)
-Скрепи, или «почесуха», овец
-Трансмиссивная энцефалопатия норок
-Хроническая изнуряющая болезнь (олени
и лоси)
Прионы низших грибов – цитоплазматические детерминанты
Прион
Фенотипическое
проявление
Структурный ген (его функция)
Источник
[PSI+]
Нонсенссупрессия
SUP35 (фактор
Cox, 1965;
Wickner, 1994
[URE3]
Усвоение
уреидосукцината
на средах, богатых
соединениями
азота
URE2 (репрессор генов,
[PIN+]
Иницация [PSI+] de novo
RNQ1 (функция
[ISP+]
Подавление
нонсенссупрессии,
вызванной
мутациями SUP35
SFP1
[SWI+]
Угнетение роста
на средах, не
содержащих
глюкозу в
качестве
источника
углерода
SWI1/SNF5
Способность
использовать
лактат в качестве
единственного
источника
углерода на фоне о
CYC8 (SSN6)
[OCT+]
терминации
трансляции)
контролирующих
усвоение бедных
источников азота, в
присутствии богатых)
Lacroute, 1971;
Wickner, 1994
Derkatch et al., 2001
неизвестна)
Rogoza et al., 2010
(транскрипционный
фактор)
Du et al., 2008
(ремоделирование
хроматина)
(транскрипционный
фактор)
Patel et al., 2009
Histopathology
kuru
CJD
BSE
scrapie
Kuru
Scrapie
•
•
Carleton Gajdusek and Vincent
Zigas examine a child kuru victim in
Okapa, New Guinea, 1957
The dramatic wool loss over the
neck and back of this scrapiepositive ewe developed over the
course of a single week. She had a
hard time placing her hind feet
(proprioceptive deficits) and reacted
with the classic lip-smacking
response when her back was
rubbed.
Prions convert normal proteins
into abnormal proteins
Prions
Why doesn’t the
body develop
antibodies against
the PrP protein?
Figure 14.22
Creutzfeldt-Jacob Disease
•
•
•
•
•
•
1 case per million per year
Mean age of onset 60-65 yrs
Illness duration 7-8 months
Death within 12 months in 85-90% cases
Majority are sporadic
Some are due to neurosurgery, cornea
transplantation,…
vCJD
• unusual young age at onset (mean: 28
years)
• prolonged duration (mean: 14 months)
Features of spongiform encephalopathy
Incidence of BSE in cattle…
Why did BSE
epidemic arise in the
mid-80’s and not
earlier?
…and vCJD in humans in the UK
• First North American case of mad cow
disease was found in Canada in May
2003.
• First U.S. case of mad cow disease
found in December 2003 in a
Washington state cow
How would you control the spread of
vCJD to human populations?
Prions can be inactivated by
A.
B.
C.
D.
E.
Boiling
Treatment with glutaraldehyde
UV light
Autoclaving in the presence of strong alkali
It cannot be in activated
Volcanic pool enzyme kills prions
• A new disinfectant, based on enzymes
collected from a volcanic pool bacteria, is
showing promise in destroying the mutated
prion proteins that cause vCJD, the human
form of BSE.
• “ Essentially it's a protease enzyme, which is
active at high alkalinity - pH 12 to 14 - and a
temperature of between 60 and 80 °C. It
requires an incubation period of less than one
hour under the enzymes' optimal conditions
to degrade the prions."
July 2003 NewScientist.com news service