A- Острый тубулярный некроз A- Органическая ОПН Тубулярная

реклама
A- Острый тубулярный некроз
A- Органическая ОПН
Тубулярная делеция гена белка Гиппеля-Линдау защищает от
рабдомиолиз-индуцированного ОПП
Michael Fähling*, Susanne Mathia†, Alexander Paliege†‡, Robert Koesters§, Ralf
Mrowka‖, Harm Peters†, Pontus Börje Persson*, Hans-Hellmut Neumayer†, Sebastian
Bachmann‡ and Christian Rosenberger†
JASN November 2013 vol. 24 no. 11 : 1806-1819
+ Членство авторов
1. Departments of *Vegetative Physiology,
2.
†
3.
‡
4.
§
5.
‖
Nephrology and Renal Transplantation, and
Anatomy, Charité Universitaetsmedizin, Berlin, Germany;
Tenon Hospital, INSERM/Pierre and Marie Curie University, Paris, France; and
Department of Experimental Nephrology, Internal Medicine Clinic III, University Clinic
of Jena, Jena, Germany
Корреспонденция:
Dr. Christian Rosenberger, Department of Nephrology and Renal Transplantation, Charité
Universitaetsmedizin Berlin, Campus Mitte, Charitéplatz 1, 10117 Berlin, Germany. Email:
[email protected]
РЕЗЮМЕ
Почечная гипоксия возникает при ОПП различной этиологии, но адаптация к гипоксии,
медиированная гипоксией индуцированным фактором (HIF), является неполной в этих
условиях. Предусловная активация HIF защищает от почечного повреждения ишемииреперфузии, но механизмы, участвующие в данном процессе, в значительной степени
неизвестны, и HIF-медиированная ренопротекция не рассматривалась при других
причинах ОПП. Здесь мы покажем, что избирательная активация HIF в почечных
канальцах, посредством основанной на Pax8-rtTa делецией гена белка Гиппеля-Линдау
(VHL-KO), защищает от рабдомиолиз-индуцированной ОПН. В этой модели, активация
HIF обратно коррелирует с тубулярными травмами. В частности, удаление VHL
ослабило повышенные уровни сывороточного креатинина/мочевины, каспазы-3 белка,
и тубулярного рабдомиолиз-индуцированной некроза у мышей дикого типа. Кроме того,
активация HIF в сегментах нефрон, подверженных риску травмы, произошла только у
VHL-KO животных. В первый день после рабдомиолиза, когда тубулярное
повреждение может быть обратимым, HIF-медиированная ренопротекция у VHL-KO
мышей была связана с активированным гликолизом, клеточным поглощением и
утилизацией глюкозы, аутофагией, расширением кровеносных сосудов, и протонным
удалением, как было показано количественной ПЦР, анализом пути обогащения и
иммуногистохимией. В заключение, HIF-медиированный сдвиг к улучшению
энергоснабжения может защитить от острой тубулярной травмы при различных
формах ОПП.
КОММЕНТАРИИ
Рабдомиолиз, одна из ведущих причин ОПП, развивается после травмы, интоксикации
наркотиками, инфекции, ожогов, и физической нагрузки. Модель на животных с
использованием
внутримышечных
инъекций
глицерина
с
последующей
миоглобинурией тесно связана с человеческим синдромом рабдомиолиза.
Экспериментальные данные показывают, сужение почечных сосудов, тубулярную
гипоксию, нормальное или даже пониженное внутриканальцевое давление, а также
большой разброс в СКФ отдельного нефрона. Внутриканальцевые миоглобиновые
цилиндры, отличительнаягистологическая черта, кажется, не вызывают тубулярную
обструкцию, а собирают оксид азота и генерируют реактивные формы кислорода с
последующим сужением сосудов.
Традиционный дискриминации между ишемическими и токсическими формами ОПП
была поставлена под сомнение, потому что все большее количество данных
свидетельствует о том, что почечная гипоксия является общим знаменателем при ОПП
различной этиологии.
Было обнаружено, что при ОПП, индуцированные гипоксией факторы (HIFs), которые в
основном регулируются кислород-зависимым протеолизом, активируются в различных
сегментах почечных канальцев.
При ОПП проявляется недостаточная адаптация к гипоксии, основанная на HIF. Таким
образом, для ослабления ОПП, производятся действия по предусловной активации
HIF. В самом деле, многие такие попытки являются успешными, но большинство
проводятся при травме ишемии-реперфузии.
Белок Гиппеля-Линдау (VHL) является убиквитин-лигаза участвующая в процессе
ступенчатой деградации HIF-α, который постоянно происходит во время нормоксии.
Делеция VHL (VHL-KO), селективное и постоянное усиление активности HIF во всех
сегментах нефрона у мышей может быть достигнуто при помощи надлежащих методов
молекулярной биологии. Таким образом, создана подходящая модель для изучения
защитной роли VHL при ответе на гипоксию в модели рабдомиолиза.
В данном исследовании, активация HIF через VHL-KO защищает от рабдомиолизиндуцированной ОПП, и свидетельствует в пользу метаболического сдвига в сторону
генерации анаэробного АТФ в качестве центрального защитного механизма. Поиск
потенциально почечно-защитных генов по всему геному на ранних стадиях после
наступления ОПП, обеспечивает убедительные доказательства метаболического
сдвига в сторону анаэробного энергетического обмена в канальцах подверженных
риску в качестве основного механизма защиты почек посредством делеции VHL.
Скачать