Роль АМГ в современной работе врача

Роль АМГ в современной
работе врача-репродуктолога
Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н.
Клиника «ГЕНЕЗИС»
Кафедра акушерства и гинекологии
ГОУ СПбГПМА
29 сентября 2011
Москва
Гормон, известный со
студенческой скамьи


АМГ – антимюллеровый гормон, антимюллерова
субстанция(АМС), мюллеров ингибирующий
фактор(МИС), гликопротеин из суперсемейства
трансформирующего фактора роста-β (ТФР- β),
весом 59 кДа, ген которого находится на
хромосоме 19p13.3
Относится к семейству ТФР- β, к которому также
принадлежат факторы BMP-4, BMP-8, CDF-9, а
также ингибины и активины, участвующие в
различных процессах репродукции и функции
яичников
Гормон, известный со студенческой скамьи
В мужском организме в фетальный период
формирующиеся клетки Лейдега продуцируют
тестостерон, под воздействием которого
развивается вольфов проток. Клетки Сертоли
продуцируют АМГ, что вызывает регрессию
мюллерового протока к 8-10 недели беременности.
Уровень экспрессии снижается когда половые
клетки в яичках начинают процесс мейоза в
пубертатный период и во взрослом состоянии.
В случае отсутствия АМГ эмбриональная
репродуктивная система формируется по женскому
типу.
В настоящее время определение АМГ производится в сыворотке крови в других
биологических жидкостях с помощью энзим-связанного иммуносорбентного метода
(ELISA).
Формула перерасчета составляет 7,14 пмоль/л = 1 нг/мл.
Нижняя граница нормы:
0,086 нг/мл и ниже – менопауза.
0,3 нг/мл и выше – наступление беременности после ЭКО.
0,5 нг/мл и ниже – плохой ответ на овариальную стимуляцию.
4,0 нг/мл и выше – риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.
5,0 нг/мл и выше– синдром поликистозных яичников.
Верхняя граница нормы – гранулезо-клеточные опухоли, который сопровождаются крайне
уровнем АМГ 158.7±32.2 нг/мл.
Итак, стоит принять норму АМГ от 0,5 до 11 нг/мл. В случае определения уровня АМГ выше
установленной нормы необходимо провести дифференциальный диагноз между СПКЯ и
опухолью яичников.
Lambalk C. et al., Maturitas. 2009;63:280-91, Broekmans et al.,Human Reproduction Update,
2006;12:685-718, Lee T. et al., Hum Reprod. 2008; 23:160-7, La Marca A, Fertil Steril,
2006;85:1547–1549, Chang H. et al., Gynecol Oncol., 2009; 114: 57–60.
АМГ отражает гормоночувствительную, а не гормонзависимую стадию фолликулогенеза,
т.е. уровень АМГ мало зависит от дня
менструального цикла.
Может ли АМГ предсказать время менопаузы?
Kelsey T. и др. «Подтвержденная модель уровня в сыворотке АМГ от зачатия до менопаузы», PLoS ONE (2011), 6(7): стр. e22024., Disseldorp J. и др.
«Взаимоотношение уровня АМГ в сыворотке крови и времени наступления менопаузы», JCEM (2008), 93(6), стр. 2129-34., Soules M. и др. «Комментарий
исполнительного комитета стадии старения репродуктивной системы», Fertil.Steril. (2001), т. 76, стр. 874-8, Hale G. и др. «Эндокринные особенности перехода к
менопаузе», JCEM, (2007), т. 92 (8), стр. 5957-62.
Определение овариального резерва








Под овариальным резервом понимают способность яичников отвечать на
стимуляцию адекватным ростом фолликулов.
Овариальный резерв – это не фолликулярный запас, имеется только
корреляция между этими показателями.
Овариальный резерв – это не биологический возраст яичников, а значит он
может не отражать качество ооцитов.
Почему же нас так интересует состояние овариального резерва?
Потому что ЭКО до настоящего времени остается экстенсивной и затратной
процедурой в плане получения необходимого числа ооцитов для образования
нужного числа эмбрионов, которые могут дать беременность.
Иными словами «золотым стандартом» ЭКО в настоящее время остается
интенсивная овариальная стимуляция и даже лучшие врачи не склонны
широко применять естественные циклы в ЭКО.
Это говорит о важности показателей овариального ответа и лучший из них в
настоящее время – АМГ.
АМГ, согласно исследованиям является более точным показателем
овариального резерва, чем ЧАФ, базальные уровни ФСГ и ингибина В.
АМГ и синдром гиперстимуляции яичников



Уровень АМГ может быть важным прогностическим фактором,
определяющим вероятность развития такого грозного осложнения
овариальной стимуляции, как СГЯ. Было показано, что у пациенток с уровнем
АМГ выше 7 нг/мл отмечается крайне высокая частота СГЯ и именно у этой
группы пациенток возникает необходимость прекращать стимуляцию или
замораживать все эмбрионы в виду развития СГЯ тяжелой степени.
Было определено, что пороговым значением для риска развития СГЯ является
уровень АМГ выше 3,36 нг/мл. При включении в логистический
регрессионный анализ выяснилось, что уровень АМГ может предсказывать
возможность развития СГЯ более достоверно, чем возраст пациентки и ростовесовой индекс. Уровень эстрадиола на день назначения овуляторной дозы
ХГЧ тоже имеет клиническое назначение, но имеет ограниченное значение в
плане профилактики данного осложнения .
Измерение АМГ может служить важным фактором в подборе дозы ФСГ у
пациенток с риском СГЯ.
La Marca A. и др.» АМГ измеренный на любой день менструального цикла строго предсказывает ответ яичников на
овариальную стимуляцию», Hum.Re pr. (2007), т. 22 (3), стр. 766-71, Lee T. и др. «АМГ и уровень эстрадиола как
факторы предсказывающие вероятность СГЯ в ВРТ», Hum.Repr. (2008) т. 23 (1), стр. 160-7
АМГ и синдром поликистозных
яичников





Многие исследования показывают, что при СПКЯ уровень АМГ в
крови повышен в 2-3 раза.
Также показано, что уровень АМГ в крови положительно коррелирует
с такими гормональными маркерами наличия СПКЯ как уровни
тестостерона, андростендиона и число антральных фолликулов.
Было показано, что у пациенток с СПКЯ измерение уровня АМГ
может заменить ультразвуковой подсчет числа фолликулов. Это важно
у тех пациенток, у которых сложно произвести ультразвуковое
обследование яичников, например при ожирении.
Увеличение в уровне АМГ наблюдается у пациенток с СПКЯ до
наступления менархе, а также у дочерей пациенток с этим синдромом.
У пациенток с СПКЯ менопауза наступает позже на 1-2 года, чем в
среднем по популяции
Cook C. и др. Fertil Steril. (2002), т.77(1), стр.141-6, Pigny P. и др. JCEM (2003); т.88(12) стр.595762, Pellatt L и др. JCEM (2007) т.92(1): стр. 240-5 Piltonen T и др., Hum Reprod. 2005 т. 20(7)
стр..1820-6.
Уменьшенный уровень АМГ и повреждение в когорте овариальных
фолликулов у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом.
Lemos N., Arbo E., Scalco R. с соавт. Fertility and Sterility, т.89, стр.10641068, 2008
Эти данные совпадают с полученными в работе Курило Л. Ф., Михалева Л. М.,
Адамян Л. В. с соавт. Количественный анализ состава фолликулов яичника при
эндометриозе Проблемы Репродукции, т.12, №3, стр. 34-36, 2006
АМГ и нервная анорексия и
гипоталамическая аменоррея



Нервная анорексия – это серьезное заболевание, которое заключается
в частичном или полном отказе от пищи, что приводит к резкому
уменьшению веса тела, нарушениям в эндокринной системе и к
аменореи.
Несмотря на то, что большой части пациенток удается с помощью
психотропных препаратов и психологического воздействия вернуть к
полноценному питанию, аменорея и нарушения менструального цикла
могут наблюдаться в течение многих лет, после того как вес пришел в
норму. Уровень АМГ может определять вероятность восстановления
функции яичников.
Гипоталамическая аменорея – уровень АМГ в пределах нормы, что
позволяет производить дифференциальный диагноз с СПКЯ.
Синдром преждевременного
истощения яичников

Преждевременное истощение яичников
(ПИЯ) – это состояние сопровождающейся
аменорреей более 6 месяцев у пациенток
младше 40 лет и уровнем ФСГ более 30
мЕд/л. ПИЯ гетерогенное заболевание,
однако, если при биопсии яичников было
найдено 5 фолликулов и менее, то в этом
случае у большинства пациенток АМГ в
крови не определялся.
Massin N. И др. Mol.Cell.Endocr. (2008) т. 282, стр. 95-100
АМГ лучше чем возраст предсказывает вероятность аменореи после применения
химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) у пациенток с раком
молочной железы.
Anderson R., Cameron D. «Измерение АМГ может предсказывать
долговременную функцию яичников и костную массу у пациенток
после химиотерапии с ранним раком молочной железы», JCEM, т.
96(5), стр. 1336-43, 2011
Влияние различных схем химиотерапии на уровень АМГ у пациенток с лимфомами.
ABVD – адриамицин,
блеомицин, винбластин,
дакарбазин
Non ABVD – схемы
включающие
циклофосфамид
Decanter C. и др. «Исследование АМГ у молодых женщин
поучивавших химиотерапию для лечения лимфом: предварительные
результаты», RBM online, т. 20, стр. 280-5, 2009
Влияние лекарственных
препаратов на уровень АМГ







Уровень АМГ не менялся у здоровых женщин и у пациенток с СПКЯ после 6 месяцев приема
пероральных контрацептивов. В то же время объем яичников, общее число фолликулов, уровни
ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона уменьшались статистически достоверно.
Назначение метформина в течение 6 месяцев пациенткам с СПКЯ приводило к статистически
значимому снижению АМГ. Также снижались объем яичников и число антральных фолликулов.
После двух недель назначения препаратов агониста люлиберина уровень АМГ повышался на
32%, тогда как уровни ингибина В, эстрадиола, ФСГ и ЛГ снизились на 40-50%. В то же время
объем яичников и число антральных фолликулов осталось неизменным.
При длительном назначении агонистов у пациенток с эндометриозом (более 4-8 недель) уровни
ФСГ и ЛГ падают на 50% и более 200%, соответственно. Тогда как уровень АМГ остается
неизменным.
Во время овариальной стимуляции уровень АМГ снижается (на 40-50%) параллельно с
увеличением уровня эстрадиола.
В лютеиновую фазу цикла по сравнению с днем назначения ХГЧ, на четвертый день уровень АМГ
падает в среднем на 64%, после чего повышается на 82% на восьмой день после назначения
овуляторной дозы ХГЧ.
Единственным препаратом, применяемым для повышения уровня АМГ у пациенток с плохим
ответом на овариальную стимуляцию является ДГЕАС.
Somunkiran A и др. EJ O G R B (2007) т.134 стр.196-201, Piltonen T, и др. Hum Reprod (2005) т.20 стр.1820-6, Jayaprakasan K
и др. Hum Reprod (2008) т.23 стр. 2577-83, Mohamed K и др. Fertil Steril (2006) т. 86 стр. 1515-7, Fanchin R и др. Hum
Reprod (2003) т.18, стр. 328-32, Fanchin R и др. Hum Reprod (2005) т. 20, стр.747-51, Gleicher N. и др. (2010) RBM online, т.
20, стр. 360-5
Увеличение уровня АМГ у пациенток с уменьшенным овариальным
резервом после 75 мг ДГЕАС в течение 30-120 дней.
Gleicher N. и др. «Улучшение показателей уменьшенного овариального
резерва после назначения ДГЕАС», RBM online, т. 20, стр. 360-5, 2010
Возраст 33,4+3,7 (26-41 лет)
АМГ 2,7+1,8 (0,1-11,2 нг/мл)
Баз.ФСГ 7,1 + 2,2 (1,4-13 мЕд/Л)
Возраст 34,7+4,4 (24-45 лет)
АМГ 2,8+2,4 (0,01-11,3 нг/мл)
Баз.ФСГ 9,1 + 4,2 (1,0-25 мЕд/Л)
Минимальные показатели АМГ, при которых возможно
наступление беременности.


При применении естественного цикла ЭКО нам удалось
получить беременность при уровне АМГ – 0,15 нг/мл. Это
совпадает с данными Lamazou F. и др., которые не нашли
корреляции между уровнем АМГ и частотой наступления
беременности у пациенток 21-38 лет.
В практике лечения бесплодия мы наблюдали
прогрессирующую беременность, у пациентки 40 лет с
неопределяемым в крови уровнем АМГ. Это совпадает с
данными Fraisse T. и др., которые также наблюдали
беременности и роды у пациенток с нулевыми значениями
уровня АМГ.
Lamazou F. и др. J.Gyn.Obs.Biol.Repr.,(2011) т.40, стр. 205-10, Fraisse T. и
др. Fertil.Steril. (2008), т. 89, стр.723.
Роль АМГ в норме и при различных
гинекологических заболеваниях
Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н.,
Машкова Е.А.
Журнал акушерства и женских
болезней
т. 58, № 3, 2009
Выводы





АМГ – лучший показатель овариального резерва, не зависит от дня
менструального цикла, может быть измерен при использовании
оральных контрацептивов и препаратов агонистов ЛГРГ.
Может быть использован при диагностики ПИЯ, СПКЯ,
прогнозировании наступления естественной менопаузы, нервной
анорексии, гипоталамической аменореи, гранулезо-клеточных
опухолей яичников.
Может быть применен для прогноза сохранения функции яичников
при лучевой терапии, химиотерапии, резекции яичников.
При использовании ВРТ АМГ может применятся для прогноза
плохого и чрезмерного ответа на овариальную стимуляцию и влиять
на выбор оптимальной схемы. Однако как и другие показатели
овариального резерва АМГ не является точным прогностическим
фактором для частоты наступления беременности.
Рутинное применение АМГ может значительно обогатить арсенал
врача работающего в области репродукции человека.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
МОЙ САЙТ:
WWW.MYIVF.SPB.RU
[email protected]