Гетероциклы дополнение

Синтез ароматических
гетероциклических соединений.
Принципы конструирования
гетероциклических
ароматических систем
Промышленные методы получения
гетероциклов
Пиррол
Впервые выделен из каменноугольной смолы в 1834г.
NH3, Al2O3
N
H
O
Фуран
Впервые получен в 1831г. furfur (лат.) отруби
OH
HO
Растительное сырье
(пентозаны - (C5H8O4)n)
OH
O
OH
ксилоза
H3O+
1000C
O
O
-CO
H
фурфурол,
2-форилфуран,
фуран-2-карбоксальдегид
O
Получение пиридиновых соединений
4
5
6
3
2
N
1
N
N
2-пиколин
3-пиколин
N
4-пиколин
Основной источник
пиридина и ряда
метилпиридинов каменноугольная
смола
O
NH3
CH3
H
N
акролеин
COOH
O
С
N
3-пиколин
KMnO4
COOH
N
пиридинкарбоновая
кислота
NHNH2
N
N
ï èðèäèí -3-êàðáî í î âàÿ êèñëî òà,
í èêî òèí î âàÿ êèñëî òà
ãèäðàçèä èçî í èêî òèí î âî é êèñëî òû ,
òóáî çèä
фтивазид
Основные подходы к синтезу гетероциклов
1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе
2. Электроциклические реакции
3. Циклизация, катализируемая палладием
PdCl2 (MeCN)2
NH2
2-аллиламинобензол
THF, Et3N, 200C
N
85%
H
2-метил-1-Н-индол
1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе
 
C O
OC
Nu
1. Нуклеофил – β-углеродный атом
енола или енамина
C
O
H
C
OH
H+
OH
C
C
H
O
2. Нуклеофил – гетероатом
Образование связи С-Het
Образование С-С-связи
C
O
Nu
H
C
C
O
NH2
H2N
H+
OH
C
C
H
HN
H
H+
HO
C
N
H
H
1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-С-связи
R H OH
R
R
H O
H OH
HO
O
HX
H
O
+
O
H
H
O R
O
S
HS
O
тиогликолят
O
H
H2N
1,3-дикарбонильное
соединение
X
O R
O
эфир тиофен-2-карбоновой кислоты
OH
H
- 2 H2O
X
HO
XH
R
H
O
H
HN
H
HO
OH
N
H
- 2 H2O
N
1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-Het-связи
H
H
O
RNH2
H
HO
N
R
H
O
H
O
H
HO
1,4-дикарбонильное
соединение
H
H
O
P4S10
H
N
R
N
R
пятичленный
гетероцикл
H
[S]
S
O
- 2H2O
OH
H
O
O
H+
O
- H2O
сульфиды фосфора
S S
O
P P
S S
реагент Лоуссона
O
H
H
H
NH3
O
O
1,5-дикарбонильное
соединение
H2N OH O
HO
N
H
OH
-2 H2O
N
шестичленный
гетероцикл
Синтез Скраупа (синтез хинолинов)
5
+
HO
H2SO4
OH
хинолин
PhNO2
OH
NH2
OH
- H2O
OH
H+
HO
OH
H
- H2O
O
акролеин
- H2O
N
N
H
H
внутримолекулярное
электрофильное
присоединение
сопряженное
присоединение
NH2
GDE
NH2
окисление
N
N
Ориентация замыкания цикла
EDG – электронодонорная группа
EWG – электроноакцепторная группа
EWG
GWE
O
PhNO2
NH2
GDE
HO
O
O
+
N
1
8
H+
HO
4
N
Синтез Фишера (синтез индолов
Нобелевская премия 1902г.
R1
R1
R2
R1
N
R2
+
NH2
N
O
H
фенилгидразин
R2
H+
N
N
H
- NH3
H
фенилгидразон
замещенный индол
(1883 г.)
H3C
N
H
N
Ph
ZnCl2, 1700C
Ph
+ NH3
N
H
3-фенилиндол
Эмиль Фишер
09.10.185215.07.1919
4
Индол
3
2
7
Содержится в каменноугольной смоле, в некоторых
эфирных маслах (например, в масле жасмина)
N1
H
Т.пл. 52°С
Известно около 1000 индольных алкалоидов – и многие из этих
соединений обладают биологической активностью
NH2
NH2
HO
COOH
N
H серотонин,
5-гидрокситриптамин,
5-НТ
N
H
триптофан
Производные индола, проявляющие
биологическую активность
Me
N Me
OH
N
H
псилоцин
Псилоцин –
галлюциноген,
содержится в
мексиканском
мухоморе
Me
N Me
HO
N
H
буфотенин
Буфотенин –
галлюциноген,
встречающийся
в поганках
ЛСД (N,N-диэтиламид
лизергиновой кислоты)
– сильнейший
синтетический
галлюциноген
Производные индола, проявляющие
биологическую активность
Индометацин – нестероидный
противовоспалительный препарат
обладает противоопухолевой активностью,
успокаивающе влияет на центр. нервную
систему, оказывает гипотензивное действие
Резерпин
Рауфольфия змеиная
Применяется при нарушении мужской потенции
иохимбин
Дерево Йохимбе
Реакционная способность
Реагент
N
H
продукт (N-металлированные
индолы)
NaNH2/NH3ж
N
Na
NaH/ органический растворитель
Слабая кислота
RMgBr
N
MgBr
pKa = 16.97
H
N
H
+
H
N
H
Слабое основание
pKа = -3.63
N
H
H
Взаимодействие с электрофильными реагентами
Атака Е+
N
H
N
H
N
H
3
Атака
Е+
Атака Е+
3
2
2
N
H
N
H
?
Взаимодействие с электрофильными реагентами
Электрофильное замещение (по 3-положению)в индоле
Вводимые
функциональн
ые группы
Реагенты и условия
NO2
PhCO2NO2, (бензолинитрат), MeCN. 0°C
Br
N-бромсукцинимид, CCl4, 80°C
Cl
N-хлорсукцинимид, MeOH, 20°C
CHO
POCl3, Me2NCHO [CHCl=N+Me2] р. Вильсмейера
SO3H
SO3-пиридин, пиридин, ∆
СOMe/AcOH
(MeCO)2O, ∆
N=NPh
PhN2+Cl-, водн. КОН, 0°C
Окисление индола
O
N
H
O
N
H
H
N
O
индоксил
Лейкоиндиго
(продукт радикального
сочетания