Всемирная организация здравоохранения Семинар «Качество лекарственных средств, GMP и биоэквивалентность Киев, Украина 3-7 октября 2005 г. Исследования стабильности (акцент на ГЛС) Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO Research Institute for Industrial Pharmacy North-West University, Potchefstroom, South Africa [email protected] October 2005 1 TG Dekker – WHO, Ukraine Темы для обсуждения 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Цели исследований стабильности Глоссарий / определения Для полноты усвоения - материалы по самоподготовке Протокол исследования/требования Примеры противо-туберкулезных и AРВ комбинированных препаратов с фиксированной дозой (Fixed-dose combination — FDC) Количественное выражение продуктов распада Оценка / аналитические требования к распаду Составление отчета о данных стабильности См. Приложения 3 и 4 основного пособия – самоподготовка Оценка данных стабильности Итоговые замечания Примечание: 25ºC/60%RH = 25ºC ± 2ºC / 60% RH ± 5% RH October 2005 2 TG Dekker – WHO, Ukraine Цели исследований стабильности Цель испытаний стабильности — найти подтверждения того, каким образом качество лекарственной субстанции [AФИ] или лекарственного препарата [ГЛС] меняется в зависимости от времени под влиянием разнообразных факторов окружающей среды (температура, влажность и свет) А также Установить период повторного исследования для AФИ или срок годности для ГЛС и рекомендовать условия хранения ICH QA1(R2) October 2005 3 TG Dekker – WHO, Ukraine Глоссарий [ICH QA1(R2)] (1) Период повторного исследования Предположительный период времени, в течение которого AФИ остается в пределах своих спецификаций, следовательно, может использоваться для производства определенного лекарственного препарата, если при этом AФИ хранится в надлежащих условиях По истечении этого периода, серию AФИ , предназначенную для производства ГЛС, следует повторно исследовать на соответствие спецификациям, после чего незамедлительно использовать Серия активного ингредиента может быть повторно исследована много раз и каждая часть серии используется после каждого повторного исследования — до тех пор, пока сохраняется соответствие спецификации Для большинства биотехнологических/биологических субстанций, известных как нестабильные, правильнее устанавливать срок годности, чем период повторного исследования.То же касается некоторых антибиотиков October 2005 4 TG Dekker – WHO, Ukraine Глоссарий [ICH QA1(R2)] (2) Дата повторного исследования Дата, по истечении которой образцы AФИ подлежат проверке для подтверждения того, что материал попрежнему соответствует спецификации, а значит, пригоден для производства определенного лекарственного препарата, (при соблюдении надлежащих условий хранения) Дата окончания (истечения) срока годности Дата, проставленная на маркировке контейнера с ГЛС и указывающая время, до наступления которого предполагается сохранение у серии соответствия утвержденной спецификации срока годности ГЛС при соблюдении надлежащих условий хранения, и по истечении которой его нельзя использовать {без повторного исследования !!} October 2005 5 TG Dekker – WHO, Ukraine Глоссарий [ICH QA1(R2)] (3) Исследования в ухудшенных (стрессовых) условиях (AФИ) Исследования по выявлению внутренней стабильности AФИ. Являются составной частью стратегии разработки и обычно проводятся в более неблагоприятных условиях, чем при ускоренных исследованиях. Стрессовые исследования (готовые препараты) Исследования по оценке влияния ухудшенных условий на готовый препарат. Они включают исследования светоустойчивости (см. ICH Q1B) и специальные исследования для определенных препаратов, (напр., дозированных ингаляторов, кремов, эмульсий, препаратов жидких лекарственных форм, требующих холодильного хранения). October 2005 6 TG Dekker – WHO, Ukraine Глоссарий [ICH QA1(R2)] (4) Ускоренные исследования Исследования, спланированные для интенсификации химического разложения или провоцирования физических изменений AФИ или ГЛС с помощью гипертрофированных условий хранения, и рассматриваемые как часть официальных исследований стабильности Оценить долговременные химические эффекты в неускоренных условиях (реального времени) оценить эффект краткосрочных отклонений от указанных в маркировке (моделирование условий морских грузоперевозок) Результаты ускоренных исследований не всегда могут предопределить физические изменения Принятые ускоренные условия для твердых пероральных форм: 40ºC/75%RH October 2005 7 TG Dekker – WHO, Ukraine Примеры условий, моделирующих морские перевозки (возможные отклонения от требуемых условий хранения) UNICEF ↔ Kampala (1989): Температура October 2005 8 Относительная влажность TG Dekker – WHO, Ukraine Стабильность серий (ГЛС) Данные стабильности трех первичных серий к моменту подачи Одна серия должна быть минимум промышленного масштаба, две другие — минимум пилотного Состав и производственные процессы должны совпадать с предложенными для маркетинга Система укупорки контейнера как предложено для маркетинга Предпочтительно произведенные с использованием разных серий API Полная информация об исследуемой серии (табличный формат) Следующий слайд October 2005 9 TG Dekker – WHO, Ukraine Требуемая информация о стабильности серий Примерная таблица 1я 2я 3я Номер серии Дата производства Производитель Объем серии (kg) Размер серии (кол-во единиц) Вид серии (полноценная, пилотная, etc.) Первичная упаковка Первичный анализ данных Номер серии AФИ October 2005 10 TG Dekker – WHO, Ukraine Спецификации стабильности Исследования стабильности должны включать определение тех свойств (параметров) ГЛС, которые чувствительны к изменениям во время хранения, что, в свою очередь, может сказываться на качестве, безопасности и/или эффективности Исследование должно охватывать физические, химические, биологические и микробиологические параметры, а также содержание стабилизаторов (например, антиоксидантов, противомикробных агентов), и функциональные испытания (например, для систем модифицированного высвобождения) From ICH Q1A(R2) October 2005 11 TG Dekker – WHO, Ukraine Пример: спецификации ГЛС – непокрытая таблетки Параметр Внешний вид Идентификация Размеры Средняя молекулярная масса Однородность массы Содержание воды Прочность таблетки* October 2005 Пределы высвобождения Полное описание Минимум 1 метод Диаметр, etc Ссылка на лит. данные Пределы стабильности Как для высвобожд. Для исследований стабильности не требуется. Не рассматриваются как изменение препарата. Ph.Eur/USP/Int.Ph Специфика препарата Специфика препарата 12 Как для высвобожд.? Как для высвобожд. TG Dekker – WHO, Ukraine Пример: спецификации ГЛС – непокрытая таблетка (прдолж.) Параметр Пределы высвобождения Пределы стабильности Хрупкость * ≤ 1 % (обычно) Как для высвобожд. Растворение Устанавливаются для каждого препарата Как для высвобожд. Распад Не требуется при выполнении растворения Сопутствующие в-ва (продукты распада) Только при их выделении во время производства Требуется. Предел до одной/двух десятых Оценка (содержание) 95.0-105.0%, если не обосновано иное Возможно 90.0-105.0% если указано Микробные пределы Экспресс-тест Истечение срока годности * В исследовании нет необходимости, если оно проводилось в процессе October 2005 13 TG Dekker – WHO, Ukraine Спецификации стабильности ГЛС Специально для FDCs Продукты распада следует измерять в % относительно AФИ, а не виде суммы AФИ, напр., Таблетки rifampicin / isoniazid • Rifampicin quinone (продукт распада) в % of rifampicin. Таблетки Lamivudine + Stavudine + Nevirapine • Thymine (продукт распада) as % of stavudine Если 2 AФИ реагируют друг с другом, продукт распада следует указывать с учетом худшего, например Rifampicin / isoniazid tablets. Из двух AФИ образуется Isonicotinyl hydrazone. Спецификация: % hydrazone относительно rifampicin. Неизвестные продукты распада – с учетом худшего варианта October 2005 14 TG Dekker – WHO, Ukraine Аналитические методы определения стабильности Аналитические методы должны удовлетворять целям исследования стабильности (указания стабильности), особенно в случаях Оценки AФИ в составе ГЛС Определения продуктов распада Определения стабилизаторов Фармакопейные методы Могут не подходить (напр., неспецифичные типа титрования) Могут не существовать для рассматриваемых целей (например, продукты распада) October 2005 15 TG Dekker – WHO, Ukraine Оценка FDC препаратов, содержащих rifampicin, методом распада (1) Рассмотрение отдельных продуктов распада: 1. 2. 3. 4. 5. Isonicotinyl hydrazone Rifampicin quinone Rifampicin N-oxide 3-Formyl rifamycin (присутствует в FDCs?) 25-Desacetyl rifampicin October 2005 Все следует определить и выразить по отношению к рифампицину 16 TG Dekker – WHO, Ukraine Оценка FDC препаратов, содержащих rifampicin, методом распада (2) Примеры методов: Фармакопея США 28 (2, 3, 4 FDC капсулы/таблетки) Метод оценки (определение стабильности при исследовании в нашей лаборатории) Отсутствие спецификаций/тестов для продуктов распада S. Singh et al. (NIPER) Различные методы HPLC, относящтеся в основном к определению isonicotinyl hydrazone, одновременно с rifampicin и isoniazid (примеры см. далее) Внутренний анализ HPLC Для оценки rifampicin и продуктов распада Другие APIs по отдельным методикам October 2005 17 TG Dekker – WHO, Ukraine FDC препараты, содержащие rifampicin A NIPER HPLC method S. Singh et al., Pharm. Pharmacol. Commun., 6, 405-410 (2000) October 2005 18 TG Dekker – WHO, Ukraine FDC препараты, содержащие rifampicin Внутренняя HPLC хроматограмма 27.413 - Rifampicin DAD1 A, Sig=254,4 Ref=360,100 (AMR_RIF\07090407.D) 3-Formyl rifamycin mAU 50 0 0 5 10 15 24.070 - 3-Formylrifamycin 10 14.171 - Hydrazone 7.389 - Rifampicin N-Oxide 20 Quinone 30 18.861 - Rifampicin Quinone N-Oxide Hydrazone 40 rifampicin 20 25 30 min C-18: methanol/phosphate buffer pH 7.0 : 6/4 Сигналы четко обособлены October 2005 19 TG Dekker – WHO, Ukraine Lamivudine + Stavudine + Nevirapine табл. 150 mg 40 mg 200mg Согласно WHOPAR of TRIOMUNE Lamivudine и nevirapine совместимы (стабильны) Stavudine демонстрирует несовместимость с обоими APIs Основным продуктом распада считается thymine (продукт распада stavudine) HPLC (по лит. данным с изм.) для образцов, хранящихся при 30°C/60%RH на протяжении 12 месяцев, приведен на след. стр. Гипотетический пример и сигнал для thymine Допущение: все субстанции выявляют одинаковую чувствительность Высчитайте процентную долю распада для thymine Как вы выразите “определенные сопутствующие вещества” October 2005 TG Dekker – WHO, Ukraine 20 Thymine Lamivudine + Stavudine + Nevirapine табл. HPLC хроматограмма (по лит. данным с изм.) mAU Substance Stavudine Lamivudine Thymine Nevirapine Sum of areas October 2005 Peak 1 2 4 3 Area (mAU) 300 970 6.0 524 1800 21 % degradation → ? TG Dekker – WHO, Ukraine Исследование частоты и условий хранения Пример: таблетки и капсулы Условия▼ Месяц► 30ºC / 65% RH (зона IV) 40ºC / 75% RH (катализатор) 0 X 25ºC / 60% RH (зона II) 3 X 6 X X X X X 9 X 12 18 24 36 X X X X X X X X X Зона IV: условия для исследований в реальном времени в рамках проекта преквалификации, если не указано другое Зона II: только если указано (можно прибегнуть к зоне IV) Предложения ASEAN для зоны IV: 30ºC / 75% RH Данные реального времени должны охватывать минимум 12 месяцев Тем не менее, см. Приложение 2 к Руководству • Данные за 6 месяцев для некоторых FPPs, содержащих стабильные APIs October 2005 22 TG Dekker – WHO, Ukraine Существенные изменения стабильности 1. Изменение содержания на 5% от исходного уровня 2. Любой продукт распада, превышающий свой критерий приемлемости 3. Невозможность получить критерии приемлемости для внешних характеристик, физических параметров и функциональных исследований (напр., цвет, ресуспендизация, прочность) 4. и, если применимо к лекарственной форме: Невозможность получить критерии приемлемости для pH; или Невозможность получить критерии приемлемости для растворения 12 единиц приема Спецификации растворения для высвобождения и стабильности должны совпадать (в противном случае возможны изменения BE) October 2005 23 TG Dekker – WHO, Ukraine Подводные рифы Ценность анализа все еще имеет пределы но изменение стабильности превышает 5.0% Пример Предел оценки высвобождения: 95.0 – 105.0% Предел оценки стабильности : 92.5 – 105.0% Оценка высвобождения: 101.0% (по специф.) 24-месячная оценка: 93.0% (по специф.) Снижение активности: 8.0% !! Это существенное изменение !! October 2005 24 TG Dekker – WHO, Ukraine Оценка данных стабильности 1. 2. 3. Данные демонстрируют отсутствие/ незначительные изменения во времени Статистический анализ не требуется Предлагаемый срок годности = 2 x данные реального времени (R), но не более чем R + 12 месяцев (max — 30 мес.) • Исключение из правил: см. Приложение 2 Руководства Данные демонстрируют отклонение(я) Требуется статистический анализ [см. ICH Q1A(R2)] Предлагаемый срок годности основан на статистическом анализе Обязательства Для подтверждения предварительного (экспериментального) срока годности требуются данные реального времени Первые 3 производственные серии для определения стабильности Последующие исследования стабильности (FUST) – одна серия в год October 2005 25 TG Dekker – WHO, Ukraine Заключительные комментарии Исследование стабильности — одна из важных составляющих гарантии того, что пациент получает препарат, соответствующий установленным стандартам безопасности, эффективности и качества Для исследований стабильности важны четкое планирование и выполнение Если получены неудовлетворительные данные — потеря драгоценного времени Всегда включайте все параметры, которые могут меняться в зависимости от времени (в т.ч., содержание воды, хрупкость и прочность в случае непокрытой таблетки) – платить авансом, чтобы сэкономить впоследствии Обратите внимание на анализ и расчет содержания продуктов распада в препаратах FDCs October 2005 26 TG Dekker – WHO, Ukraine