Essentials of a national cancer clinical trials network
advertisement
Основы клинических испытаний / исследований Клиническая онкология в Хорватии, май 2007 года Barry Anderson, MD, PhD Отделение клинических испытаний Оценка программ лечения онкологических заболеваний Национальный институт рака (США) Гипотеза исследования • Клинические испытания проверяют верность гипотезы исследования • Гипотеза исследования – это предположение, основанное на данных лабораторных исследований или других формах уже имеющейся информации • Гипотезы служат для того, чтобы определить логическую последовательность Пример: Может ли новое лекарство, уже продемонстрировавшее противоопухолевую активность на мышах и собаках (и имеющее приемлемую токсичность при использовании у мышей и собак) применяться для лечения рака у людей? Маршрут процесса разработки новых лечебных агентов/препаратов Преклинические испытания Испытание, Фаза I Испытание, Фаза II Испыт-е, Фаза III Клинические испытания в практике Испытание, Фаза I •Основные/первичные цели: - Определить оптимальную дозу для каждого курса и способа применения нового лекарства - Определить максимальную допустимую доза (MTD; maximum tolerated dose) - Рекомендуемая доза для Фазы II •Вторичные цели: - Оценка фармакокинетических параметров - Изучение противоопухолевой активности Испытание, Фаза II •Основные цели - Изучить предварительные доказательства эффективности - Получить дополнительные данные о безопасности и токсичности (острый и хронический) - Принять решение “идет/не идет” в отношении последовательного тестирования, часто на стадии Фазы III испытания •Изучать группу населения настолько гомогенную, насколько это возможно; иметь подробное описание ее характеристик до начала лечения •Подробное описание функционирования органов •Проводится или по определенному заболеванию, или в определенной популяции пациентов Испытание, Фаза III •Окончательные результаты изучения преимуществ использования для лечения больных •Рандомизированные, часто сравниваемые со “стандартным способом лечения” •Предлагает дополнительные данные/ сведения и формулирование параметров риска/преимуществ •Может быть лечебной, диагностической или профилактической Испытание, Фаза III •Основные цели: •Предоставить рекомендации для принятия решений по использованию для лечения •Предоставить достоверную информацию пациентам о предполагаемых результатах •Направлять показатели о статусе благополучия пациентов Испытание, Фаза III: 1 • Design 2 • Conduct 3 • Analysis 4 • Interpretation 5 • Reporting Дизайн Проведение Анализ Интерпретация Отчетный доклад Фаза III - Дизайн испытания Дизайн: •Обусловлен вопросом, на который предполагается получить ответ •Должен отражать соответствующий конечный результат •Должен минимизировать необъективность (предвзятость) и ошибки •Должен быть этичным •Должен быть осуществимым (в ресурсном отношении) Фаза III - Дизайн испытания •Дизайн 1. Результаты должны быть применимы в местном сообществе 2. Должен обеспечивать правомочность и не быть слишком «запрещающим / ограничивающим»: •Допускает более общую приемлемость/применяемость •Повышает количество участников испытания •Социально значимые проблемы Цена Минимизация необъективности и ошибок Минимизация необъективности и ошибок Необъективность или систематические ошибки Непостоянство или случайные ошибки РЕШЕНИЕ • Рандомизация • Маскировка лечения • Критерии правомочности (необъективность при отборе) • Окончательные количественные результаты • Четкие формулировки окончательных результатов • Анализ данных в соответствии с лечением Тип I, альфаошибка – ‘ложноположит.’; Чувствительность Тип II, β-ошибка* ‘ложноотрицат.’; Специфичность Зависит от степени значимости Зависит от таргетной дельты и колва участников * Power/Сила = шансы не делать эти ошибки Фаза III - Рандомизация исследования •Рандомизация обеспечивает: •Контроль за известными прогностическими факторами •Контроль за неизвестными прогностическими факторами •Основу для обеспечения достоверности статистических тестов Фаза III - Дизайн онкологических испытаний Рандомизированное исследование параллельных групп Начало Рандомизация Режим лечения A Режим лечения B Стандарт + Плацебо Начало Рандомизация Стандарт + Препарат X Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405 Фаза III - Дизайн онкологических испытаний Перекрестное испытание Режим лечения A с последующим режимом лечения B Исходная точка Рандомизация Режим лечения В с последующим режимом лечения А • Сравнение внутри групп: Пациенты служат в качестве своей собственной контрольной группы • Подходят для хронических, медленно прогрессирующих заболеваний Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405 Фаза III Дизайн онкологических испытаний Факториальный/факторный дизайн Пример факториального дизайна 2 x 2 Фактор 1 Лучевая терапия Фактор 2 Без лучевой терапии Препарат A Препарат A / Лучевая терапия n Препарат A n Прапарат A+B Препарат A+B / Лучевая терапия n Препарат A+B n Делаются тогда, когда два (или более) различных метода лечения тестируются одновременно Общее количество больных, принимавших участие в испытании = 4n Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405 Мониторинг данных испытания •Комитет мониторирования данных (DMC) Независимого совета по мониторингу данных и безопасности субъектов исследования [Data Monitoring Safety Board (DMSB)] •Для того, чтобы на постоянной основе оценивать безопасность и эффективность данных, полученных во время Фазы III Задача: •Рекомендации для «координационного совета» испытания •Завершение испытания в случае явного лечебного преимущества •Завершение испытания в случае его бесполезности •Изменение дизайна при рассмотрении правомочности участия в испытании •Ранняя публикация данных •Закрытие исследований в случае сложности сбора необходимых данных Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer Drug Development Guide, 2004; Chapter 20 p408 Важные элементы 1. Участие квалифицированных исследователей, которые имеют важные научные/лечебные гипотезы И имеют опыт проведения клинических испытаний 2. Наличие инфраструктуры для разработки протокола и проведения клинических испытаний в мультиинституциональной среде 3. Наличие инфраструктуры для сбора данных и проверки их качества 4. Биологические ткани / коррелятивные исследования 5. Финансовая поддержка 6. Пациенты •Знания различных дизайнов клинических испытаний и методологии их проведения очень важны для планирования и проведения клинических испытаний. •Для исследователя важно участвовать в полиинституциональных клинических испытаниях. Это позволяет лучше следить за протоколом, лучше проводить отбор и оценку больных, лучше выполнять требования исследования и заполнять необходимые формы. •В процессе чтения литературы, важно анализировать ценность (научную и практическую) испытаний, которые уже были опубликованы. Суррогаты/Заменители: Клинические фенотипы в сравнении с подтипами молекул Базальный, Трипл-негативный, но не базальный 10-30% Также может включать “низкоклаудиновый”, подтип, хорошо распознаваемый маркерами стволовых клеток не триплнегативный Трипл-негативный и Базальноподобный 15-40% являются ER+, PR+, или HER2+ "Трипл-негативный” (ЭР-негативный, ПР-негативный и HER-2 негативный) РМЖ чаще всего бывает похожим на базальный подтип Определение биологии ER- РМЖ • Аберрантная (отличающаяся от нормальной) экспрессия транскрипционных факторов и рост факторных рецепторов была связана с похожим на базальный (трипл-негативный) подтип РМЖ • Механизмы утери ER могут различаться: – Метилирование стимулятора ER при ER- РМЖ (25%) – Деградация ER, активированная Src • ER- опухоли имеют некоторые общие признаки с BRCA-1 РМЖ – Клинические и гистологические признаки – Данные о профиле гена РМЖ, связанный с BRCA1 и Спорадические случаи РМЖ, похожего на базальныйSporadic рак Basal-like Hereditary Basal-like BRCA1 BRCA1 ? ? Xiso XIST Потеря Триплнегат. рак Геномная нестабильность Xiso XIST Потеря Триплнегат. рак Геномная нестабильность Courtesy J. Garber Пути восстановления поврежденной ДНК Тип повреждения Singlestrand breaks (SSBs) Путь Base восстаexcision новления repair Разрывы обеих нитей (DSBs) NHEJ O6alkylguanine Insertions & deletions Mismatch repair Восстановление путем рекомбинации HR Репаративные энзимы: Bulky adducts Nucleotideexcision repair Direct reversal PARP ATM BRCA DNA-PK XP, polymerases MSH2, MLH1 AGT Синтетическая летальность: Селективный эффект ингибирования PARP-1 на раковые клетки с мутациями BRCA1 или BRCA2 Повреждение ДНК Эксцизионная репарация основания Гомологичная рекомбинация Base Excision Repair Ингибитор PARP Выживание клетки Мутация BRCA Гибель раковой клетки Фаза II Рандомизированного испытания CarboplatinGemcitabine +/- Ингибитор PARP BSI-201 Относит. Риск Величина P Carbo/ Gem Carbo/Gem +BSI-201 62 61 16% 48% P=0.002 Медиана выживаемости без прогрессирования 3.3 мес. 6.9 мес. HR 0.34 P<0.001 Медиана общей выживаемости 5.7 мес. 9.2 мес. HR 0.35 P=0.005 Количество Показатель эффективности Не наблюдалось выраженного различия в токсичности O’Shaugnessy et al. ASCO, 2009 Эффективность препарата должна быть установлена на Фазе III клин. испытания 27 января 2011г. Sanofi-aventis и ее дочерняя компания BiPar Sciences объявили, что Фаза III рандомизированного исследования по оценке эффективности iniparib* (BSI-201) у пациентов с трипл-негативным метастатическим РМЖ не соответствовала заранее определенным критериям оценки результатов общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания. PARPi: PK/PD Исследования Агент / Препарат Путь T1/2 введе ния График PBMC или подавление PARP опухоли Iniparib (BSI 201) В/в 4 мин BIW > 50 % Olaparib (AZD2281) Per Os 7 часов BID >50% к 6 часам Veliparib (ABT-888) Per Os 4-7 часов BID > 50% к 2 часам AG014699 В/в 7.4-11.7 часов QD x 5 q 4 >90% к 5 недель часам Клинические испытания: ресурсы и информация Сайт Национального института рака США Ссылки на группы сотрудничества Программа оценки эффективности лечения онкологических заболеваний Вопросы врачу [Physician’s Desk Query (PDQ)] Регистр клинических испытаний, проведенных в США и других странах мира www.cancer.gov www.ctsu.org ctep.info.nih.gov www.cancer.gov/cancerinfo/pdq www.clinicaltrials.gov
