Синтез новых 2-(пиридин-2- ил)бензотиазолов с гидрофильными заместителями и их исследование в реакциях комплексообразования

Филиал Московского Государственного
Университета имени М.В. Ломоносова в г. Баку
Лаборатория Биологических Активных Органических
Соединений
Синтез новых 2-(пиридин-2ил)бензотиазолов с гидрофильными
заместителями и их исследование в
реакциях комплексообразования
Абдуллаева Наргиз
магистрант 2 года
Супероксид
 анион-радикал - относится к активным формам
кислорода
 образуется в результате присоединения одного
электрона к молекулярному кислороду
 генерирует другие
формы кислорода
нежелательные
активные
 играет огромную роль в оксидативном стрессе
Оксидативный стресс
-
процесс повреждения живой клетки в результате окисления
непосредственно участвует в процессе старения организма
-
является причиной таких заболеваний как:

рак

сердечно-сосудистые заболевания

диабет

ослабление зрения, памяти и т.д
2
Супероксиддисмутаза (СОД)
 относится к группе антиоксидантных ферментов
 защищает организм человека от высокотоксичных кислородных радикалов
 катализирует дисмутацию супероксида в кислород и пероксид водорода
 виды в зависимости от строения кофактора Cu,Zn-СОД, Fe-СОД и Ni-СОД
Cu,Zn-СОД
Fe(Mn) -СОД

M(n+1)+ − СОД + O2− → Mn+ − СОД + O2

Mn+ − СОД + O2− + 2H+ → M(n+1)+ − СОД + H2O2.
Ni-СОД
Ni-СОД
Где M(переходный металл)= Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2)
3
Комплекс 2-(пиридин-2-ил) бензотиазола с
двухвалентной медью
•
Проявляет
супероксиддисмутазную
активность
НО: малая растворимость в воде и большинстве
органических растворителей, что существенно
затрудняет
практическое
использование
комплекса
как лекарственного средство
против оксидативного стресса
S
N
N
Cu
N
H2O
2+
N
S
Введение в молекулу лиганда гидрофильных
полиалкоксиметиленовых заместителей:
увеличенивает растворимость в воде
 дает возможность применения данного
комплекса в качестве лекарственного
препарата
4
Целью данной работы являлось получение новых 2(пиридин-2-ил)бензотиазолов с гидрофильными
заместителями в лигандном фрагменте и их
исследование в реакциях комплексообразования
O
OCH 3
O
S
O
O
O
n=1,2
3
N
N
S
S
N
N
N
N
S
N
OH
O
n=1,2
N
S
OH
O
N
N
5
Метод I
Получение 6-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)бензотиазола
S
HN
NH2
NH2
KSCN
Br2
HCl, H2O,to
CHCl3
S
1, 55%
H
SH
KOH
H2O
O
3, 85%
2, 89%
O
N
NH2
O
O
O
NH2
N
N
C2H5OH
S
N
to, CH3COOH
N
BBr3
S
N
CH2Cl2
HO
O
4, 20%
5, 8%
Russ.Chem.Bull., Int.Ed., Vol. 55, No. 10, October, 2006 . Med. Chem. 2012, 55, 9283-9296
Med Chem Res (2012) 21:1136-1148
J.Med.Chem.2009,52,6757-6767
6
Исследование 6-метокси-2-(пиридин-2ил)бензотиазола в реакциях комплексообразования
O
4.1
Синтез
комплекса
6метокси-2-(пиридин2-ил)бензотиазола с
Cu(ClO4)2 × 6H2O
O
S
2
+ Cu(ClO4)2* 6H2O
N
EtOH
S
N
N
to
2+
Cu
N
N
H2O
N
S
6, 62%
2ClO 4
-
O
O
O
4.2 Синтез комплекса 6метокси-2-(пиридин-2ил)бензотиазола с CuCl2
× 2H2O
S
N
+ CuCl2*2H2O
N
EtOH
t
S
N
o
Cl
Cu
N
Cl
7, 28%
Russ.Chem.Bull., Int.Ed., Vol. 55, No. 10, October, 2006
7
Получение моно- и ди-тозилзамещенных
диэтиленкликоля
Cl
O S O
HO
OH
O
+
O
O
HO
KOH
8, 16%
CH2Cl2
+
O
S
O
S
O
O
O
O
O
O
9, 24%
S
O
Получение моно-тозилзамещенного
метилового эфира тетраэтиленгликоля
Cl
O S O
O
KOH
O
O
O
O
OH +
CH2Cl2
O
O
O
O
O
S
O
10, 68%
J. Org. Chem. 1992, 57, 6678-6680
8
Получение серий моно- и дитозилзамещенных триэтиленгликоля
Соотношение
триэтиленгликоля и TsCl
Температура
Время
Продукт
1:1
при охлаждении
3 часа
продукт не образовался,
побочный продукт TsOH
1:2
при охлаждении
3 часа
смесь ди-замещенного
триэтиленгликоля и исходных
реагентов
1:2
при комнатной
24 часа
смесь моно- и ди(преобладает)замещенного
триэтиленгликоля
1:1
при комнатной
24 часа
смесь моно(преобладает)- и дизамещенного
триэтиленгликоля
9
Получение серий моно- и ди-тозилзамещенных
триэтиленгликоля
Cl
O S O
O
O
HO
O
O
KOH
OH +
O
S
CH2Cl2
O
O
O
S
O
O
11, 25%
Cl
O S O
HO
O
O
OH
+
O
HO
O
KOH
O
O
S
O
12, 27%
CH2Cl2
+
O
S
O
O
O
O
O
O
S
O
11, 24%
J. Org. Chem. 1992, 57, 6678-6680
10
Метод II
S
NH2
HN
NH2
NH2
S
KSCN
Br2
HCl, H2O,to
CHCl3
1, 55%
NH2
SH
KOH
H2O
SH
BBr3
CH2Cl2
O
O
O
NH2
N
O
OH
3, 85%
2, 89%
13
S
HN
NH2
O
NH2
N
KSCN
Br2
HCl, H2O,to
CHCl3
O
1, 55%
NH2
S
N
HBr
NH2
S
to
O
2, 89%
HO
14, 82%
11
Метод II
O
H3CO
3
OTs
S
O
O
H2N
K2CO3, DMF ,t°
OCH 3
3
N
15
O
N
TsO
NH2
HO
O
O
O
S
H2N
K2CO3, DMF ,t°
S
S
OTs
NH2
N
N
16
S
O
TsO
2
K2CO3, DMF ,t°
OTs
O
O
O
H2N
S
2
N
NH2
N
17
12
Трехкомпонентный синтез
O
NH2
SH
O
+
+
EtOH
Cu(ClO 4)2
N
S
to
N
N
Cu
OCH 3
2+
S
N
N
H2O
2ClO 4
-
O
6, 38%
O
Br
NH2
SH
Br
+
+
O
EtOH
Cu(ClO 4)2
t
o
S
N
N
Cu
N
2+
N
H2O
OCH 3
Br
18, 27%
N
S
2ClO4
-
O
13
Выводы
1. Отработаны методы получения 1-(4-метоксифенил)тиомочевины и 2амино-5-метокситиофенола, были увеличены выходы продуктов с 44%
до 55% и с 44% до 85%, соответственно;
2. Отработана
методика
ил)бензотиазола
получения
6-метокси-2-(пиридин-2-
3. Получена серия моно и ди-замещенных полиэтиленгликолей, для
дальнейшей модификации 6-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)бензотиазола;
4. 6-метокси-2-(пиридин-2-ил)бензотиазол исследовался в реакциях
комплексообразования с дигидратом хлорида меди (II) и
гексагидратом перхлората меди (II).
5. Предложен новый трехкомпонентный метод синтеза коордиционных
соединений с гексагидратом перхлората меди (II) с различными
гетероарилбензотиазолами
6. Отработана методика получения 2-амино-6-гидроксибензотиазола, а
также его модификация с различными полиэтиленгликолями
14
15