Моноклональные антитела и их возможности в лечении

Современные направления
в лечении рассеянного
склероза
Л.И.Соколова
профессор кафедры неврологии
Национального медицинского
университета, г.Киев
Препараты, изменяющие течение
заболевания
 Копаксон
 Глатимер
 Бетаферон
 Ребиф
 Авонекс
 Бетабиоферон
Нетрудоспособность
Раннее лечение влияет на
замедление течения РС
«Окно
возможности»
Позднее лечение
Естественное развитие РС
Позднее лечение
Диагностика и
лечение
Раннее лечение
Время
Начало болезни
Adapted from Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48; Trapp BD, et al. N Engl J Med.
1998;338:278; Jeffery D. J Neurol Sci. 2002;197:1-8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29-36.
количество неприверженных пациентов (%)
Отсутствие приверженности к терапии
сравнительно высоко среди пациентов с РС
50
45
40
40%
40%
40%
Эпилепсия
HIV
Гипертензия
44%
45%
45%
РС
Депрессия
Диабет
35
30
25
20
18%
20%
15
10
5
0
Рак
Астма
Berg et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27(suppl):S1, Cuzick and Edwards Lancet 1999;353:930, Hadijmichael et al. Neurology 1999;52:A549,
“Adherence to Long-term Therapies – Evidence for Action”, World Health Organization 2003 Obtained from:
http://www.who.int/chronic_conditions/en/adherence_report.pdf
Терапия, модифицирующая болезнь при
РР РС лишь частично эффективна…
Лечение
Уменьшение
количества
рецидивов
Уменьшение
прогрессирования
нетрудоспособ.
Глатирамера
Ацетат
(Копаксон)
29%6
Подкожные
ИФН-
(Бетаферон,
Ребиф)
29–34%1-2
24–30%1-4 *,**
32%3@
37%3***
Внутимышечн
ые
ИФН-
(АВОНЕКС)
Частота
введений
12% (нет
Ежедневно =
статистической
365 подкожных
достоверности6, **) инъекций в год
Побочные эффекты5
 Реакция в месте
инъекции
 Липоатрофия
 Острые системные
реакции
Через день =
156/183
подкожных
инъекций в год
 Реакция в месте инъекции
 Гриппоподобные
симптомы
 Депрессия
 Гепатотоксичность
Один раз в
неделю=
52 в/м инъекции
в год
 Реакция в месте инъекции
 Гриппоподобные
симптомы
 Депрессия
 Гепатотоксичность
*Только Авонекс и Ребиф показали статистически достоверную эффективность в прогрессировании нетрудоспособности.
** Устойчивый в течение 3-х месяцев *** Устойчивый в течение 6-ти месяцев @ для пациентов на 2-х летней терапии
1PRISMS
Study Group. Lancet.1998;352:1498-1504; 2IFNB Study Group. Neurology. 1993;43:655-661; 3Jacobs LD, et al. Ann Neurol. 1996;39:285294;
Agency for the Evaluation of Medicinal Products. REBIF® [summary of product characteristics]; 2005; 5Galetta SL, Markowitz C. CNS
Drugs. 2005;19:239-252; 6Johnson KP, et al. Neurology. 1995;45:1268-1276.
4European
Непрекращающийся поиск новых
лекарственных средств




более эффективных для
злокачественных форм РС
с меньшей широтой влияния на
иммунную систему
с меньшей частотой проведения
инъекций
таблетированных форм
Новое направление в лечении
рассеянного склероза
 Моноклональные антитела –
специфические антитела
(иммуноглобулины), позволяющие
ограничивать патологическую
активность отдельных групп – клонов клеток
Приблизительно, около 200 различных
МоАТ в данное время проходят
клинические испытания, многие уже
используются при лечении разных
аутоиммунных заболеваний:
 эфализумаб - при псориазе,
 этанерцепт и инфликсимаб - при
ревматоидном артрите
Тизабри
 Натализумаб представляет собой
гуманизированные МоАТ к одной из молекул
адгезии (альфа-4 бета-1-интегринов) на
поверхности Т-лимфоцитов, которые
отвечают за прикрепление лимфоцитов к
эндотелию
 Предотвращает выход активированных
лимфоцитов из сосудистого русла в очаг
воспаления, в частности прохождение клетки
через ГЭБ
ТИЗАБРИ:
предположительный механизм действия
Циркуляция
Ткань
3. Модулирование
апоптоза
лейкоцитов1
1. Cannella B et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435.
2. TYSABRI (natalizumab) Prescribing Information, 2008. Cambridge, MA: Biogen Idec.
3. Yednock TA et al. Nature. 1992;356:63-66.
4. TYSABRI (natalizumab) EMEA Product information
1.
Миграция лейкоцитов
из крови в ЦНС1
2. Реактивация лейкоцитов
Даклизумаб (anti-CD25, Zenapax)
 Даклизумаб - гуманизированные МоАТ
против α-цепи рецептора интерлейкина 2
(IL-2)
 Блокирует пролиферацию Т-клеток в
результате предотвращения связывания
IL-2 со своим рецептором (используется
для профилактики острого отторжения
при аллогенной трансплантации почек)
Алемтузумаб
(anti-CD52, Campath-1H)
 Алемтузумаб представляет собой
гуманизированные МоАТ, направленные
против антигена CD52, экспрессируемого на
поверхности Т- и В-клеток, моноцитов и
эозинофилов
 Подавляет пролиферацию лимфоцитов и
используется в терапии хронического
лимфолейкоза
 Побочные эффекты - повышение частоты
инфекционных заболеваний и тромбоцитопенической пурпуры
Окрелизумаб
 Rituxan,Ритуксимаб – Анти-CD20 МоАТ к
поверхностному рецептору
В-клеток, способствующее их лизису
 Используется в терапии В-клеточных
опухолей, разрешен к применению при
неходжкинских лимфомах и ревматоидном
артрите
 Хотя в развитии РС в большей мере
задействованы Т-клетки, есть убедительные
данные, что В-клетки и продуцируемые ими
антитела играют ключевую роль в процессах
демиелинизации
Применение ТИЗАБРИ:
 Более 37,600 больных РС лечатся сегодня
ТИЗАБРИ во всём мире
 Более 600 пациентов участвуют в глобальных
клинических исследований
 53,000 пациентов получали ТИЗАБРИ суммарно (в
клинических исследованиях и в пост-маркетинговом
периоде)
– 20,000 получали ТИЗАБРИ хотя бы один год
– 10,700 пациентов получали терапию 18 месяцев
или дольше
– 4,300 пациентов получали терапию 24 месяца
или дольше
Сравнение уровня уменьшения рецидивов*
Уровень уменьшения рецидивов v. Плацебо (%)
Данные из соответствующих ключевых исследований
70
68%
P<0.001
60
50
40
30
32%**
P=0.002†
34%
P=0.0001
29%
P=0.055
29%
32%
P<0.001
P<0.001
20
10
0
ТИЗАБРИ АВОНЕКС
Бетаферон
Копаксон
Ребиф
22 мег TIW
Ребиф
44 мкг TIW
*Результаты из различных клинических исследований не могут сравниваться напрямую
** для пациентов в течение полных 2-х лет
Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov.; *Intent to treat; †Patients who
completed 2 years in the study; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996;39:285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655; Betaseron package
insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003 Oct.; Johnson et al. Neurology. 1998;50:701; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA
Neuroscience, Inc.; 2004 Feb.; PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498; Rebif ® package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005 Jan.
Риск рецидивов
Раннее и длительное влияние на рецидивы
Кумулятивный возможный риск
рецидивов
Пациенты с ≥2 рецидивов и ≥1 Gd+ очагов в начале
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Hazard Ratio = 0.25
P<0.001
Плацебо 76%
уменьшения
vs. плацебо
P<0.001
ТИЗАБРИ 29%
0
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Недели
Количество пациентов с риском
Плацебо
ТИЗАБРИ
75%
61
148
Biogen Idec data on file
47
137
39
126
30
122
24
114
20
110
17
106
15
105
15
103
14
101
Пропорция пациентов без рецидивов
ТИЗАБРИ достоверно увеличивает количество пациентов,
не имеющих рецидивов
80
70.6%
Пациенты без рецидива
70
60
50
43.3%
40
30
20
10
0
n=300
n=598
Плацебо ТИЗАБРИ
Galetta, S. et al. Presented at AAN 2008, Chicago, IL [P02-156]
Риск прогрессирования инвалидизации
(продолжительность 24 недели)
0.4
Hazard Ratio = 0.46
Пропорция с постоянным
прогрессированием
P<0.001
0.3
Плацебо 23%
0.2
ТИЗАБРИ 11%
0.1
0.0
0
12
24 36
48
60 72
Недели
84
96 108 120
Количество пациентов с риском
Плацебо
ТИЗАБРИ
315
627
298
611
287
594
269
581
Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
253
559
246
540
237
532
225
521
216
509
211
503
211
502
54%
уменьшения
vs. Плацебо
P<0.001
Эффективность ТИЗАБРИ в разных
группах больных
 В перекрестных группах пациентов (с базовым
уровнем EDSS, историей рецидивов, МРТ, полом и
возрастом) эффективность препарата является
стабильной и одинаковой
 В группе с высокой активностью заболевания
(2 рецидива и 1 Gd+ очагом в начале), ТИЗАБРИ
продемонстрировал достоверно высокую
эффективность
 Рецидивы:
 81% уменьшение уровня рецидивов
 75% уменьшение риска рецидивов

Инвалидность:
 53-64% уменьшение риска прогрессирования
инвалидности
Hutchinson et al, article in press, Journal of Neurology, 2009.
Без активных очагов на МРТ
Пропорция между пациентами (%)
Плацебо
ТИЗАБРИ
94.9
100
4X
vs. Плацебо
80
60
58.3
56.6
57.7
40
14.9
20
0
n=290
n=583
Без Gd+ очагов
n=296
14.2
n=593
Без T2 очагов
n=296
n=593
Без активности на МРТ
Пациенты свободные от активности болезни по МРТ определяются как те, у которых нет Gd+ очагов в течение 1 и 2-х лет, и нет новых
или увеличивающихся T2-гиперинтенсивных очагов
Galetta SL, et al. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 12-19, 2008; Chicago, IL, USA.
Оценка влияния на МРТ
 ТИЗАБРИ уменьшает количество Gd+ очагов на 92%
– У 96% пациентов на ТИЗАБРИ не развиваются Gd+
очаги по сравнению с 68 пациентов на плацебо
 ТИЗАБРИ уменьшает образование новых и
увеличение T2 очагов на 83%
– У 60% пациентов на ТИЗАБРИ не развиваются новые
и не увеличиваются T2 очаги по сравнению с 22
пациентов на плацебо
 ТИЗАБРИ уменьшает T1 гипоинтенсивные очаги на
76% по сравнению с плацебо
Miller DH, et al. Neurology 2007;68:1390–1401.
ТИЗАБРИ поддерживает или улучшает
качество жизни пациентов
60%
52%
45%
50%
40%
30
20%
10%
0%
3%
Ухудшение
Без изменений
Улучшение
Через 3 месяца после начала лечения ТИЗАБРИ 97% пациентов с РС
отмечали стабильное состояние или его улучшение
Stephenson, et al, Presented at ISPOR 13th Annual International Meeting, Toronto, Ontario, Canada, May 3-7, 2008.
Общие данные по безопасности
 Общая безопасность
– Побочные эффекты обычно лёгкие: головная
боль, общая слабость, инфекции мочевого тракта,
артралгии
– Серьёзные побочные эффекты сопоставимы с
плацебо
– Низкий уровень серьёзных реакций
гиперчувствительности
– Не увеличивается риск малигнизации или
депрессии
 Инфекции
– Возможны редкие случаи ПМЛ и других
оппортунистических инфекций
Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Rudick RA, et al. N Engl J Med. 2006;354:911-923; Yousry TA, et al. N Engl J Med.
2006;354:924-933.
Прогрессирующая Мультифокальная
Лейкоэнцефалопатия
 Приобретённое демиелинизирующее
заболевание ЦНС
 Вызывается вирусом полиомы JC
(JCV)
– Впервые описано в 1958
 Обычно находится в латентном
состоянии, вызывая ПМЛ только при
иммунодефиците1,2
– Инфицирование обычно
происходит в раннем детстве2
– ~80% взрослых имеют
позитивные антитела1
 ПМЛ втречается крайне редко и
связана с иммуносупрессией
1.Weber T. Neurol Clin. 2008;26:833-854. 2. Khalili K et al. Neurology. 2007;68:985-990.
Факторы риска ПМЛ
 Иммуносупрессивные заболевания:
 СПИД
 Лимфоретикулярные
злокачаственные
заболевания:
– Хроническая лейкоцитарная лейкемия
– Болезнь Ходжкина
– Неходжкинская лимфома
 Трансплантация органов
 Аутоиммунные заболевания
 Ослабленная иммунная система
Aksamit AJ. Neurologist. 2006 Nov;12(6):293-298.
ТИЗАБРИ: показания в США
 ТИЗАБРИ показан как монотерапия для лечения
пациентов с рецидивирующими формами РС для
отдаления аккумуляции физической
нетрудоспособности и уменьшения частоты
клинических обострений
 Безопасность и эффективность после 2-х лет
применения неизвестны
 Так как ТИЗАБРИ увеличивает риск развития ПМЛ,
оппортунистической вирусной инфекции в головном
мозге, что может приводить к смертельному исходу и
тяжёлой инвалидности, ТИЗАБРИ обычно
рекомендован для пациентов, у которых
неэффективна друга терапия РС
TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov.
ТИЗАБРИ: показания в EU
 ТИЗАБРИ показан как модифицирующая
монотерапия при РР РС для предупреждения
рецидивов и отдаления прогрессирования
инвалидизации
 Показания к применению ТИЗАБРИ:
– Пациенты, у которых неэффективна терапия
интеферонами β
– ≥1 рецидива в предыдущий год терапии и ≥9 T2
очагов или ≥1 Gd+ очага
– Пациенты, со стремительным развитием, тяжёлым
РС
– ≥2 инвалидизирующих рецидива в предыдущий год и
≥1 Gd+ очаг или увеличение тяжести T2 очагов
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. TYSABRI [summary of product characteristics]; 2006.
Применение
 Выпускается во флаконах по 15 мл (300
мг) концентрата
 Вводится по 1 флакону, разведенному в
100 мл физ.р-ра, внутривенно в виде
инфузии в течение 1 часа с интервалом 4
недели
 Назначается ТИЗАБРИ только как
монотерапия
Благодарю за внимание!