Ишемия почечного тубулоинтерстиция у больных хроническим

Современные возможности
лабораторной диагностики
острого и хронического
повреждения почек
М.Ю. Швецов
Отдел нефрологии НИИ Уронефрологии
и репродуктивного здоровья человека
Первого МГМУ имени И.М. Сеченова
Острое
почечное
повреждение
(ОПП)
Хроническая
болезнь
почек
(ХБП)
5 ст
ХПН
4 стадия
3 стадия
2 стадия
1 стадия
1 стадия
ОПН
Смертность от ССО
ОПП и ХБП – новые понятия,
включающие самые ранние стадии
заболевания
Распространенность терминальной
почечной недостаточности в США
Число больных в тыс.
Светлые линии –
фактическое число, жирные – прогноз до 2020 г
533,800
354,754
151,502
Диализ
151,502
Трансплантация
Взаимоотношение хронической болезни
почек и других социально значимых
болезней
Сахарный
диабет
Гипертоническая
болезнь
Хроническая
болезнь
почек
Ожирение
Кризис современной системы
оказания помощи пациентам с
заболеваниями почек
Катастрофически быстрый рост в популяции числа
больных, нуждающихся в диализе и трансплантации
(удваивается каждые 10 лет)
Крайне поздняя диагностика
Отсутствие согласованности действий между
врачами разных специальностей, направление к
нефрологу на терминальной стадии
Не используются возможности нефропротективной
терапии
Не учитывается роль нарушения функции почек как
важного фактора сердечно-сосудистого риска
Хроническая болезнь
почек (ХБП)
НАДНОЗОЛОГИЧЕСКОЕ понятие, объединяющее
всех людей с наличием:
• признаков ПОВРЕЖДЕНИЯ почек
(повышенная альбуминурия, протеинурия и
другие отклонения в анализах мочи, изменения в
почках по данным УЗИ и др.)
И / ИЛИ
• СНИЖЕНИЯ ФУНКЦИИ почек, оцениваемой
по скорости клубочковой фильтрации
Указанные признаки должны сохраняться при
повторных исследованиях в течение
НЕ МЕНЕЕ 3 МЕСЯЦЕВ
Стадии хронической
болезни почек (ХБП)
Стадия
Описание
СКФ,
мл/мин/1,73 м2
1
Признаки повреждения почек с
нормальной или повышенной
СКФ
≥ 90
2
Повреждение почек с начальным 60-89
снижением СКФ
3
Умеренное снижение СКФ
Доп. риск ССО
Небольшой
Умеренный
30-59
3A
45-59
Высокий
3Б
30-44
Оч.высокий
4
Выраженное снижение СКФ
15-29
Оч.высокий
5
Терминальная почечная
недостаточность
< 15 или
начало ЗПТ
Оч.высокий
Что дает концепция ХБП?
Позволяет выявить не только нуждающихся в
диализе/трансплантации почки, но и входящих в
группу риска
Раннее выявление заболеваний почек и ранее
начало нефропротективной терапии
Помогает найти общий язык нефрологам,
терапевтам, кардиологам, эндокринологам и др.
специалистами, соединить их усилия в борьбе с
болезнями почек
Преемственность ведения пациента на разных
стадиях заболевания
Планирование развития службы заместительной
почечной терапии (диализ, трансплантация), исходя
из реальных потребностей
Острое почечное повреждение
Критерии AKIN (Acute Kidney Injury Network)
– Развивается за короткое время (менее 48 ч)
– Признаки снижения функции:
Повышение уровня креатинина сыворотки крови
– Абсолютный прирост на ≥0.3 мг/дл или ≥26.4 мкмоль/л
– Относительный прирост на ≥50%
Уменьшение диуреза: < 0,5 мл/кг/ч за 6 часов и более
Стадии (критерии RIFLE, предложенные ADQI (Acute Dialysis
Quality Initiative))
– Risk: увеличение уровня креатинина сыворотки в 1,5 раза ИЛИ
диурез менее < 0,5 мл/кг/ч за 6 часов
– Injury: удвоение уровня креатинина ИЛИ диурез < 0,5 мл/кг/ч за
12 часов
– Failure: трехкратное увеличение уровня креатинина либо его
уровень >355 мкмоль/л с приростом на >44 мкмоль/л ИЛИ
диурез < 0,3 мл/кг/ч за сутки
– Loss: персистирующее ОПП или полная утрата функции почек в
течение более чем 4 недель
– End-stage renal disease: полная утрата функции почек в течение
более чем 3 месяцев
Для диагностики хронической болезни почек
требуется минимальный набор доступных и
недорогих диагностических исследований
Общий анализ мочи
Биохимический анализ крови с
определением уровня креатинина и
расчетной скорости клубочковой
фильтрации
Ультразвуковое исследование почек
У больных с отсутствием белка в общем
анализе мочи – тест на
микроальбуминурию
Основные задачи диагностических
тестов в нефрологии
Ранняя диагностика
Дифференциальная диагностика
«Топическая диагностика»
Оценка активности воспаления и фиброгенеза в
почках
Определение ближайшего и отдаленного прогноза
– Почечного
– Общего, учитывая сердечно-сосудистый риск
Мониторинг, оценка темпов прогрессирования
Оценка эффективности иммуносупрессивной и
нефропротективной терапии, прогноз ответа на
лечение
Точное определение показаний к началу диализа
Основные направления
совершенствования диагностики
ХБП и ОПП
Повышение точности методов
исследования функции почек, выбор
оптимальных по критерию точность /
простота / стоимость / доступность и их
внедрение в широкую практику
Поиск, изучение биомаркеров почечного
повреждения и разработка на их основе
новых тест-систем
Методы исследования функции
почек
Клиренсовые методы
– с использованием экзогенных веществ (инулин,
диэтилентриамин пентауксусная кислота
(99mTcDTPA), [125I]-иоталамат и др.)
– с использованием эндогенных веществ
(креатинин, цистатин С, BTP (b-Trace protein)
Расчетные методы, основанные на
определении эндогенных веществ в крови
(креатинин, цистатин С), и не требующие
сбора суточной мочи
Несоответствие уровня креатинина
сыворотки и его клиренса СКФ
AS. Levey, R.D.Perron, N.E. Madias Annu Rev Med 1988 ; 396: 465 - 490
Уровень креатинина крови 150 мкмоль/л.
СКФ?
57 мл/мин/1,73 м2
30 мл/мин/1,73 м2
?
Уравнения CKD-EPI, 2009 г, модификация 2011 г
Пол
Креатинин
крови, мг/100
мл
Чернокожие
Женский
≤0,7
167 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−0,328
Чернокожие
Женский
>0,7
167 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−1,210
Чернокожие
Мужской
≤0,9
164 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−0,412
Чернокожие
Мужской
>0,9
164 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−1,210
Азиаты
Женский
≤0,7
151 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−0,328
Азиаты
Женский
>0,7
151 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−1,210
Азиаты
Мужской
≤0,9
149 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−0,412
Азиаты
Мужской
>0,9
149 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−1,210
Испаноамериканцы и индейцы
Женский
≤0,7
145 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−0,328
Испаноамериканцы и индейцы
Женский
>0,7
145 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−1,210
Испаноамериканцы и индейцы
Мужской
≤0,9
143 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−0,412
Испаноамериканцы и индейцы
Мужской
>0,9
143 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−1,210
Белые и остальные
Женский
≤0,7
144 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−0,328
Белые и остальные
Женский
>0,7
144 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,7)−1,210
Белые и остальные
Мужской
≤0,9
141 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−0,412
Белые и остальные
Мужской
>0,9
141 × (0,993)Возраст × (Креатинин/0,9)−1,210
Раса
Формула
Преимущества метода CKD-EPI
Огромная доказательная база
Полнее отражает расовые особенности, в т.ч.
применима для представителей
монголоидной расы
Учитывает повышение канальцевой секреции
креатинина на поздних стадиях ХБП
В отличие от прежних формул (КокрофтаГолта, MDRD), может с высокой точностью
применяться на любой стадии ХБП
Одобрена как лучшая в готовящихся
Российских рекомендациях по диагностике и
ведению ХБП Научного общества
нефрологов России
Ситуации, когда применение формул для
расчета СКФ некорректно
нестандартные размеры тела
(пациенты с ампутацией конечностей, бодибилдеры)
выраженные истощение и ожирение (ИМТ<15 и >40 кг/м2);
беременность;
заболевания скелетной мускулатуры (миодистрофии);
параплегия и квадриплегия;
вегетарианская диета;
быстрое снижение функции почек (острый и
быстропрогрессирующий гломерулонефрит, острое
почечное повреждение);
необходимость назначения токсичных препаратов,
выводимых почками (например, химиотерапия) – для
определения их безопасной дозы;
при решении вопроса о начале заместительной почечной
терапии;
больные с почечным трансплантатом
Альбуминурия – универсальный
маркер почечного повреждения и
эндотелиальной дисфункции
МАУ И ПРОГНОЗ В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ
(исследование EPIC-Norfolk, n = 22368, 1993 – 2002)
Относительный риск
1,6
1,2
0,8
Относительный риск
0,4
0
ИБС
Смерть от любой причины
Yuyun M.F., Khaw K.T., Luben R. et al.
Am. J. Epidemiol. 2004; 159: 284 - 293
Протеинурия/альбуминурия
• Интегративный маркер повреждения почек (нарушения
целостности БМК клубочков и повреждения или дисфункции
канальцевого аппарата)
• Маркер дисфункции эндотелия. Доказанный фактор риска
сердечно-сосудистых осложнений и смертности
• При сахарном диабете и гипертонической болезни тест на
альбуминурию выявляет поражение почек на ранней стадии.
При наличии протеинурии более 0,5 г/сут определять
альбуминурию считается нерентабельным
• Более корректно исследовать суточную мочу или в разовой
пробе мочи рассчитывать отношение концентрации общего
белка (альбумина) и креатинина
• Возможна функциональная повышенная альбуминурия /
протеинурия (беременность, лихорадка, физические
перегрузки). Необходимость повторных исследований!
Современная классификация
альбуминурии / протеинурии
Индексация, описание и границы (альбумин, мг / креатинин, г)
А0
A1
A2
Оптимальна
я
Повышенная
Высокая
<10
10-29
30-299
* - соответствует суточной протеинурии >0,5 г
** - соответствует суточной протеинурии >3,5 г
A3
А4
Оч. высокая Нефротическая
300-1999*
≥2000**
Российские рекомендации по ХБП НОНР 2011 г
Скрининг и выявление ХБП: показания к
обследованию
Сахарный диабет
Артериальная гипертония
Распространенный атеросклероз, сердечная
недостаточность
Обструктивные заболевания мочевых путей (камни,
заболевания простаты, нейрогенный мочевой пузырь)
Аутоиммунные и инфекционные системные заболевания
(СКВ, РА, васкулиты, ПИЭ, HBV-, HCV-инфекция, ВИЧ)
Регулярный прием анальгетиков и НПВП
Ожирение
Пожилые
Представители этнических меньшинств
Значение биомаркеров
повреждения почечных канальцев
и интерстиция
Диагностика острого канальцевого некроза
(ОКН). Диф.диагноз преренального ОПП и
ОКН
Диагностика и мониторинг интерстициальных
болезней почек
Оценка выраженности и прогрессирования
тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ) при
ХБП любой этиологии, в т.ч. при
гломерулопатиях
NGAL – ассоциированный с
желатиназой нейтрофилов
липокалин
Представитель семейства липокалинов,
25 kDa, ковалентно связывается с
желатиназой нейтрофилов, его синтез
зависит от активации NFκB, в большом
количестве синтезируется в
поврежденных эпителиальных клеток (в
т.ч. в почечных). Отвечает за
поддержание эпителиального фенотипа
клеток, участвует в процессах
пролиферации и дифференциации
Полностью фильтруется, значительная
его часть локально вырабатывается
тубулоцитами
Современные сывороточные и мочевые
биомаркеры ОПП
(метаанализ 31 исследования)
Ранняя
диагностика
Диф.
Оценка
диагностика прогноза
Сыворотка
крови
Цистатин С
Цистатин С
-
Моча
NGAL
IL-18
Глутатион-Sтрнсфераза-π
Γ-Глютатион-Sтрнсфераза
IL-18
KIM-1
IL-18
KIM-1
N-ацетил-b-Dглюкозаминидаза
(NAG)
S.G. Coca, R. Yalavarthy, J. Concato, C.R. Parikh, Kidney International, 2008, 73:1008-1016
Корреляция протеинурии и уровня NGAL
мочи больных ХГН
М.Ю. Швецов, И.Н. Бобкова, А.Чжэн, 2010
60
P=0,011
50
40
30
20
10
14
0,
ПУ
>
=3
3
СА
Д>
=
П
У>
=
3
СА
Д<
14
0,
14
0,
ПУ
<
Д>
=
СА
Д<
14
0,
П
У<
3
0
СА
% больных с уровнем NGAL мочи >15 нг/мл
Частота выраженного повышения уровня NGAL мочи
(более 15 нг/мл) у больных ХГН в зависимости от
уровня систолического АД и протеинурии
HIF1α – маркер хронического
гипоксического повреждения почек
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
13
0,
ПУ
>
=3
3
Д>
=
СА
Д<
13
0,
П
У>
=
3
13
0,
ПУ
<
СА
СА
Д>
=
П
У<
3
p<0,01
Д<
13
0,
СА
% больных с уровнем HIF-1a более 3 баллов
Частота выраженного накопления HIF1α
(более 3 баллов) в тубулоцитах у больных ХГН
в зависимости от уровня АД и протеинурии
Корреляция уровней NGAL и CA-9
у больных с протеинурией менее 3 г/сут
35
Rs=0.36, p<0.05
Urinary NGAL, ng/ml
30
25
20
15
10
5
0
0
40
80
120
160
Urinary CA-9, pg/ml
200
240
Маркеры прогрессирования ХБП и связанного с
ней поражения сердечно-сосудистой системы
RG Fassett et al., 2011
Заключение
На сегодняшний день существуют международные (KDIGO) и
готовятся Российские рекомендации по диагностике ХБП и ОПП
Недопустимо оценивать функцию почек только по уровню
креатинина без расчета СКФ
Необходимо широкое исследование альбуминурии у больных с
факторами риска ХБП и на начальной ее стадии. Для
амбулаторных исследований предпочтительнее определение
показателя альбумин/креатинин мочи в ее разовой порции.
Термин «микроальбуминурия» считается некорректным
Автоматизация и информатизация должны помочь в выявлении
ХБП (автоматический скрининг)
Методы ранней экспресс-диагностики ОПП (по NGAL и др.)
должны быть доступны во всех многопрофильных стационарах
по аналогии с тропониновым тестом
Необходима разработка «линейки» биомаркеров для
диагностики и мониторинга ОПП, ХБП, клинические
исследования для уточнения области применения различных
биомаркеров