Lecture number 13. "Метаморфоз, аномалии развития

Лекция 12
• Метаморфоз.
• Аномалии развития,
обусловленные внутренними
и внешними причинами
• Коррекция аномалий и
эмбриональные стволовые
клетки
Метаморфоз
Метаморфоз - процесс превращения организма из
личиночной формы во взрослую.
Выражается в значительных перестройках
морфологических структур, в смене физиологических и
биохимических реакций.
В ходе метаморфоза реализуются новые
морфогенетические программы, происходит
перепрограммирование нейронов, целый ряд структур
регрессируют (подвергается апоптозу после чего
происходит фагоцитоз остатков клеток и дебриса).
Метаморфоз свойственен различным представителям
позвоночных и беспозвоночных животных.
•МЕТАМОРФОЗ
АМФИБИЙ
Что происходит при метаморфозе амфибий?
Миграция глаз (с боков дорсально и рострально) и и
ипсилатеральная локализация проекций зрительных нейронов в ходе
метаморфоза Xenopus laevis
• Наиболее очевидное изменение — образование костей.
Череп головастика изначально хрящевой, а череп
взрослого животного костный.
• Другим впечатляющим событием метаморфоза
является формирование нижней челюсти. В ходе этого
процесса меккелев хрящ удлиняется почти вдвое
относительно своего первоначального размера, жабры
и хрящ жаберных дуг (столь важные для дыхания в
воде) дегенерируют.
• Другой хрящ, например, кератогиалиновый
(участвующий в прикреплении языка) основательно
преобразуется.
• Таким образом, как и при развитии нервной системы,
одни элементы скелета пролиферируют, другие гибнут,
третьи ремоделируются.
Замена аммониотелического типа экскреции на более экономичный
(по расходу воды) уротелический у наземных амфибий (рода Rana) в
ходе метаморфоза
Возрастание активности лизосомных протеаз в дегенерирующем
хвосте в ходе метаморфоза Xenopus laevis
Региональная специфичность программы метаморфоза
лягушки. Хвост личинки, пересаженный в торакальный район,
регрессирует (слева). Зачаток глаза, пересаженный в район хвоста не
регрессирует вместе с хвостом (справа).
Четвероногие – у всех отчетливая щитовидная железа, составленная из
множественных фолликул, продуцирует тиреоидный гормон (тироксин)
A, hagfish
B, shark
C, eel
D, bullfrog
E, lizard
F, quail
Тиреоидные гормоны метаморфоза амфибий -T4 (тироксин) и T3 (трийодтиронин). В
ходе метаболизма тиреоидные гормоны подвергаются инактивации дейодиназами.
Особенно важна (для всех позвоночных) селен-зависимая дейодиназа II,
превращающая малоактивный T4 в активный T3
Синтез тиреоидных гормонов
• Три стадии:
• Интернализация и внутриклеточный
транспорт тиреоглобулина в лизосомы
• Протеолитическое расщепление прогормона
• Внутриклеточное образование и секреция T4
и T3
Стадии метаморфоза
• Преметаморфоз (созревание щитовидной железы, мало тироксина
и очень мало трийодтиронина). Инициатором секреции гормона
является рилизинг-фактор кортикоотропного гормона- CRH4
(гипоталамус), который действуя на гипофиз, стимулирует
продукцию тиреотропного гормона: TSH. На этой стадии
инициируется рост зачатков конечностей
• Прометаморфоз- созревание щитовидной железы, более высокий
уровень тиреоидного гормона (резорбция хвоста, резорбция
жабер, преобразование кишечника)
• Климакс-резкое возрастание тироксина (в ЩЖ) и рецепторов
тиреоидных гормонов в клетках различных тканей: регрессия
хвоста и другие реакции.
• Структуры мозга реагируют на значительные перестройки тела и
способствуют завершению метаморфозного климакса подавляя
активность ЩЖ петлёй обратной связи: тиреоидные гормоныгипофиз-TSH-щитовидная железа-синтез тиреоидного гормона
Контроль образования и способ действия тиреоидных
гормонов
Тиреоидные рецепторы - транскрипционные факторы, действуют в виде димеров с
ретиноевыми рецепторами (типа RXR) и активируют как собственные гены
(положительная обратная связь), так и многие другие гены, важные для
осуществления метаморфоза (альбумина, карбамоилфосфатсинтазы, глобинов,
кератинов, Shh)
• Нарушения метаморфоза могут вызываться
мутациями генов, контролирующих
сигнальные пути формирования и
функционирования тиреоидных гормонов и их
рецепторов.
• Эти нарушения объясняются блочным
(модульным) характером морфогенеза,в норме
требующим синхронности при «сборке
блоков», а мутации ответственны за
гетерохронию (рассогласование «созревания
блоков» во времени).
• Эволюция ряда видов амфибий, возможно,
связана с гетерохронными мутациями
Гетерохрония у амфибий
•
•
•
Неотения – сохранение ювенильной формы в
результате замедления развития тела относительно
развития половых клеток и гонад, заканчивающегося
в нормальные сроки.
Прогенез – сохранение ювенильной формы, при
котором гонады и половые клетки развиваются с
большей скоростью, чем при нормальном развитии,
и половое созревание наступает, когда организм
продолжает оставаться ювенильным.
Прямое развитие – при нём стадия личинки
полностью утрачивается и зародыш преобразуется в
маленький организм, по своему виду напоминающий
взрослый.
Примеры гетерохронии - неотения (слева) и искусственно
индуцированный метаморфоз у аксолотля -Ambystoma mexicanum
(справа -рост в воде с тироксином)
Пример гетерохронии (прогенеза): образование
конечности у саламандры Bolitoglossa occidentalis,
дающей ей возможность ползать по деревьям
Пример гетерохронии - прямое развитие пуэрториканской лягушки
Eleutheradactylus coqui (слева направо - стадии развития)- видны
конечности на ранних стадиях. Тиреоидные гормоны влияют лишь
на регрессию хвоста, используемого как респираторный орган.
Формирование различных видов хвостатых амфибий, вызванное
блокированием метаморфоза, на разных стадиях гормональной
цепочки- гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа
•МЕТАМОРФОЗ
НАСЕКОМЫХ
Метаморфоз у насекомых (три типа развития: 1) прямое разитие
(аметаболическое), 2) неполное превращение
(гемиметаболическое), 3) полное превращение
(голометаболическое)
Неполное превращение (кузнечики, сверчки, тараканы и т.д.)
Неполное превращение
Полное превращение
Полное превращение
Имагинальные диски и гистиобласты личинки дрозофилы третьей стадии, из
которых при метаморфозе развиваются структуры взрослого насекомого
Клетки личинки (недифференцированные
имагинальные клетки)– предшественники клеток
тканей и органов взрослого насекомого
• 1. Имагинальные диски, клетки которых формируют
кутикулярные структуры взрослого, включая крылья,
ноги, антенны,глаза, голову, грудь и гениталии
• 2. Кластеры гистобластов — небольшие скопления
имагинальных клеток, формирующих структуры
брюшка взрослого.
• 3. Кластеры имагинальных клеток внутри каждого
органа, которые будут пролиферировать, чтобы
сформировать орган взрослого взамен
дегенерирующего личиночного
Развитие ноги дрозофилы путём элонгации из имагинального диска
вследствие пролиферации и дифференцировки клеток диска в ходе
метаморфоза (Из книги S. Gilbert, “Developmental Biology”)
Формирование ноги мушки из соответствующего
имагинального диска в ходе метаморфоза
Гормоны насекомых, контролирующие рост и линьки личинок, а также
метаморфоз ( стероидные) экдизон (E) и 20-гидроксиэкдизон (20E) вызывают линьку и метаморфоз, ювенильный гормон (JH) - способствует
линьке, но препятствует метаморфозу)
Гормональная регуляция метаморфоза у насекомых( виды гормонов, места
синтеза гормонов и участие их в линьках и метаморфозе). Экдизон (E), 20гидроксиэкдизон (20E), ювенильный гормон (JH)
Линьки и метаморфоз индуцируются импульсами экдизона (E) и 20гидроксиэкдизона (20E). Первый импульс угнетает прежнюю
программу экспрессии генов, следующие стимулируют активацию
новых программ генной экспрессии. Ювенильный гормон (JH)
способствует прохождению линек, но угнетает метаморфоз.
Рецепторы экдизона и его производного (20гидроксиэкдизона - 20Е) относятся к той же
группе ядерных рецепторов, что и рецепторы
тиреоидных гормонов амфибий и
представляют собой активируемые
транскрипционные факторы.
Полноценные рецепторы такого вида
существуют в виде димеров собственного
белка с субъединицей ретиноидного рецептора
и тем самым они отличаются от группы
рецепторов стероидных гормоной позвоночных
(гомодимеров), хотя и относятся к общему
суперсемейству ядерных рецепторов.
• Личиночная гибель клеток при
метморфозе дрозофилы вызывается
стаде- и тканеспецифической индукцией
двух “генов смерти” — reaper и head
involution defective (hid).
• Согласованную индукцию этих генов
координирует 20-гидроксиэкдизон(20Е) .
Образование трёх вариантов экдизоновых рецепторов
альтернативным сплайсингом. Район связывания с
гидроксиэкдизоном -красный цвет, связывания с ДНК-зелёный,
имеется также район взаимодействия с ретиноевым рецептором- Usp
и варьирующие N-концевые домены
Модель каскадной регуляции генов пуфов хромосом слюнных желез дрозофилы,
инициированной гидроксиэкдизоном (M. Ashburner). Активация первого гена
комплекса BR-C происходит под действием экдизона, а каждого последующего гена
комплекса-продуктом экспрессии предыдущего.
• В составе ранних пуфов обнаружены гены двух важных
транскрипционных факторов — Broad-Complex и E74B.
• Как и ген рецептора экдизона, ген Broad-Complex (BR-C) может
кодировать несколько белковых изоформ транскрипционных
факторов путем альтернативной инициации транскрипции и
сплайсинга транскриптов.
• Можно полагать, что разные варианты рецептора могут
индуцировать синтез того или иного белка BR-C.
•
Органы, наподобие личиночных слюнных желез,
запрограммированных на гибель в ходе метаморфоза,
экспрессируют изоформу BR-C Z1, в то время как имагинальные
диски, предназначенные для дифференцировки, экспрессируют
изоформу Z2, а в ЦНС, подвергающейся при метаморфозе
значительным перестройкам,экспрессируются все изоформы, с
преобладанием Z3 (Emery et al. 1994; Crossgrow et al. 1996).
Тератогенез и мутации
млекопитающих в ходе
эмбрионального развития
Факторы,
нарушающие
развитие
Фетальный алкогольный синдром (ФАС)
Триплетные мутации
Мутации гена Kit
Фокомелия, вызванная
талидомидом
Трансгенная обезьяна
Действие диэтилстильбестрола (DES) в
ходе развития мыши
Молекулярные механизмы
действия DES в развитии
млекопитающих
Действия тератогена на ранних
стадиях развития
Экстракорпоральное
оплодотворение (ЭКО)
Схема ЭКО-технологий
Доимплантационная технология
Технологии стволовых клеток
Молекулярные технологии стимуляции
срастания (регенерации) костей у
млекопитающих