Министерство образования и науки РФ ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Химико-технологический факультет Кафедра органической химии Специальность «Химия» “Получение 4-аминопиридина” Курсовая работа Выполнил студент V курса, 6 группы Павлов Сергей Александрович __________________________ (подпись) Научный руководитель ассистент Шадрикова В.А. __________________________ (подпись) Работа защищена «___» ______________ 2013 г. Оценка ___________________ Самара 2013 г 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ 3 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 5 1.1. Получение аминопиридинов 5 1.2. Свойства аминопиридинов 11 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 14 3. ЭКСПЕРИМЕТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 17 3.1. Реагенты 17 3.2. Синтез целевых продуктов 17 3.2.1. Синтез 1-пиридин-4-пиридиния хлорида 3.2.2. Синтез 4-аминопиридина 3.2.3. Синтез 4-аминопиридина гидрохлорида ВЫВОДЫ 20 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 21 2 3 ВВЕДЕНИЕ Пиридин и его производные имеют широкое применение в органической химии. Сам пиридин применяется в синтезе различных красителей, как растворитель для многих органических соединений. Пиридины служат исходным сырьем для изготовления гербицидов, инсектицидов, фунгицидов, добавок к каучукам, взрывчатых веществ, клеев. Его производные, в частности аминопиридины, являются основным исходным соединением для получения ряда лекарственных средств. 2-Аминопиридин является структурным фрагментом целого ряда лекарственных веществ, применяющихся при ишемических заболеваниях различных органов. Задачей таких препаратов является действие на рецепторы аденозина и профилактика или лечение заболеваний сердечнососудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета) и раковых заболеваний [1]. NC H2N Препараты на основе CN N S R 3-аминопиридина и 4-аминопиридина продемонстрировали некоторую клиническую эффективность в терапии усталости при рассеянном склерозе [2]. Наибольший интерес аминопиридины проявляют в качестве блокаторов калиевых каналов. Также их используют как анестезирующие вещества при заболеваниях головного мозга [3]. На основе 4-аминопиридина создано огромное количество преператов, для устранения мышечного паралича [4], таких как пимадин, ипидакрин. 3 4 N NH2 NH2 N пимадин ипидакрин Соединения на основе аминопиридинов пользуются успехом в разработке используют противовирусных для получения средств. исходного В частности, вещества, 4-аминопиридин которое является фрагментом лекарственного средства против энтеровируса 71 типа (EV71) [5]. Cl O O N В N виду обширной N области применения, в том числе и в фармацевтической промышленности, химия аминопиридинов является очень актуальной для дальнейших исследований. Целью данной курсовой работы является синтез 4-аминопиридина. 4 5 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Получение аминопиридинов. На протяжении некоторого периода времени основным способом получения 2-аминопиридина служила реация Чичибабина – аминирование пиридина амидом натрия, для получения 3- и 4-аминопиридинов проводили аммонолиз соответствующих 3- и 4-галогенпиридинов [6]: NaNH2 NH3 N Br N NH2 NH2 NH3, CuSO4 N N Cl NH2 NH3, ZnCl2 N N Галогензамещенные пиридины в наше время являются эффективным источником получения аминопиридинов. Синтез 4-аминопиридина возможен путем перекрестного сочетания 4хлорпиридина с аллил- или N,N-диаллиламином, катализируемого палладием, с последующем отщеплением аллила [7]. Cl N N + t°, 2 h N Pd NH2 N 5 6 Аминопиридины также можно получить и из различных арилгалогенидов взаимодействием с водным раствором аммиака и в присутствии катализатора Cu2O. Этот способ предпочтителен тем, что нет необходимости в использовании атмосферы инертного газа, дорогостоящих катализаторов и лигандов, безводных растворителей, а также дополнительных оснований или других добавок [8]. Br NH2 NH3, Cu2O H2O, 80°C N Легко можно получить N аминопиридины взаимодействием галогенпиридинов с аммиаком, при добавлении этиленгликоля. Под действием оксида меди (I), в качестве катализатора, реакция происходит быстро и с высокими выходами(85%) [9]. N N N + OH HO CuO, NH3 80°C Br + NH2 O HO Также, очень актуальным является использование различных Nоксидов. В литературе встречается множество способов получения аминопиридинов вследствии явлений деоксигенирования и восстановления N-оксидов. Существует система реагентов LiCl/NaBH4 для получения аминопиридинов путем деоксигенирования N-оксидов. Эта реакция очень важна и заслуживает особого внимания [10]. 6 7 O N LiCl/NaBH4 THF, 0°C NH2 N NH2 Исследователи Варшавского института органического синтеза при изучении способа снижения активности N-оксидной группы в N-оксо-4нитропиридине обнаружили, что использование различных мольных отношений в системе реагентов TiCl4/SnCl2 приводит к получению разных продуктов. Так, например, использование системы TiCl4/SnCl2 (1:2) приводит к образованию 4-аминопиридина с высоким выходом (95%) [11]. O N O N TiCl4/SnCl2 (1:2) N NH2 O Другие исследования показали, что получение 4-аминопиридина из Nоксо-4-нитропиридина возможно и с использованием катализаторов для мягкого, селективного деоксигенирования гетероароматических N-оксидов в нейтральной среде [12]. O N O NH2 HCOONH4/Ra-Ni N 25°C N O Реакции с азидопиридинами, которые приводят к образованию аминопиридинов, обычно характеризуются высоким выходом и качеством конечного продукта. В жестких условиях происходит реакция пиролиза 4-азидопиридина с образованием 4-аминопиридина. В результате взаимодействия с 2,67 8 дитретбутил-4-метил-фенолом в растворе декалина при высоких температурах получается 4-аминопиридин с достаточно высоким выходом [13]. OH N N decalin + N N 154°C N NH2 CH3 Из этого же соединения, но в более мягких условиях, также можно получить 4-аминопиридин. В результате реакции фотолиза в гидрогалогеновых кислотах получается смесь продуктов (4-аминопиридини и 3-амино-4-галогенпиридин), которую потом придется разделять [14]. N N + HBr N Получить N N N NH2 NH2 аминопиридины можно Br также нагреванием 4- гидроксикарбомоилпиридина с формамидом при высоких температрурах в течение 20 часов. Эта реакция интересна тем, что процесс всегда идет стабильно с высокой чистотой продукта и хорошим выходом [15]. N N formamid HN O 130-150°C, 20 h NH2 OH 8 9 Особого внимания заслуживает твердофазный синтез с помощью перегруппировки перегруппировка Курциуса. Ключевой гетероарилкарбоновых особенностью кислот с является последующим N- алкиллированием и взаимодействием с гидридом натрия. В результате получаются гетероарриламины с высоким выходом (95%) [16]. N N + HO (C2H5)3N wang resin, NaH NH2 O Не менее интересно взаимодействие N-бензиламинопроизводных с цинковой пылью в растворе формиата аммония. Селективное удаление защитной группы проходит под действием микроволнового излучения. В результате реакции образуются соответствующие амины с высоким выходом (95%) [17]. N NH N Zn/HCOONH4 Ethylene glycol NH2 Вопреки мнению некоторых авторов, 4-аминопиридин может быть получен по методу Кенигса и Гренье, при добавления избытка щелочи к реакционной смеси, из которой и выделяют 4-аминопиридин [18]. Процесс очень трудоемкий и проводится количественно. NH2 + N HCl NH3, NaOH 150°C N N 9 10 Аминопиридины также образуются в результате расщепления сульфониламидов. Этот метод очень актуален в наше время из-за неприхотливости реакции, её быстроты и отсутствия дорогих реагентов. Нагревание в соляной кислоте приводит к разрушению связи S-N и образованию готового продукта [19]. CH3 O HN S HCl O NH2 t° N N Разрушение R-пиридин-карбаматов также приводит к образованию аминопиридинов. Этой реакции следует уделить большое внимание, т.к. в результате превращения образуется чистый продукт с высоким выходом (97%). Реакция идет быстро, количественно и без нагревания. Это способ является одним из наиболее оптимальных для получения аминопиридинов [20]. N N HN O H3C O CH3 HNO3 in dichloromethane 0°C, 2h NH2 CH3 10 11 1.2 Свойства аминопиридинов Аминопроизводные пиридина обладают более сильными основными свойствами, чем пиридин и анилин. Они содержат в своем составе два основных центра - атом азота пиридинового типа и атом азота аминогруппы. 2- и 4-Аминопиридины способны к таутомерному превращению соответственно в 2- и 4-пиридонимины, однако, в обычных условиях находятся в основном в аминной форме, например: N N NH2 NH H Моноаминопиридины обладают многими свойствами первичных аминов. При взаимодействии 2-аминопиридина с алкилирующими агентами (алкилгалогенидами, алкилсульфатами или диазометаном) алкилируется в первую очередь кольцевой атом азота. В присутствии NaNH2 образуется 2алкиламинопиридин. Дальнейшим алкилированием получают диалкиламинопиридины [21]. + N CH3Br NaNH2 CH3Br NH2 N N N NH CH3 CH3 CH3 Существенное различие в химических свойствах изомерных моноаминопиридинов проявляется в их реакциях с HNO2: 3-аминопиридин 11 12 диазотируется с образованием солей диазония, 2- и 4-аминопиридины образуют в слабокислом растворе гидроксипиридины (пиридоны) [22]. NH2 + N HNO2 Cl HCl N N - N O NH2 HNO2 N H N Соли диазосоединений из 2-аминопиридина получают по реакции [23]: + N + C5H11ONO C2H5ONa NH2 - O Na N N Моноаминопиридины + + C5H11OH + C2H5OH N реагируют с сильными электрофилами. Аминогруппа компенсирует дезактивирующий эффект атома азота пиридина и ориентирует замещение в кольце. Если аминогруппа находится в положении 2, 3 или 4, то электрофильное замещение происходит соответственно в положения 5, 2 или 3 (5). При действии на 2-аминопиридин нитрующей смеси образуется нитрамин, который в присутствии H2SO4 изомеризуется в смесь 5-нитро- и 3-нитро-2-аминопиридинов с выходами соответственно 80 и 10% [24]: 12 13 HNO3, H2SO4 N NH2 N O 2N NH NO 2 + N NO 2 NH2 N NH2 Особого внимания заслуживает взаимодействие аминопиридинов с трифенилфосфином в присутствии диэтилазодикарбоксилата. Реакция служит эффективным способом синтеза арилиминофосфоранов. Процесс протекает при обычных условиях и комнатной температуре [25]. + N EtO 2CN2CO 2Et NH2 N N PPh3 + + Ph3P CH2Cl2 25°C, 2h EtO 2CNHNHCO 2Et Для аминопиридинов характерны свойства как аминов, так и гетероциклических соединений, ввиду этого, они обладают большим синтетическим потенциалом, что позволяет применять их в качестве исходных веществ для синтеза широкого круга соединений. 13 14 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Целью данной работы является получение 4-аминопиридина. Нами был осуществлен трехстадийный синтез по схеме: NH2 NH2 SOCl2 + N Cl - NH3 (25%), NaOH 150 °C 20 °C N HCl (37%) 25 °C, acetone N N HCl N На первой стадии нами была проведена реакция взаимодействия пиридина и тионилхлорида. Нам было интересно получить именно такую соль пиридин-пиридиния, т.к. она служит прекрасным исходным продуктом для дальнейшего синтеза. Реакционную смесь выдерживали в течении 3 суток при комнатной температруре, затем из неё отгоняли избыток тионилхлорида. Полученный осадок очищали посредством перекристаллизации. Выход чистого продукта составил 3,5 г (31% от теоретического). Высокие потери, по всей видимости, связаны с ненадлежащим товарным качеством соляной кислоты, применяемой для очистки целевого продукта. Т. пл. = 148-149 °С. + + N SOCl 2 Cl - N N Механизм этой реакции до сих пор выяснен не до конца. Рассмотрим вариант предполагаемого механизма (нуклеофильного замещения Sn1). На первом этапе проходит диссоциация тионил хлорида с образованием нуклеофила Cl-: 14 15 + SOCl 2 SOCl + Cl - На втором этапе, образовавшийся нуклеофил атакует пиридин в четвертое положение, с последующим замещением на пиридин: Cl Cl- + N N - HCl N N N На второй стадии синтеза нами была проведена реакция взаимодействия получившийся соли пиридин-пиридиния гидрохлорида и водного раствора аммиака. Согласно методике [18], для получения 4аминопиридина, реакционную смесь, содержащую соль пиридин-пиридиния и раствор аммиака, нужно нагревать в течение 8 часов в автоклаве. Мы предприняли попытку осуществить данное взаимодействие при атмосферном давлении. В результате кипячения смеси с избытком аммиака в течение 10 часов были получены желтовато-белые кристаллы 4-аминопиридина. Т.пл. = 155-157 °С. ИК спектр (KBr), см–1: 3448 - первичные амины (-NH2), 1604 – ароматические соединения. Выход составил 28%. Низкий выход реакции обусловлен потерей аммиака. NH2 + N Cl - NH3, NaOH N N Реакция проходит по механизму нуклеофильного замещения – Sn1. На первом этапе нуклеофил (OH-) атакует соль пиридин-пиридиния с последующим отщеплением катиона пиридиния. Затем, молекула аммиака 15 16 замещает гидроксильную группу на амино-группу с образованием 4аминопиридина. + Cl N OH - NH2 - OH + - N NH3 + N Cl H - -OH- N N Третья стадия нашего синтеза – перевод 4-аминопиридина в форму гидрохлорида. Для этого мы растворили 4-аминопиридин в ТГФ, смешали с концентрированной соляной кислотой и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В результате образовался белый осадок. Полученную соль фильтровали, промывали и сушили. Выход составил 95%. NH2 NH2 HCl N THF N HCl Реакция проходит по механизму: + NH3 NH2 + HCl N Cl - + NH3 Cl - + N N H Cl Нами был проведен синтез целевого продукта с общим выходом 8%. 16 17 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 3.1 Реагенты Количество Название Формула Масса, г Объем, мл Пиридин С5H5N - 10 0.032 Тионилхлорид SOCl2 - 18.3 0.0184 Соляная кислота HCl - 10 0.370 Метанол CH3OH - 7 0.027 Аммиак NH3 - 18.5 0.420 Гидроксид натрия NaOH 1.65 - 0.036 Бензол C6H6 - 16.5 0.028 Толуол C7H9 - 10 0.084 вещества, моль 3.2 Синтез целевых продуктов 3.2.1 Получение 1-пиридин-4-пиридиния SOCl2 N + N Cl - 20-25°C N В трёхгорлой колбе, емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой, мешалкой, обратным холодильником, при энергичной работе мешалки смешивают 10 мл (0,032 моль) сухого пиридина и 30 г (0,0184 моль) тионилхлорида (технического продукта), поддерживая 20°C. 17 18 После полного прибавления тионилхлорида реакционная смесь оставляется при комнатной температуре на 3 дня. Затем, тионилхлорид отгоняется в вакууме, причем температура водяной бани постоянно повышается до кипения, и при этой температуре содержимое колбы выдерживается дополнительно 2 часа. Оставшийся в колбе сухой остаток при кипячении примерно с 7 мл сухого метанола превращается в гомогенную кристаллическую кашу, которую отсасывают после охлаждения до 0°C. Промытый небольшим количеством спирта сырой продукт после высушивания при 110°С имеет температуру плавления 145-148°С. Для дальнейшей очистки сырой продукт растворяют в небольшом количестве 2н HCl, отфильтровывают и обрабатывают фильтрат активным углем несколько раз. После упаривания в вакууме и прибавления спирта выделяются почти белые кристаллы, которые после охлаждения отсасывают и высушивают. Окончательная перекристаллизация из метанола дает почти бесцветные кристаллы с температурой плавления 151°С. Выход 3,5г (31% от теоретического). 3.2.2 Получение 4-аминопиридина + N NH2 NH3, NaOH t°, 8h N N Сырой хлорид пиридил-пиридиний (3,5 г (0,016 моль)) нагревают в течение 8 часов до 150°С с 18,5 мл (0,42 моля) 25%-ого раствора аммиака. Затем, к реакционной массе добавляют 1,16 (0,036 моль) г твердого гидроксида натрия, после чего смесь выпаривают на водяной 18 19 бане, не досуха (при полном испарении наблюдаются потери 4аминопиридина из-за сублимации). Остаток экстрагируют 16,5 мл бензола, через 2 дня извлекается вещество. Из раствора бензола получаются твердые, бледно- коричневые кристаллы. При перекристаллизации из толуола получают 0,9 г чистого 4аминопиридина с температурой плавления 155-157°С. Продукт образует ярко-белые кристаллы с выходом 28% в расчете на хлорид пиридин-пиридиния. 3.2.3 Получение гидрохлорида 4-аминопиридина + NH3 Cl NH2 - HCl N N HCl 0,9 г 4-Аминопиридина перемешивают с 10 мл 37% соляной кислоты в растворе ТГФ (15 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. После чего соль отфильтровывают, сушат. В результате образуется 0,85 г (95%) белого осадка. 19 20 ВЫВОДЫ 1) Нами был проведен литературный обзор по теме “Получение аминопиридинов и их химические свойства”. 2) Проведен синтез 4-аминопиридина с выходом 28%. 3) Строение этого соединения было подтверждено методом ИКспектроскопии и соотнесением полученных физических свойств с литературными данными. 20 21 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Smith, D. T.; Shi, R.; Borgens, R. B.; McBride, J. M.; Jackson, K.; Byrn, S. R. // European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 40; nb. 9; (2005); p. 908 – 917 2. Gilbert, I. H.; Mital, A.; Murugesan, D.; Campbell, M.; Charman, S. A.; Katneni, K.; Morizzi, J.; Shackleford, D. M.; Kaiser, M.; Yeates, C.; Hudson, A. // Journal of Medicinal Chemistry; vol. 56; nb. 7; (2013); p. 2975 – 2990 3. M. Okamoto, T. Katanashi, Y. Takimoto // Analytical chemistry, 1997, 2019-2021 4. Z.Dega-Safran, A. Kania, B. Nowak-Wyadra, M Safran // J.Mol.Struct, 1994, 232-234 5. Chih-Shiang Chang, Ying-Ting Lin, Shin-Ru Shih, Chung-Chi Lee, YenChun Lee, Chia-Liang Tai // Journal of Biotechnology and Pharmaceutical Research, 2003, 54-57 6. Jaime-Figueroa, Saul; Liu, Yanzhou; Muchowski, Joseph M.; Putman, David G. // Tetrahedron Letters, 1998 , vol. 39, # 11 p. 1313 – 1316 7. Ram, S. Raja; Chary, K. Purushothama; Iyengar, D. S. // Synthetic Communications, 2000 , vol. 30, # 19 p. 3511 – 3516 8. Kaczmarek, Lukasz; Balicki, Roman; Malinowski, Marek. // Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 1990 , vol. 332, # 3 p. 423-424 9. Balicki, Roman; Kaczmarek, Lukasz. // Gazzetta Chimica Italiana, 1994 , vol. 124, # 9 p. 385 – 386 10. Xu, H.; Wolf, C. // Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2009 , p. 3035 – 3037 21 22 11. Dyall, L. K.; Wah, W. // Australian Journal of Chemistry, 1985 , vol. 38, # 7 p. 1045 - 1059 12. Sawanishi, H.; Hirai, T. // Tsuchiya, Takashi Heterocycles, 1982 , vol. 19, # 6 p. 1043 - 104 13. Eckstein, Z.; Lipczynska-Kochany, E.; Krzeminski, J. // Heterocycles, 1983, vol. 20, # 10 p. 1899 - 1901 14. Sunami, S; Sagara, T; Ohkubo, M; Morishima, H. // Tetrahedron Letters, 1999 , vol. 40, # 9 p. 1721 - 1724 15. Babu, S. N. Narendra; Gowda, D. Channe; Lakshmi. // Srinivasa Synthetic Communications, 2004 , vol. 34, # 10 p. 1831 - 1837 16. Wibaut et al. // Recueil des Travaux Chimiques des PaysBas, 1954 , vol. 73, p. 140 17. Solekhova, M. A.; Kurbatov, Yu. V. // Russian Journal of Organic Chemistry; vol. 38; nb. 8; (2002); p. 1192 - 1194 18. Strazzolini, P; Melloni, T; Giumanini, A. G. // Tetrahedron; vol. 57; nb. 43; (2001); p. 9033 - 9044 19. Lang, F.; Zewge, D.; Houpis, I. N.; Volante, R. P. // Tetrahedron Letters; vol. 42; nb. 19; (2001); p.3251 – 3254 20. Huisgen, R. In The Adventure Playground of Mechanisms and Novel reactions: Profiles, Pathways and Dreams; Seeman, J. I., Ed. // American Chemical Society: Washington, DC, 1994; p 62; 21. Huisgen, R.; Blaschke, H.; Brunn, E. // Tetrahedron Letters, 1966, p. 405409; 22. Brunn, E.; Huisgen, R. Angew. // Chem., Int. Ed. Engl. 1969, 8, 513-515 23. Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull. // Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380-2382. 24. Lu, X.; Petersen, J. L.; Wang, K. K. // J. Org. Chem. 2002, 67, 7797-7801 25. Alonso, E.; Ramon, D. J.; Yus, M. // Tetrahedron, 2002, 42, 355–368. 22
