(denosumab) в сравнении с 14 (zoledronic acid)
реклама
Лечение метастаз в кости и головной мозг Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M.D.] Директор отделения медицинской онкологии молочной железы, Сиэтлский альянс по лечению онкологических заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance] Профессор медицинской онкологии, Университет штата Вашингтон; Член клинического отдела, Центр онкологических исследований Фреда Хатчинсона Рецидивы при метастатическом РМЖ Первичная область рецидива • Кости 35-45% • Легкие 15-25% (плевральный выпот) • Печень 5-10% • ЦНС редко Более поздний рецидив 65-70% 35-45% (50%) 30-40% 10-15% Аутопсия серии / ряд 49-74% 55-77% 50-75% 20-40% • В общем, рецидив РМЖ является системным и проявляется во многих органах Костные метастазы при РМЖ • У 65-75% пациентов с метастатическим РМЖ имеются патологические изменения в костях • У 50-70% пациентов с метастатическим поражением костей имеются «костные» симптомы Средняя выживаемость: • ~ 2 года, при 20% 5летней выживаемости (Coleman 1997) • ~ 4 года (Giordano 2004, Van Poznak 2005) Осложнения при РМЖ с метастазами в костную ткань • • • • • Боль Патологические переломы Компрессия спинного мозга Гиперкальциемия Лечение костных осложнений составляет 63% от больничных расходов, связанных с ведением больных с РМЖ на его поздних стадиях (Coleman, РМЖ 80:1588-1594, 1997) Лечение РМЖ с метастазами в костную ткань • • • • • Обезболивание Системная противораковая терапия Ортопедические вмешательства Лучевая и радиоизотопная терапия Ингибиторы остеокластов Показания для ортопедических вмешательств • Коррекция патологических переломов • Профилактика угрожающих переломов – Большинство больных без переломов не нуждаются в хирургических вмешательствах • Лечение/профилактика компрессий спинного мозга Система баллов для предсказания возникновения патологических переломов, обусловленных метастазами в костную ткань Mirels H et al, Clin Ortho 2003 Баллы Переменная Область Боль Радиограф Размер (% тела дл. кости) Баллы 0-6 7 8 9 10 1 2 3 верх. конечн. ниж. конечн. перивертельный умеренная средняя механическая бластный смешанный литический 0-33 Пациенты (n) 11 19 12 7 18 34-67 68-100 Частота переломов 0% При баллах > 8 5% рекомендуется 33% оперативное 57% вмешательство 100% Наружная дистанционная лучевая терапия • Показания – Освобождение от боли и профилактика переломов • Польза – Обезболивание, как минимум частичное, у 80-90% пациентов – Костные метастазы с наиболее выраженными симптомами начинают реагировать через 10-14 дней – Долгосрочный обезболивающий эффект (> 6-12 месяцев) • Ограничения – Местное применение – Многочисленные курсы радиотерапии – Кумулятивный супрессивный эффект на костный мозг • Дебаты в области оптимальных доз и продолжительности лечения Остеотропные радионуклиды Mertens WC et al, CA Cancer J Clin 48:361-374, 1998 • Одобренные Управлением по контр. за качеством лекарств и продуктов [FDA]: 32Фосфор, 89Стронций, 153Самарий-EDTMP • Из-за отсутствия других методов системной терапии и меньшей степени висцеральных поражений, чаще применяются при раке предстательной железы, чем молочной железы • Сильные стороны – Системное действие на все области костных повреждений – Селективная абсорбция в костях; доставляет энергию локально при минимальных системных эффектах – Однократная внутривенная доза обеспечивает снижение боли у большинства пациентов • Ограничения – Эффект более кратковременный, чем при наружной дистанционной лучевой терапии; необходимость повторного курса или другого лечения – Транзиторная супрессия спинного мозга ограничивает одновременное использование с химиотерапией – Риск острой лейкемии при назначении 32P Угнетение остеокластов • Бисфосфонаты • ингибиторы RANK-лиганда • Нитрат галлия • В процессе изучения: - Ингибиторы катепсина K - Ингибиторы Src-киназы РМЖ и угнетение остеокластов Белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном [PTHrP], простагландины, интерлейкины, RANKлеганд Остеобласты, Макрофаги Клетки РМЖ Остеокласты Факторы IGF [инсулиноподобный фактор роста], PDGF [тромбоцитарный фактор роста], TGF-B [трансформирующий фактор роста бетта] Бисфосфонаты в лечении костных метастаз при РМЖ • Несколько бисфосфонатов получили одобрение в разных странах на использование для снижения частоты осложнений, связанных с поражением костей у больных с костными метастазами – Клодронат (перос) – Памидронат (в/в) - США – Золедроновая кислота (в/в) - США – Ибандронат (в/в, п/о) • На настоящее время: не замечено улучшения выживаемости при метастатическом РМЖ In Vitro – потенциал бисфосфонатов Не содержащие азот etidronate (Didronel) clodronate (Bonefos) Содержащие азот pamidronate (Aredia) alendronate (Fosamax) risedronate (Actonel) ibandronate (Bondronat) Золедроновая кислота (Zometa) 1 10 100 1 000 5 000-10 000 10 000 20 000 Бисфосфонаты уменьшают вероятность костных изменений при РМЖ % б-ные с изм. в костях Placebo 65% 24 мес.1 Pamidronate 46% Pamidronate 49% 24 мес.2 Zoledronic Acid 46% Placebo 50% 12 мес.3 Zoledronic Acid 30% (p = незначит.) A et al, РМЖ, 2000; 2 Rosen LS et al, РМЖ, 2003; 3 Kohno N et al, J Clin Oncol 23, 2005 1 Lipton Золендроновая кислота в сравнении с Плацебо при РМЖ IV стадии Баллы учета боли (быстрая проверка боли) Kohno N et al, J Clin Oncol 23, 2005 Denosumab первого ряда при костных метастазах Denosumab в сравнении с Zoledronic Acid для профилактики костных изменений при РМЖ Stopeck et al, J Clin Oncol 28, 2010 Пациенты с костными метастазами при РМЖ р а н д о м и з а ц и я Denosumab 120 мг п/к Placebo в/в каждые 4 недели (n = 1 026) Zoledronic acid 4 мг в/в Placebo п/к каждые 4 недели (n = 1 020) Denosumab – моноклональные антитела, ингибирующие остеокласты через пути/выработку RANK-лиганд. Одобрен FDA для применения в США в 2010 году. Denosumab в сравнении с Zoledronic Acid для профилактики костных изменений при РМЖ Stopeck et al, J Clin Oncol 28, 2010 Denosumab в сравнении с Zoledronic acid: • Подкожное введение в сравнении с внутривенным • Эффективность • 23% уменьшение времени до первого + последующего костного изменения (P = 0.001) • 26% уменьшение времени до первой иррадиации в кость (P = 0.01) • 13% сокращение до времени появления умеренных/сильных болей (P = 0.009) • Похожий общий прогресс заболевания • Toксичность • Остеопороз челюсти 20 (denosumab) в сравнении с 14 (zoledronic acid) • Нет проблем с почками при denosumab – нет необходимости в «пре-креатинине» • Уменьшение эффекта первой инъекции в виде миалгии/артралгии при использовании деносумаба Метастазы в головной мозг при РМЖ Метастазы в ГМ при РМЖ • Частота метастаз в ЦНС при распространенном/запущенном РМЖ – Клинически выраженный 10-15% – Серия аутопсий » Паренхимальный 30%, лептоменингеальный 5-16% – Выше при HER2+; у пациентов получавших лечение трастузумабом? • Факторы, связанные с большей средней продолжительностью жизни, включают или случаи с хорошо спланированным лечением или при отсутствии метастаз за пределами мозга, а также способность выполнения ежедневной рутинной деятельности без посторонней помощи Лечение при метастазах в ГМ • Варианты лечения при метастазах в ЦНС – Хирургическая резекция – Лучевая терапия » Весь мозг » Фокусное облучение (стереотаксическое, гамма нож) » ?Усилители облучения – Системная терапия – Поддерживающее медикаментозное лечение » Кортикостероиды, антисудорожные, обезболивающие Оперативные вмешательства на ГМ • Делаются при 1-2 крупном метастатическом очаге (иногда до 4), либо в тех случаях, когда метастазы слишком велики для радиохирургического вмешательства • Оперативные вмешательства иногда делаются для подтверждения факта наличия метастаз в ГМ – В 10% случаев подозрения на метастазы РМЖ в ГМ оказываются чем-то другим. Например, первичной опухолью ГМ, незлокачественным образованием или инфекционным поражением ГМ • Облучение всего ГМ часто делается после операции для предупреждения рецидива метастаз в ГМ – Имеются безусловные доказательства того, что облучение всего ГМ продлевает жизнь у пациентов с единичной метастазой в ГМ • Радиохирургия после операции также может использоваться в качестве «усилителя» для предупреждения рецидива в области операции • Лучевая терапия всего Используется при лечении множественных метастаз в ГМ; головного мозга [Whole Brain при этом облучается весь головной мозг Radiation Therapy (WBRT)] • Продлевает жизнь и улучшает качество жизни • У 30-40% пациентов отмечается полная реверсия симптомов; 75-85% отмечают некоторое улучшение или стабилизацию симптомов, в частности головной боли и приступов судорог • Краткосрочные побочные эффекты включают потерю памяти (в частности, вербальной), быструю утомляемость, временное облысение, кожный зуд • Факторы, влияющие на увеличение продолжительности жизни, включают хорошо поддающиеся лечению метастазы или их отсутствие за пределами ГМ, и выполнение ежедневной рутинной деятельности без посторонней помощи • У 50% тех, кто получает WBRT, отмечаются рецидивы в ГМ в течение одного года после облучения ГМ • Изучается использование химиотерапии в качестве радиосенсибилизирующего фактора Стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, кибер-нож, рентген-нож или стереот. радиохирургия) • Предназначена для целенаправленного/таргетного воздействия высоких доз облучения на определенный участок, минимизируя токсичность • В общем, не используется на больше, чем 3 метастазы одновременно или на метастазы с диаметром > 3 см • Тяжелые побочные действия отмечаются у 1-2%, включая приступы судорог, отечность, геморрагию или радионекроз • Может проводиться повторно при появлении новых метастазов в ГМ • Хотя и нет прямых доказательств, радиохирургия считается такой же эффективной и более безопасной, как и обычные операции при лечении метастазов диаметром < 3 см • Также может использоваться после обычных операций или облучения всего ГМ в качестве «стимулятора» для предупреждения рецидива метастаз в ГМ • Разногласия: нужно ли облучение всего ГМ после радиохирургии Системная терапия при лечении метастазов в головной мозг • Химиотерапия • Не достаточно изучена при лечении метастазов в ГМ при РМЖ • Большинство химиопрепаратов не могут проходить через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) • Имеются некоторые доказательства того, что по мере роста метастазов в ГМ, они нарушают ГЭБ, что, в свою очередь, позволяет химиопрепаратам попадать в головной мозг • Метастазы в ГМ обычно появляются на поздних стадиях РМЖ, когда устойчивость к химиотерапии является более вероятной • Препараты с активностью: капецитабин, высокие дозы метотрексата, карбоплатин, цисплатин, доксорубицин Системная терапия при лечении метастазов в головной мозг • Эндокринная терапия • Taмоксифен, ингибиторы ароматаз и мегестрола ацетат эффективны при лечении метастаз в ГМ при ERположительном РМЖ • Большинство женщин с метастазами в ГМ имеют опухоли, которые являются ЭР-негативными или устойчивыми к гормонам • Гормональный статус метастатического очага в ГМ может отличаться от гормонального статуса первичной опухоли – Предварительные доказательства того, что в метастазах, включая метастазы в ГМ, может отмечаться «перескок» от позитивного к негативному у рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и HER-2 Лапатиниб как препарат первого ряда для лечения запущенных форм HER-2+ РМЖ Gomez HL et al, ASCO 2005, abstract #3046 Лапатиниб проходит через гемато-энцефалический барьер Пациент D: Ткань головного мозга перед лечением и через 12 недель Лептоменингеальные метастазы (Carcinomatous Meningitis) • У 2-5% пациентов с метастатическим РМЖ развиваются лептоменингеальные метастазы – Обычно появляются на более поздних стадиях • Трудно лечить, так как многие лекарства не могут пройти в спинномозговую жидкость • Часто метастазы в ГМ и лептоменингеальные метастазы появляются одновременно • Нет согласованных стандартов лечения – В большинстве случаев побочные эффекты от лечения влияют на терапевтический эффект Лептоменингеальные метастазы (Carcinomatous Meningitis) • Лечение зависит от того, являются ли лептоменингеальные метастазы массивными, небольшими или диффузными • Облучение назначается в области массивных метастаз для уменьшения симптомов • Химиотерапия назначается при диффузном заболевании; может продлить жизнь на несколько месяцев • Нет прямых доказательств того, что интратекальная химиотерапия лучше, чем внутривенная • Интратекальная терапия обычно назначается тем, у кого системное заболевание находится под контролем – Часто используются метотрексат и цитабарин – Важно продолжать лечение и других метастаз – Обычно вводится через резервуар Ommaya – В 75% случаев прогресс отмечается в течение 8 недель Резервуар Ommaya Лечение метастатического РМЖ: Закон равновесия Основная задача – это достижение баланса между эффективностью лечения и токсичностью «Количество» жизни Качество жизни
