Готовые лекарственные средства (FPPs) (с акцентом на

Всемирная организация здравоохранения
Семинар
«Качество лекарственных средств,
GMP и биоэквивалентность
Киев, Украина
3-7 октября 2005 г.
Готовые лекарственные средства (FPPs)
(с акцентом на лекарственные средства для
лечения пациентов с ВИЧ/СПИД и туберкулезом)
Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO
Research Institute for Industrial Pharmacy
North-West University, Potchefstroom, South Africa
[email protected]
October 2005
1
TG Dekker – WHO, Ukraine
Что такое ГЛС?
Лекарственный/фармацевтический препарат:
Любое вещество/препарат, предназначенное для
лечения людей или животных и позволяющее изменить
или исследовать физиологические системы или
патологические состояния с пользой для потребителя.
Готовое лекарственное средство (Finished
Pharmaceutical Product — ГЛС):
Препарат, прошедший все стадии производства,
включая вторичную упаковку и маркировку
Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with special Reference to
Multisource (Generic) Products: a Manual for a Drug Regulatory Authority
(Синяя книга ВОЗ)
October 2005
2
TG Dekker – WHO, Ukraine
Раздел 3. Требования к досье для готового
лекарственного препарата (FPP)
Руководство
Руководство по подаче документов для
преквалификации многоисточниковых
(генерических) препаратов готовых
лекарственных средств (ГЛС), используемых для
лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза
(Основное руководство, PQ Вебсайт, информационные листы)
October 2005
3
TG Dekker – WHO, Ukraine
Раздел 3. FPPs: содержание досье 10/50
Производство и выдача разрешений на маркетинг 10/50 **
Фармацевтическая разработка 10/50
Состав 11/50
Площадки производства 12/5 **
Процесс производства 12/5
Контроль процесса, критические стадии и промежуточные продукты
12/5
3.7
Процессы валидации и оценки 13/5
3.8
Спецификации вспомогательных веществ 15/50 **
3.9
Контроль ГЛС (спецификации) 16/50
3.10
Системы укупорки и др. вопросы упаковки 17/50
3.11
Испытания стабильности (срок годности) 17/50 (отдельная тема) **
3.12, 3.13, 3.14 Маркировка/Краткая характеристика продукта/Информация
для пациента 23/50
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
**
October 2005
4
Не входит в программу обсуждения
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2 Фармацевтическая разработка 10/50
Цель фармацевтической разработки
 сформировать качественный препарат и
 производственный процесс, обеспечивающий
воспроизводимость препарата.
Качество «встраивается» в препарат, а не
проверяется в нем
ICH Q8
October 2005
5
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2 Фармацевтическая разработка
Кабинетное исследование
Перед началом разработки изучите ГЛС , с помощью:
 Пособия / серии / книги – в том числе:
 (Аналитические) Параметры лекарственных субстанций
и вспомогательных веществ — Profiles of Drug Substances
and Excipients [eds: Florey / Brittain – 31 volumes]
 Особенно для “старших” препаратов, напр. противо-TB
 Журналы через поисковые системы, в том числе
Международные фармацевтические, химические,
аналитические «абстракты» & Интернет
 Отчеты об общественной оценке:
 EPAR & WHOPAR
 Особенно важно относительно ARVs
October 2005
6
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2 Фармацевтическая разработка
Кабинетное исследование : TB 4FDC таблетки (1)
Рассмотрим проблемную комбинацию.
Комбинация, внесенная в действующий
Перечень Основных Лекарств






Rifampicin
150 mg
Isoniazid
75 mg
Pyrazinamide
400 mg
Ethambutol 2HCl
275 mg
Общая масса API
900 mg
Средняя масса таблетки ~ 1.3 g
October 2005
7
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2 Фармацевтическая разработка
TB 4FDC таблетки – наслоение проблем (2)
Rifampicin
1. Окисление (quinone & N-oxide)
 Предотвращение контакта с воздухом
2. Гидролиз (3-formylrifamycin & 25-desacetyl)
 Влажная грануляция / возможны проблемы с
сушкой?
3. Реакция с изониазидом
 образуется 3-(isonicotinylhydrazinomethyl)rifamycin,
более известный как isonicotinyl hydrazone
 isonicotinyl hydrazone — основной продукт распада
4. Светочувствительность
 Препарат следует хранить в защищенном от света
месте
October 2005
8
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2 Pharmaceutical development
TB 4FDC tablets – наслоение проблем (3)
Isoniazid
 Реагирует с альдегидами/сахароснижающими
средствами
 Сахар и лактозу следует исключить из состава !!
 3-Formylrifamycin (из рифампицина)
Ethambutol hydrochloride (2HCl)
 Гигроскопичность
 Поглощает воду и реагирует внутри таблетки
 Создайте подкисленную среду
 pH 2% раствора для в/в инъекций: 3.7-4.0 (BP)
 В кислой среде активизируется реакция между
рифампицином и изониазидом с образованием
изоникотинил гидразона
October 2005
9
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2 Pharmaceutical development
TB 4FDC tablets – a problem mix (4)
Изоникотинил гидразон (3-(isonicotinylhydrazinomethyl)rifamycin)
 Это основной продукт распада в таблетках,
содержащих рифампицин и изониазид
 Серия статей dr. S. Singh et al. (NIPER), а именно
 S. Singh, T. T. Mariappan, N. Sharda, S. Kumar & A. K.
Chakraborti. The reason for an increase in decomposition
of rifampicin in the presence of isoniazid under acid
conditions. Pharm. Pharmacol. Commun., 6, 405-410
(2000)
 В указанных публикациях рассматриваются возможные
пути созданий препаратов гидразона
October 2005
10
TG Dekker – WHO, Ukraine
4FDC-TB таблетки
выдерживанные при 40°C/75%RH в течение недели
Два препарата.
Гигроскопичность этамбутола демонстрирует
проблемы с уровнем влажности
Control on left
October 2005
Control on left
11
TG Dekker – WHO, Ukraine
4FDC-TB таблетки
превентивные/защитные меры
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Состав – исключить сахар/лактозу (isoniazid)
Изолированная грануляция рифампицина и изониазида (ограничение
контактта)
Рифампицин в порошке (не гранулированный)?

Предупреждение окисления и гидролиза
Низкое содержание воды в таблетке (USP ≤ 3.0%)
Защита препарата от влани и кислорода

Пленочное покрытие

Герметичная упаковка

Не вынимать из первичной упаковки

Избегать переупаковки
Защита от света
Таблетки в кишечнорастворимой оболочке (замедленного
высвобождения)? – клинические исследования
Различия в составе, например замедленного и немедленного
высвобождения в одной таблетке ?? – клинические исследования
October 2005
12
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2. Требования к досье
Фармацевтическая разработка
 Раздел 3.2 должен содержать информацию
относительно стадий разработки,
призванных установить, что






лекарственная форма,
состав,
процесс производства,
герметичность упаковки,
микробиологические характеристики
инструкции по хранению и использованию
соответствуют целям, указанным в заявке
Также см.: ICH Q8: Pharmaceutical Development
October 2005
13
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Исследования и разработки компаний (R&D) 10/50
Важные аспекты при разработке таблеток
a) Свойства API, имеющие значение для
производства и конечных характеристик
ГЛС, следует учитывать и сопровождать
данными, в том числе о

Стабильности , например относительно
•



Растворимости
Гигроскопичности
Форме кристаллов и размерах частиц
•
October 2005
нагревания, воздушного окисления и гидролиза
Особенно для практически нерастворимых APIs
14
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 R&D компаний (продолж.)
b) Выбор вспомогательных веществ, то есть



Совместимость с API(s)
Предусмотренные функции и концентрация в
препарате
Соображения безопасности, в частности
следует учитывать риск TSE
c) Для препаратов с фиксированной
комбинацией доз (fixed-dose combination —
FDC)

Совместимость APIs между собой
•
October 2005
См. руководство ВОЗ по FDC и «Ботсванские
принципы» на веб-сайте
15
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 R&D компаний (продолж.)
d) Сравнительные исследования растворения
(отдельная тема)

Помогает при выборе состава
•
Сравнение состава(ов) с инновационным препаратом
•


Это должна быть основная стратегия разработки,
позволяющая максимально увеличить шансы
биоэквивалентности
Сравнение основных серий
Установление спецификаций растворения
e) Значение
 Выбор и
 оптимизация
процесса производства – важнейший аспект
October 2005
16
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 R&D компаний (продолж.)
f) Обоснование срока годности
g) Упаковка должна обеспечивать
стабильность ГЛС
h) Последующая валидация на стадии
разработки



October 2005
нештатные ситуации
неудовлетворительные процессы следует
скорректировать
См. также руководство ICH Q8
17
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 R&D компаний (продолж.)
i) Сравнение рецептур (таблетированные
формы) для




био-серии(й) (клиническое / на
биоэквивалентность)
разработка серий
стабильность серий
серии для валидации / производства
j) Предоставление краткого резюме
разработки FPP от определения
лекарственной формы до стадии
производства
October 2005
18
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Данные научной литературы 11/50
Могут быть включены подтверждающие данные
научной литературы
 Очень рекомендуется
• Использовать достоверные научные данные и не
изобретать велосипед
Примеры
 Примеры, приводимые на нашем семинаре в других
презентациях
 4FDC TB таблетки – несовместимость
 Indinavir sulfate
• Прекрасный анализ опубликованных данных для целей
разработки: Dr. J. Pogány: Research & Development, WHO
workshop, 28 February 2005, Shanghai (PQ website)
 Свойства рифампицина твердых форм (следующий
слайд)
October 2005
19
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Свойства рифампицина твердых форм (1)
 Различают 3 формы твердого рифампицина :
 Полиморфная I
 Полиморфная II
 Аморфная форма
 Промышленный материал содержит:
 Полиморфную форму II (преимущественно)
 Смесь полиморфной и аморфной форм
 Исследованы 5 промышленных образцов (A — E) :
Образец A: Образец II
Образец B: Образец II
Образец C: Образец II + аморф
Образец D: Образец II + аморф
Образец E: Образец II
October 2005
20
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Rifampicin - SEM photos
October 2005
Sample A
Sample D
Form II
Form II + amorph
21
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Rifampicin -XRPDs
Пик:
Образец A (Форма II) – острый сигнал
Средняя часть: Образец C (Форма II + аморф) – инетнсивность падает
Пологая часть: Аморфная форма – структура отсутствует
October 2005
22
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Rifampicin – растворение порошка (1)
Среда: 0.1 M HCl
 Профили всех образцов совпадают
 Немедленно растворяется при 0.1 M HCl
October 2005
23
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Rifampicin – растворение порошка (2)
Среда: Фосфатный буфер pH 7.4
A, B, E
(form II)
C, D
Form II + Amorph



Профили A, B & E аналогичны (f2 ≥ 50)
Профили C & D аналогичны (f2 ≥ 50) – растворение неполное
Профили A, B, E отличаются от профилей C,D (f2 < 50)
October 2005
24
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Rifampicin – растворение порошка (3)
Среда: Вода
A, B, E
(form II)
C, D
(form II + amorph)



Профили A, B & E аналогичны (f2 ≥ 50)
Профили C & D аналогичны (f2 ≥ 50) – растворение неполное
Профили A, B, E отличаются от профилей C,D (f2 < 50)
October 2005
25
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.2.1 Литературные данные
Rifampicin – выводы относительно твердой формы
1.
2.
Твердые лекарственные формы можно
идентифицировать с помощью XRPD & SEM
Присутствие аморфных форм замедляет растворение
растворение порошка субстанции при повышенном pH
(f2 тест)



3.
Неполное растворени спустя 65 минут !!
Препарат может утратить USP-толерантность при pH 6.8 (75%
за 45 мин.)
Накапливание / повышение содержания влаги
Сравнительное растворение порошка — действенный
инструмент при
Выборе производителя API и
полезен даже при использовании внутренних спецификаций
Источник данных: S. Q. Henwood et al. Solubility and dissolution properties
of generic rifampicin raw materials. Drug Dev. & Ind. Pharm. 26, 403408 (2000) (RIIP)


October 2005
26
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.3 Состав 11/50
 Состав таблетированной формы для:
 Единицы использования (напр., одна таблетка)
 Типичная серия
 Вспомогательные вещества
 Формирующая функция (напр., любрикант,
дезинтегрант)
 Специальные стадии (напр., тонкое измельчение,
очистка воды etc.)
 Даже то, что удаляется в процессе (напр., вода)
 Даже то, что добавляют не всегда (напр., кислота,
щелочь)
 Капсульная оболочка, пропечатывание лекарственной
формы
 Предложенный срок годности должен быть обоснован
October 2005
27
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.3 Состав
Пример
Кол-во в 1
табл. (mg)
Кол-во в
серии (kg)
300.00
600.00
----------------
------(90.00)
------(180.00)
--------------
Mg Stearate
2.00
4.00
Lubricant
Pur. Water‫٭‬
Всего
60.0
450.00
120.00
900.00
Ingredient
Isoniazid
Назначение
Active
Solvent
2 000 000 таблеток
‫ ٭‬Удаляется в процессе (не в общей массе)
October 2005
28
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.5 Процесс производства 12/50
a. Схема процесса

Указать основные стадии – непрерывный
контроль
b. Описание производства/упаковки, в т.ч.




October 2005
Объемы
Виды оборудования (напр., гомогенизатор) и
производственные мощности
Параметры процесса постадийно: время,
температура, pH
Внешние условия, напр., относительная
влажность для гигроскопичных FPPs.
29
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.5 Процесс производства (продолж.)
c. Основания для переработки – подкрепить
данными
d. Копия мастер-формулы
e. Регистрация процесса производства серии –
конкретная серия
f. Стерильные препараты – этапы стерилизации
и/или процедуры в асептических условиях
g. Описание последующих исследований
h. Данные для ≥ 3 полноценных серий — для
подтверждения выполнения предусмотренных
спецификаций
October 2005
30
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.6 Контроль процесса производства на основных этапах
и промежуточные вещества 12/50
 Основные этапы
 Критерии приемлемости (подтвержденные)
 Методы исследований (перекрестных ссылок
достаточно )
 Промежуточные вещества, выделяющиеся в
процессе
• Например, таблеточная масса в таблетках с
пленочным покрытием
 Критерии приемлемости (подтвержденные для
некомпендиальных)
 Методы исследований (перекрестных ссылок
достаточно)
October 2005
31
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.7 Процессы валидации и оценки 13/50
Дифференциация генериков:
3.7.1 Новые FPPs (новые для производителя, а не для
рынка)
 FPPs, которые были впервые разработаны
производителем, тем не менее являются генериками
 Требуется полная валидация
3.7.2 Изученные FPPs
 Производитель выпускает и реализует данный FPP уже
какое-то время и теперь изъявил желание
преквалифицировать FPP
 ≥ 10 свежих серий подряд
• результат/отклонения/статистический анализ и обсуждение
• Отбракованные серии исключаются – расследование причин и
отчет о результатах
October 2005
32
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.7.1 Валидация «новых препаратов» 13/50
Цель: продемонстрировать валидность процесса
 Подача данных конкурентной валидации
 Если еще нет
 Предъявление протокола валидации (детали в досье)
 Обязательство: эти конкретные данные были получены
на промышленной серии
• Данные должны быть доступны для сверки в ходе инспекций
• Отчет о валидации должен быть подан для оценки
• ВОЗ будет проинформирована о любых существенных
отклонениях от предполагаемых и предложенных изменений,
требующих предварительного одобрения ВОЗ
October 2005
33
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.7.1 Валидация “новых” препаратов
Конкурентная / проспективная валидация (1)
Конкурентная валидация



Проводится в ходе планового производства
Первые 3 промышленные серии (проспективная валидация)
Последующие проверки способствуют улучшению результатов
 Всесторонний выборочный контроль и исследования
по ходу процесса, например (таблетки)


Плановый отбор проб на стадиях смешивания/грануляции для
достижения единообразия (низкодозовые FPPs & FDCs !)
Большое количество таблеток для обеспечения единообразия
по массе и/или составу, прочность, хрупкость и даже
растворение
• Образцы отобраны планово в ходе процесса
• Статистический анализ результатов и итоги
• Выполнение критериев приемлемости
October 2005
34
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.7.1 Валидация “новых” препаратов
Конкурентная / проспективная валидация (2)
 Препараты для парентерального введения,
укупоренные в асептических условиях (если
невозможна конечная стерилизация)
 Наполнение ампул питательной средой, затем
 Инкубация и контроль микробного роста
• Уровень контаминации: ≤ 0.1% (ранее: ≤ 0.3%)
 Провоцирующие эксперименты для определения
 стабильности процесса
 влияния изменений материала, напр., размера частиц
Могут проводиться на экспериментальных сериях
 Например, стабильность гранулята во времени
• Последствия в случае внеплановой остановки
October 2005
35
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.7.1 Валидация “новых” препаратов
Конкурентная / проспективная валидация (4)
Серии лабораторного масштаба (небольшого объема),
 Для поддержки, например, разработки рецептуры и упаковки
Пилотные серии
 Используются, напр., в исследованиях стабильности,
безопасности/эффективности
 Объем для твердых лекарственных форм для перорального
применения : максимум
• 10% промышленной серии или 100,000 единиц
Промышленный масштаб
 Для полнорй валидации и исследований стабильности
 Масштабирование (увеличение/уменьшение) после
преквалификации
• Может в десятки раз отличаться по размеру от оригинальной
серии (небольшой)
• См. руководство по изменениям/отклонениям – требуется
ревалидация
October 2005
36
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9 Контроль FPP 16/50
4 параграфа
3.9.1
Спецификации
3.9.2
Аналитические процедуры
3.9.3
Валидация аналитических процедур
3.9.4 Анализ серии (по полному комплекту
спецификаций)
•
•
Три или более серий
Полная информация о серии, в т.ч.
–
–
–
–
–
October 2005
Номер и объем серии
Дата/место производства и контрольного исследования качества
Назначение серии
Номер серии API
Подтверждения обеспечения качества
37
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.1 Спецификации для FPP 16/50
Спецификации — это составная часть стратегии
тотального контроля для FPP, призванная
designed гарантировать качество и соответствие
препарата (ICH: Q6A).
 Среди прочего — исследования в ходе разработки и
приверженность GMP: надлежащие средства
производства, валидированный процесс производства,
непрерывный контроль, исследования стабильности,
испытания API, etc.
 Спецификации препарата (при наличии в
фармакопее) или разделение на:
 Спецификаций выпуска
 Спецификация срока годности (могут отличаться, если
обосновано)
October 2005
38
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)
Важные источники информаций при установлении
спецификаций:
 ICH guideline Q6A (также подходят для генериков):
 Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for
New Drug Substances and New Drug Products: Chemical
Substances.
Спецификации, основанные на компендиальных
монографиях:

Дополнительные спецификации к препарату, в т.ч.:
 Его стандарт для типа лекарственной формы (в т.ч.,
хрупкость и прочность таблетки, однородность содержимого,
плотность)
 ID красителей (экспресс-тест?)
 Уровень микробного загрязнения (экспресс-тест?)
 ID и оценка стабилизаторов
 Ограничения могут быть более жесткими, чем в монографии
October 2005
39
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)
Типичные параметры
1.
2.
3.
4.
5.
Внешний осмотр
Идентификация следующих компонентов FPP
 APIs
 Красителей (возможен экспресс-тест)
 Стабилизаторов
Физические исследования, соответствующие
лекарственной форме
 LOD, крохкость, прочность (табл.), относительная
плотность
Единообразие единицы лекарственной формы (масса /
состав)
Фармацевтические исследования, в т.ч.
 растворение
•
October 2005
Каждого API в FDC препарате
40
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)
Типичные параметры (2)
6. Исследования уровня очистки

Продукты распада (сопутствующие вещества)
•

Особое внимание к продуктам распада API-API
Остаточные растворители (р-рители,
используемые в процессе)
7. Микробное сисло / стерильность /
бактериальные эндотоксины
8. Содержание APIs в FPP (оценка)

Предел 95.0% – 105.0%, если не указывается
9. Содержание стабилизаторов

October 2005
Общепринятый предел 90.0% – 110.0%
41
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)
Примеры для таблеток без оболочки (1)
Параметр
Пределы на
выпуске
Пределы
стабильности
Внешний вид
Полное описание
Как для выпуска
Идентификация
Не менее 1 метода
Измерения
Диаметр, etc
Средняя масса
Со ссылкой на
теоретич. данные
Для исследований
стабильности не
требуется. Не
рассматривается как
изменение
препарата.
Единообразие
Ph.Eur/USP/Int.Ph
Прочность
таблетки*
Особенности
препарата
October 2005
42
Как для выпуска
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)
Примеры для таблеток без оболочки (2)
Параметр
Пределы на выпуске
Пределы
стабильности
Хрупкость*
≤ 1 % (обычно)
Как для выпуска
Растворение
Установлено для
препарата
Как для выпуска
Разрушение
Не требуется, если проведено растворение
Сопутствующие в-ва
(продукты распада)
Только если
образовались в ходе
производства
Требуется. Предел до
1/
10
Оценка (состав)
95.0-105.0%, еси не
указано
М.б. 90.0-105.0, если
обосновано
Уровень микробного
загрязнения
Экспресс-тест
Истечение срока
годности
* Исследование не требуется при выпуске, если выполнено в процессе
October 2005
43
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.3 Валидация аналитических методов 17/50
 Нефармакопейные методы
 Все методы должны быть валидированы
 Отчеты о валидации, с указанием даты и выводами
 Стабильность образцов и стандартных растворов
 Фармакопейные методы
 Полная или частичная валидация / проверка
стабильности
• Продемонстрировать валидность для данной лекарственной
формы – особенно важно
 Валидационное исследование - Руководство ICH :
 Q2A & Q2B
October 2005
44
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.9.3 Валидация аналитических методов ICH
Таблица (Q2A) – параметры валидации
Вид аналитической процедуры
Примеси
ID
Характеристики
количественно
Соответствие
преде
л
Оценка, в т.ч.
растворение
+
+
+
+
+
+
Точность
Воспроизводимость
Чувствительность
определения
Специфичность
+
Ограничения
определения
+
+
+?
+
+
Количественные пределы
+
Линейность
+
+
Уровень
+
+
October 2005
45
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.10 Упаковка 17/50
 Герметичность упаковки (непосредственной)
 Пригодность для хранения, транспортировки,
совместимость
• Защита от влаги, воздуха, света при необходимости
 Подробное описание
 Спецификации на часть, контактирующую с
препаратом
• Описание
• Идентификация (Обычно: IR - специфичность)
• Извлечение и размеры
 Внешняя упаковка
 Описание, тип материала
October 2005
46
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.11 Исследования стабильности 17/50
отдельная тема
Здесь — только один комментарий
Цель исследования стабильности —
представить данные о том, как качество
FPP зависит от времени под влиянием
множества внешних условий, в т.ч.
температуры, влажности и света, и
определить срок годности FPP
Из: EMEA guidance CPMP/QWP/122/02
October 2005
47
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.12 Маркировка упаковки 23/50
1. Внешняя упаковка

При отсутствии внешней упаковки,
относительно непосредственной упаковки,
напр. для HDPE — флакон
2. Блистеры и облатки
Все элементы перечислены на стр. 23/50
October 2005
48
TG Dekker – WHO, Ukraine
3.13 Краткая характеристика
препарата и 3.14 PIL 23/50
3.13 Краткая характеристика препарата (Summary of
product characteristics — SmPC)



Чтобы попасть в WHOPAR
Изменения к SmPC должны быть одобрены ВОЗ
См. Приложение 5 к руководству
3.14 Листок-вкладыш с информацией для пациента
(Patient information label — PIL)



Чтобы попасть в WHOPAR
В соответствии с SmPC
См. Приложение 6 к руководству
 С точки зрения качества, включить (по
необходимости)



Детали для идентификации лекарственной формы
Подробное описание упаковки
Условия хранения и утвержденный срок годности
October 2005
49
TG Dekker – WHO, Ukraine
Итоговые замечания
Объединенные усилия производителей и ВОЗ
 Должны охватить все действия нацеленные на
получение пациентом препарата, который
соответствует установленным спецификациям и
стандартам качества, безопасности и эффективности
 Это в одинаковой степени касается
 качества препарата как такового
 Всего, что может повлиять на качество,
 В том числе информации, в сопровождении которой
выпускается препарат
(цитируется по: Health Action International (Africa) definition for QA)
 Качество не проверяется, а встраивается в препарат
благодаря дизайну
October 2005
50
TG Dekker – WHO, Ukraine