A- Острый тубулярный некроз A- Органическая ОПН Тубулярная
advertisement
A- Острый тубулярный некроз A- Органическая ОПН Тубулярная делеция гена белка Гиппеля-Линдау защищает от рабдомиолиз-индуцированного ОПП Michael Fähling*, Susanne Mathia†, Alexander Paliege†‡, Robert Koesters§, Ralf Mrowka‖, Harm Peters†, Pontus Börje Persson*, Hans-Hellmut Neumayer†, Sebastian Bachmann‡ and Christian Rosenberger† JASN November 2013 vol. 24 no. 11 : 1806-1819 + Членство авторов 1. Departments of *Vegetative Physiology, 2. † 3. ‡ 4. § 5. ‖ Nephrology and Renal Transplantation, and Anatomy, Charité Universitaetsmedizin, Berlin, Germany; Tenon Hospital, INSERM/Pierre and Marie Curie University, Paris, France; and Department of Experimental Nephrology, Internal Medicine Clinic III, University Clinic of Jena, Jena, Germany Корреспонденция: Dr. Christian Rosenberger, Department of Nephrology and Renal Transplantation, Charité Universitaetsmedizin Berlin, Campus Mitte, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Germany. Email: christian.rosenberger@charite.de РЕЗЮМЕ Почечная гипоксия возникает при ОПП различной этиологии, но адаптация к гипоксии, медиированная гипоксией индуцированным фактором (HIF), является неполной в этих условиях. Предусловная активация HIF защищает от почечного повреждения ишемииреперфузии, но механизмы, участвующие в данном процессе, в значительной степени неизвестны, и HIF-медиированная ренопротекция не рассматривалась при других причинах ОПП. Здесь мы покажем, что избирательная активация HIF в почечных канальцах, посредством основанной на Pax8-rtTa делецией гена белка Гиппеля-Линдау (VHL-KO), защищает от рабдомиолиз-индуцированной ОПН. В этой модели, активация HIF обратно коррелирует с тубулярными травмами. В частности, удаление VHL ослабило повышенные уровни сывороточного креатинина/мочевины, каспазы-3 белка, и тубулярного рабдомиолиз-индуцированной некроза у мышей дикого типа. Кроме того, активация HIF в сегментах нефрон, подверженных риску травмы, произошла только у VHL-KO животных. В первый день после рабдомиолиза, когда тубулярное повреждение может быть обратимым, HIF-медиированная ренопротекция у VHL-KO мышей была связана с активированным гликолизом, клеточным поглощением и утилизацией глюкозы, аутофагией, расширением кровеносных сосудов, и протонным удалением, как было показано количественной ПЦР, анализом пути обогащения и иммуногистохимией. В заключение, HIF-медиированный сдвиг к улучшению энергоснабжения может защитить от острой тубулярной травмы при различных формах ОПП. КОММЕНТАРИИ Рабдомиолиз, одна из ведущих причин ОПП, развивается после травмы, интоксикации наркотиками, инфекции, ожогов, и физической нагрузки. Модель на животных с использованием внутримышечных инъекций глицерина с последующей миоглобинурией тесно связана с человеческим синдромом рабдомиолиза. Экспериментальные данные показывают, сужение почечных сосудов, тубулярную гипоксию, нормальное или даже пониженное внутриканальцевое давление, а также большой разброс в СКФ отдельного нефрона. Внутриканальцевые миоглобиновые цилиндры, отличительнаягистологическая черта, кажется, не вызывают тубулярную обструкцию, а собирают оксид азота и генерируют реактивные формы кислорода с последующим сужением сосудов. Традиционный дискриминации между ишемическими и токсическими формами ОПП была поставлена под сомнение, потому что все большее количество данных свидетельствует о том, что почечная гипоксия является общим знаменателем при ОПП различной этиологии. Было обнаружено, что при ОПП, индуцированные гипоксией факторы (HIFs), которые в основном регулируются кислород-зависимым протеолизом, активируются в различных сегментах почечных канальцев. При ОПП проявляется недостаточная адаптация к гипоксии, основанная на HIF. Таким образом, для ослабления ОПП, производятся действия по предусловной активации HIF. В самом деле, многие такие попытки являются успешными, но большинство проводятся при травме ишемии-реперфузии. Белок Гиппеля-Линдау (VHL) является убиквитин-лигаза участвующая в процессе ступенчатой деградации HIF-α, который постоянно происходит во время нормоксии. Делеция VHL (VHL-KO), селективное и постоянное усиление активности HIF во всех сегментах нефрона у мышей может быть достигнуто при помощи надлежащих методов молекулярной биологии. Таким образом, создана подходящая модель для изучения защитной роли VHL при ответе на гипоксию в модели рабдомиолиза. В данном исследовании, активация HIF через VHL-KO защищает от рабдомиолизиндуцированной ОПП, и свидетельствует в пользу метаболического сдвига в сторону генерации анаэробного АТФ в качестве центрального защитного механизма. Поиск потенциально почечно-защитных генов по всему геному на ранних стадиях после наступления ОПП, обеспечивает убедительные доказательства метаболического сдвига в сторону анаэробного энергетического обмена в канальцах подверженных риску в качестве основного механизма защиты почек посредством делеции VHL.
