действие на опухолевый рост, ангиогенез

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
ÎÁÇÎÐÛ
ÏÎÍßÒÈÅ Î ÄÈÔÔÓÇÍÎÉ ÍÅÉÐÎÝÍÄÎÊÐÈÍÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÅ
È ÎÑÍÎÂÍÛÅ ÏÎËÎÆÅÍÈß Î ÍÅÉÐÎÝÍÄÎÊÐÈÍÍÛÕ ÎÏÓÕÎËßÕ
Ì.À. Âîçìèòåëü, À.×. Äóáðîâñêèé
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Êëþ÷åâûå ñëîâà: äèñïåðñíàÿ íåéðîýíäîêðèííàÿ ñèñòåìà, òèïè÷íûé êàðöèíîèä, àòèïè÷íûé êàðöèíîèä,
ìåëêîêëåòî÷íûé ðàê, èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå.
Äàííûé îáçîð ïîñâÿùåí îñíîâíûì îïðåäåëåíèÿì, ïðèìåíÿåìûì äëÿ õàðàêòåðèñòêè ðàçíîîáðàçíûõ îïóõîëåé
äèñïåðñíîé íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû, îñâåùàåò îñíîâíûå ïðèíöèïû ìîðôîëîãè÷åñêîé äèàãíîñòèêè äàííîé
êàòåãîðèè íîâîîáðàçîâàíèé.
CONCEPTION OF DISPERSE NEUROENDOCRINE SYSTEM AND MOST
IMPORTANT PROVISIONS ABOUT NEUROENDOCRINE TUMOURS
M.A. Vozmitsel, A.Tch. Dubrovskij
Keywords: disperse neuroendocrine system, carcinoid, atypical carcinoid, small cell carcinoma, immunohistochemistry.
The given review is devoted the basic definition characterizing various tumors of disperse neuroendocrine system,
opens main principles of morphological diagnosing of the given neoplasm’s category.
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
Äèñïåðñíàÿ íåéðîýíäîêðèííàÿ (ÍÝ) ñèñòåìà
ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñîâîêóïíîñòü ìíîãî÷èñëåííûõ
íåéðîýíäîêðèííûõ êëåòîê, ðàñïîëîæåííûõ â ýíäîêðèííûõ è íåýíäîêðèííûõ òêàíÿõ è îðãàíàõ è ñïîñîáíûõ ñèíòåçèðîâàòü ïåïòèäíûå ãîðìîíû. Ïðèìåðîì òàêèõ êëåòîê ìîãóò ñëóæèòü Ñ-êëåòêè ùèòîâèäíîé æåëåçû, áðîíõîïóëüìîíàëüíûå è ãàñòðîèíòåñòèíàëüíûå íåéðîýíäîêðèííûå êëåòêè [1].
Èñòîðèÿ èçó÷åíèÿ íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû
áåðåò íà÷àëî â 1870 ã., êîãäà R. Heidenhain îáíàðóæèë â æåëóäî÷íî-êèøå÷íîì òðàêòå îñîáûå õðîìàôôèííûå êëåòêè, íàäåëåííûå, ïî åãî ìíåíèþ, ýíäîêðèííîé ôóíêöèåé [2]. Ìíîãî÷èñëåííûå ïîñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëèëè óñòàíîâèòü, ÷òî îòäåëüíûå ýíäîêðèííûå êëåòêè îòëè÷àþòñÿ äðóã îò
äðóãà áëàãîäàðÿ ñèíòåçó ðàçëè÷íûõ òèïîâ ñïåöèôè÷åñêèõ ïîëèïåïòèäîâ (ãîðìîíîâ).
Ïîíÿòèå «êàðöèíîèä» äëÿ îñîáûõ îïóõîëåé
òîíêîé êèøêè âïåðâûå ïðåäëîæèë S. Oberndorf â
1900 ã, à ýíäîêðèííóþ ïðèðîäó òàêèõ îïóõîëåé
ïðåäïîëîæèë Ð. Masson â 1914 ãîäó [3]. Ïîçäíåå, â
1938 ãîäó, áëàãîäàðÿ ðàáîòàì F. Feyrter, ïîÿâèëîñü
îïðåäåëåíèå «äèñïåðñíàÿ íåéðîýíäîêðèííàÿ ñèñòåìà», îñíîâîé êîòîðîé ñëóæàò ýíäîêðèííûå êëåòêè,
ðàñïîëîæåííûå â ðàçëè÷íûõ ÷àñòÿõ îðãàíèçìà [4].
Ýòè îñîáûå êëåòêè äàþò íà÷àëî îïóõîëÿì, îáëàäàþùèì íåêîòîðûìè ñõîæèìè ãèñòîëîãè÷åñêèìè ÷åðòàìè íåçàâèñèìî îò ëîêàëèçàöèè. Îäíàêî, íåñìîòðÿ íà ìîðôîëîãè÷åñêîå ñõîäñòâî, íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè îòëè÷àþòñÿ ðàçíîîáðàçèåì áèîëîãè÷åñêîãî ïîâåäåíèÿ â çàâèñèìîñòè îò ëîêàëèçàöèè è
òðåáóåò ðàçëè÷íûõ ïîäõîäîâ ê òåðàïèè.
Íåéðîýíäîêðèííûå êëåòêè, íåçàâèñèìî îò òêàíåâîé è îðãàííîé ïðèíàäëåæíîñòè, îáëàäàþò ñõîæèìè ãèñòîëîãè÷åñêèìè è ôóíêöèîíàëüíûìè ñâîéñòâàìè (ñïîñîáíû ñèíòåçèðîâàòü ãîðìîíû), ïðèñóòñòâóþò â ýíäîêðèííûõ è íåýíäîêðèííûõ òêàíÿõ è
îðãàíàõ è ñîñòàâëÿþò îñíîâó «äèñïåðñíîé íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû».
Êëåòêè, ïðèíàäëåæàùèå ê íåéðîýíäîêðèííîé
ñèñòåìå, ìîæíî óñëîâíî ðàçäåëèòü íà äâå ãðóïïû:
ê ïåðâîé îòíîñÿòñÿ êëåòêè, êîòîðûå äàþò íà÷àëî
ýíäîêðèííûì æåëåçàì (ìîçãîâîìó âåùåñòâó íàäïî÷å÷íèêîâ, ïàðàãàíãëèÿì, ãèïîôèçó, ïàðàùèòîâèäíîé
æåëåçå); âòîðàÿ ãðóïïà îáúåäèíÿåò êëåòêè, äèññåìèíèðîâàííûå â íåýíäîêðèííûõ îðãàíàõ ðàçëè÷íûõ
71
Îáçîðû
ñèñòåì îðãàíèçìà è â íåýíäîêðèííîé ÷àñòè ýíäîêðèííûõ îðãàíîâ (æåëóäî÷íî êèøå÷íîì òðàêòå, áðîíõî-ëåãî÷íîé ñèñòåìå, êîæå, æåë÷åâûâîäÿùåé è ìî÷åâûäåëèòåëüíîé ñèñòåìàõ, â ùèòîâèäíîé è ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçàõ).
Íåéðîýíäîêðèííûå êëåòêè ìîæíî ðàñïîçíàòü
ñëåäóþùèì îáðàçîì:
· ñ ïîìîùüþ ãèñòîõèìè÷åñêèõ ðåàêöèé —
ïðîÿâëÿþò àðãèðîôèëüíîñòü è àðãåíòàôôèííîñòü;
· èñïîëüçóÿ èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèå ðåàêöèè
— ýêñïðåññèðóþò íåéðîíñïåöèôè÷åñêóþ ýíîëàçó
(NSE), ñèíàïòîôèçèí è õðîìîãðàíèí, à òàêæå, èíîãäà, ñïåöèôè÷åñêèå ãîðìîíû;
· ïðè èçó÷åíèè óëüòðàñòðóêòóðû — â èõ öèòîïëàçìå ïðèñóòñòâóþò ñïåöèôè÷åñêèå öèòîïëàçìàòè÷åñêèå ìåìáðàí-àññîöèèðîâàííûå ãðàíóëû.
Ìîðôîëîãè÷åñêèå îñîáåííîñòè îïóõîëåé äèñïåðñíîé íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû
Äèàãíîç íåéðîýíäîêðèííîé îïóõîëè çà÷àñòóþ
ìîæåò áûòü óñòàíîâëåí íà óðîâíå ñâåòîâîé ìèêðîñêîïèè ïðåïàðàòîâ, îêðàøåííûõ ãåìàòîêñèëèíîì è
ýîçèíîì. Îïóõîëè, ðàçâèâàþùèåñÿ èç ýíäîêðèííûõ
îðãàíîâ, ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé «÷èñòûå» íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè, îòëè÷àþùèåñÿ îðãàíîñïåöèôè÷íîñòüþ (íàïðèìåð, àäåíîìà/êàðöèíîìà ãèïîôèçà,
ïàðàãàíãëèîìà/ôåîõðîìîöèòîìà ìîçãîâîãî âåùåñòâà íàäïî÷å÷íèêîâ) (ðèñ.1 À).
Íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè íåýíäîêðèííûõ
îðãàíîâ äèàãíîñòèðóþòñÿ êàê êàðöèíîèäû (òèïè÷íûå è àòèïè÷íûå) èëè êàê ìåëêîêëåòî÷íûé ðàê.
Òèïè÷íûé êàðöèíîèä õàðàêòåðèçóåòñÿ ïðîëèôåðàöèåé ìîíîìîðôíûõ êëåòîê ñî ñêóäíîé öèòîïëàçìîé
è êðóãëûìè ÿäðàìè ñ ìåëêîçåðíèñòûì õðîìàòèíîì,
ìèòîòè÷åñêèå ôèãóðû ïðàêòè÷åñêè íåçàìåòíû è
âñòðå÷àþòñÿ íå ÷àùå ÷åì 2 íà 10 ïîëåé çðåíèÿ íà
áîëüøîì (×400) óâåëè÷åíèè ìèêðîñêîïà, î÷àãè íåêðîçà â îïóõîëè îòñóòñòâóþò (ðèñ. 1 Á).
Àòèïè÷íûé êàðöèíîèä ïîâòîðÿåò ãèñòîàðõèòåêòóðíûå ñâîéñòâà òèïè÷íîãî êàðöèíîèäà, íî â
îïóõîëè ïîÿâëÿåòñÿ ñëàáî âûðàæåííûé êëåòî÷íûé
ïëåîìîðôèçì è îäèíî÷íûå î÷àæêè íåêðîçîâ. Îïðåäåëåíèå àòèïè÷íîãî êàðöèíîèäà ïðèíÿòî è ïðèâû÷íî ïî îòíîøåíèþ ê íåéðîýíäîêðèííûì îïóõîëÿì îðãàíîâ äûõàíèÿ (àòèïè÷íûé êàðöèíîèä
ëåãêèõ), íî ìàëî ïðèìåíÿåòñÿ ïðè îïèñàíèè íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé àïïåíäèêñà. Íèçêîäèôôåðåíöèðîâàííûå íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè,
êîòîðûå ÷àùå íàçûâàþò «ìåëêîêëåòî÷íûé ðàê»,
îòëè÷àþòñÿ äèôôóçíûì òèïîì ãèñòîàðõèòåêòóðû,
íàëè÷èåì ñîñóäèñòûõ ïðîëèôåðàòîâ ãëîìåðóëîèäíîãî òèïà, ïðîëèôåðàöèåé êëåòîê ñî ñêóäíîé öèòîïëàçìîé, ãèïåðõðîìíûìè ÿäðàìè ñ áîëüøèì êîëè÷åñòâîì ìèòîçîâ è ñëèâàþùèìèñÿ íåêðîçàìè.
Íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè îòëè÷àþòñÿ âûñîêîâàñêóëÿðèçèðîâàííîé ñòðîìîé, ïðåäñòàâëåííîé â
âèäå òîíêèõ ôèáðîçíûõ ïðîñëîåê ñ ñîñóäàìè ñèíó72
ñîèäíîãî òèïà. Ãèñòîàðõèòåêòóðíî ÍÝ îïóõîëè õàðàêòåðèçóþòñÿ ïðîëèôåðàöèåé â âèäå ïîëåé, îñòðîâêîâ, òóáóë, òÿæåé èëè öåïî÷åê îïóõîëåâûõ êëåòîê (ðèñ. 1 Á-Ä).
Èíîãäà ìîæíî ñòîëêíóòüñÿ ñ íåêîòîðûìè îñîáåííîñòÿìè ÍÝ îïóõîëåé, êîòîðûå ìîãóò áûòü
îáóñëîâëåíû îïðåäåëåííîé ëîêàëèçàöèåé, íàïðèìåð ãàíãëèîöèòàðíàÿ ïàðàãàíãëèîìà äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè.
Ãàíãëèîöèòàðíàÿ ïàðàãàíãëèîìà îòëè÷àåòñÿ
íàëè÷èåì òðåõ òèïîâ êëåòîê: âåðåòåíîêëåòî÷íûõ,
ýïèòåëèàëüíûõ è êðóïíûõ ãàíãëèîí-ïîäîáíûõ êëåòîê. Âåðåòåíîâèäíûå êëåòêè îêðóæàþò íåðâíûå
âîëîêíà è ýêñïðåññèðóþò S–100. Ýïèòåëèàëüíûå
êëåòêè ìîãóò ôîðìèðîâàòü æåëåçèñòîïîäîáíûå
ñòðóêòóðû, ãàíãëèîí-ïîäîáíûå ðàñïîëàãàþòñÿ ïîîäèíî÷êå èëè â âèäå àãðåãàòîâ. Âñå òðè êëåòî÷íûõ
êîìïîíåíòà ñî÷åòàþòñÿ ìåæäó ñîáîé â ðàçíîé ïðîïîðöèè. Ïî íåêîòîðûì äàííûì ãàíãëèîöèòàðíàÿ
ïàðàãàíãëèîìà ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ãàìàðòîìó äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè [5].
Òàêæå ñëåäóåò ïîìíèòü î íåîïóõîëåâûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññàõ, êîòîðûå ìîãóò íàïîìèíàòü
îïóõîëü íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû (íàïðèìåð ãèïåðïëàçèÿ íåéðîýíäêðèííûõ êëåòîê â ëåãêîì ñ ôîðìèðîâàíèåì «êàðîòèäíîãî òåëüöà» èëè ýêòîïèÿ òêàíè ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû â ñòåíêó æåëóäêà èëè
äâåíàäöàòèïåðñòíîé êèøêè).
Îïóõîëè äèñïåðñíîé íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû ÷àùå âñåãî âñòðå÷àþòñÿ â îðãàíàõ æåëóäî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, ëåãêèõ, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçå, ãîðàçäî ðåæå â êîæå, ãîðòàíè è âåðõíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòÿõ, îêîëîóøíîé è ìîëî÷íîé æåëåçàõ,
æåë÷íîì è ìî÷åâîì ïóçûðå, øåéêå ìàòêè è ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçå, ñðåäíåì óõå [6-13]. Íà òåêóùåì
ìàòåðèàëå â ïàòîëîãîàíàòîìè÷åñêîì îòäåëåíèè
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà ìû íàáëþäàëè
íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè ðåäêèõ ëîêàëèçàöèé:
êîæè, ìîëî÷íîé æåëåçû, øåéêè ìàòêè, ìèíäàëèíû,
ïî÷êè, îêîëîóøíîé ñëþííîé æåëåçû, ïîëîñòè íîñà,
ñðåäíåì óõå (ðèñ. 1 Â, Å).
Ñàìàÿ íîâàÿ íîçîëîãè÷åñêàÿ åäèíèöà ñðåäè
íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé — êðóïíîêëåòî÷íûé
íåéðîýíäîêðèííûé ðàê, êîòîðûé âïåðâûå áûë îïèñàí â 1991 [14]. Êðóïíîêëåòî÷íûé íåéðîýíäîêðèííûé ðàê ìîæåò ïîðàæàòü ëåãêèå, êîæó, ãîðòàíü, îêîëîóøíóþ ñëþííóþ æåëåçó, æåë÷íûé ïóçûðü, øåéêó ìàòêè, ìî÷åâîé ïóçûðü è ïðåäñòàòåëüíóþ æåëåçó, ïðÿìóþ êèøêó è ïî÷êè [15–24].
Äèàãíîñòèêà íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé
Äëÿ óòî÷íåíèÿ äèàãíîçà íåéðîýíäîêðèííûõ
îïóõîëåé â äîïîëíåíèå ê èçó÷åíèþ ïðèïàðàòîâ,
îêðàøåííûõ ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, ïðèìåíÿåòñÿ èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå (ÈÃÕ).
Âûäåëÿþò ÷åòûðå êëàññà ìàðêåðîâ íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé [25]:
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
Ðèñóíîê 1 — à, àäåíîìà ãèïîôèçà ñ õàðàêòåðíûìè øèðîêèìè òÿæàìè ìîíîìîðôíûõ êëåòîê, ðàçäåëåííûìè ïðîñëîéêàìè
âûñîêîâàñêóëÿðèçèðîâàííîé ñòðîìû (îêðàñêà ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x100); á, òèïè÷íûé êàðöèíîèä
õàðàêòåðèçóåòñÿ ïðîëèôåðàöèåé ìîíîìîðôíûõ êëåòîê, ôîðìèðóþùèõ îñòðîâêè (îêðàñêà ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå
ìèêðîñêîïà x100); â, òðàáåêóëÿðíûé âàðèàíò ñòðîåíèÿ êàðöèíîèäà ïî÷êè ñ ðàñïîëîæåíèåì êëåòîê â âèäå òÿæåé (îêðàñêà
ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x100); ã, ôîðìèðîâàíèå êðèáðîçíûõ ñòðóêòóð â êàðöèíîèäå (îêðàñêà
ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x100); ä, òóáóëÿðíûé îáðàçåö ñòðîåíèÿ êàðöèíîèäà àïïåíäèêñà (îêðàñêà
ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x100); å, òóáóëÿðíî-êðèáðîçíîå ñòðîåíèå íåéðîýíäîêðèííîé àäåíîìû
ñðåäíåãî óõà (îêðàñêà ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x25); æ, ñìåøàííàÿ ýêçîêðèííî – ýíäîêðèííàÿ
êàðöèíîìà àïïåíäèêñà (ìóöèíîçíûé àäåíîêàðöèíîèä) â íèæíåé ÷àñòè ñëàéäà ïðåäñòàâëåí ýêçîêðèííûé êîìïîíåíò îïóõîëè, â
âåðõíåé - íåéðîýíäîêðèííûé (îêðàñêà ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x50); ç, áîêàëîâèäíî-êëåòî÷íûé
êàðöèíîèä àïïåíäèêñà (îêðàñêà ãåìàòîêñèëèíîì è ýîçèíîì, óâåëè÷åíèå ìèêðîñêîïà x200)
73
Îáçîðû
1. Öèòîïëàçìàòè÷åñêèå èëè ìåìáðàííûå ìàðêåðû îáëàäàþò âûñîêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ, íî
íèçêîé ñïåöèôè÷íîñòüþ, òàê êàê ÷àñòî ýêñïðåññèðóþòñÿ íå òîëüêî â ýíäîêðèííûõ îïóõîëÿõ, íî è â
îïóõîëÿõ ñ íåâðàëüíîé è ìåëàíîöèòàðíîé äèôôåðåíöèðîâêîé, à òàêæå â öåëîì ðÿäå íåíåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé. Ê ýòîé ãðóïïå îòíîñÿòñÿ íåéðîíñïåöèôè÷åñêàÿ ýíîëàçà (NSE), CD56, ãèñòèäèí
äåêàðáîêñèëàçà.
2. Ìàðêåðû ìåëêèõ ïóçûðüêîâ âûñîêî ñïåöèôè÷íûå, íî íèçêî ÷óâñòâèòåëüíûå.  ýòó ãðóïïó
âõîäèò ñèíàïòîôèçèí. Èõ îñîáåííî õîðîøî èñïîëüçîâàòü äëÿ îïðåäåëåíèÿ îïóõîëåé ñ ìàëûì êîëè÷åñòâîì ñèíàïòè÷åñêèõ ïóçûðüêîâ â öèòîïëàçìå.
3. Ìàðêåðû ñåêðåòîðíûõ ãðàíóë — âûñîêî ñïåöèôè÷íûå, íî íèçêî ÷óâñòâèòåëüíûå. Êðîìå òîãî,
ýêñïðåññèÿ èõ âàðüèðóåò â îòäåëüíûõ òèïàõ ýíäîêðèííûõ êëåòîê è çàâèñèò îò ïðèñóòñòâèÿ â öèòîïëàçìå ñåêðåòîðíûõ ãðàíóë, ñíèæàÿñü â íèçêî äèôôåðåíöèðîâàííûõ îïóõîëÿõ. Ê ýòîé ãðóïïå îòíîñÿòñÿ õðîìîãðàíèíû À, Â è Ñ, à òàêæå CD57 (Leu-7).
4. Ìàðêåðû ãîðìîíîâ ñïåöèôè÷åñêèõ ïåïòèäîâ, íàïðèìåð, ãàñòðèí èëè ñåðîòîíèí, ýêñïðåññèÿ
êîòîðûõ çàâèñèò îò êîëè÷åñòâà ãîðìîíà â êëåòêå.
Îíè âûñîêî ñïåöèôè÷íû (óêàçûâàþò íà òî, ÷òî îïóõîëåâûå êëåòêè ñèíòåçèðóþò ãàñòðèí èëè ñåðîòîíèí), íî íå ÿâëÿþòñÿ äîêàçàòåëüñòâîì êëèíè÷åñêè
çíà÷èìîãî ýíäîêðèííîãî ñèíäðîìà.
Ýïèòåëèàëüíûå ìàðêåðû (ÅÌÀ, panCK) ýêñïðåññèðóþòñÿ íåéðîýíäîêðèííûìè êàðöèíîìàìè
ðàçíîé ñòåïåíè äèôôåðåíöèðîâêè; ñóùåñòâóåò îðãàíîñïåöèôè÷íîñòü â îòíîøåíèè öèòîêåðàòèíîâ.
íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè ëåãêèõ, êàê ïðàâèëî,
ýêñïðåññèðóþò ÑK7 òèïà, íåéðîýíäîêðèííûé ðàê
êîæè ýêñïðåññèðóåò ÑK20 â âèäå òî÷êîâîé îêîëîÿäåðíîé öèòîïëàçìàòè÷åñêîé ðåàêöèè.
Ðåêîìåíäàöèè ê ïðàêòè÷åñêîìó ïðèìåíåíèþ
èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ ìàðêåðîâ â äèàãíîñòèêå
íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé:
· èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîå èññëåäîâàíèå îñíîâûâàåòñÿ íà äàííûõ ñâåòîâîé ìèêðîñêîïèè, êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûõ ñâåäåíèÿõ, äîïîëíÿÿ èõ;
· äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ äèàãíîçà íå ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü òîëüêî îäèí ìàðêåð, èç-çà èìåþùåãîñÿ
íåñîîòâåòñòâèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè/ñïåöèôè÷íîñòè
êàæäîãî ìàðêåðà â îòäåëüíîñòè.
 ïðàêòè÷åñêîé äåÿòåëüíîñòè îò ïàòîëîãà ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ îïðåäåëèòü èñòî÷íèê ìåòàñòàçà
ýíäîêðèííûõ îïóõîëåé, òàê êàê âîçìîæíî äîáèòüñÿ
óëó÷øåíèÿ òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ ïðè ðåçåêöèè ïåðâè÷íîé îïóõîëè.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ïðèìåíÿþòñÿ ñòðîãî ñïåöèôè÷íûå ìàðêåðû, ïîçâîëÿþùèå îòëè÷èòü
ýíäîêðèííûå îïóõîëè ëåãêèõ è ÆÊÒ îò îïóõîëåé
íàäïî÷å÷íèêîâ è ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Ê òàêèì
ìàðêåðàì îòíîñèòñÿ, íàïðèìåð, NESP-55 — ìàðêåð
èç ãðóïïû ñåêðåòîðíûõ ãðàíóë (õðîìîãðàíèíîâ) [26].
74
Êëàññèôèêàöèÿ íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé
 ñîîòâåòñòâèè ñ ðåêîìåíäàöèÿìè ÂÎÇ íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà õîðîøî
äèôôåðåíöèðîâàííûå íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè,
õîðîøî äèôôåðåíöèðîâàííûå íåéðîýíäîêðèííûå
êàðöèíîìû è ïëîõî äèôôåðåíöèðîâàííûå íåéðîýíäîêðèííûå êàðöèíîìû [27–30].
Èñòîðè÷åñêè, çà õîðîøî äèôôåðåíöèðîâàííûìè íåéðîýíäîêðèííûìè îïóõîëÿìè çàêðåïèëîñü
íàçâàíèå «êàðöèíîèä», êîòîðîå îäíàêî ÿâëÿåòñÿ íå
ñîâñåì ïîäõîäÿùèì îïðåäåëåíèåì. Êëèíè÷åñêè
èñòèííûé êàðöèíîèä õàðàêòåðèçóåòñÿ ïðîäóêöèåé
ñåðîòîíèíà è ñîïðîâîæäàåòñÿ êàðöèíîèäíûì ñèíäðîìîì.
Êëàññèôèêàöèÿ ÍÝ îïóõîëåé îñíîâàíà íà
îöåíêå èõ ëîêàëèçàöèè è ðàçìåðà, ôóíêöèîíàëüíîãî
ñîñòîÿíèÿ.
Ôóíêöèîíèðóþùèìè ÿâëÿþòñÿ îïóõîëè, êîòîðûå êëèíè÷åñêè ïðîÿâëÿþòñÿ ïðîäóêöèåé ãîðìîíîâ
èëè ñåêðåöèåé ãîðìîíîâ â èçìåðÿåìîì êîëè÷åñòâå.
Ñëåäóåò çàìåòèòü, ÷òî èììóíîãèñòîõèìè÷åñêè îïðåäåëÿåìàÿ ïðîäóêöèÿ ãîðìîíà íå ÿâëÿåòñÿ ýêâèâàëåíòîì êëèíè÷åñêè îïðåäåëÿåìîé ôóíêöèîíàëüíîé
àêòèâíîñòè îïóõîëè.
Åñëè íåéðîýíäîêðèííàÿ îïóõîëü ðàçâèëàñü â
ýíäîêðèííîì îðãàíå, òî ïðè ýòîì ìîãóò ñèíòåçèðîâàòüñÿ êàê ýóòîïè÷åñêèå, òàê è ýêòîïè÷åñêèå ãîðìîíû. Åñëè íåéðîýíäîêðèííàÿ îïóõîëü ðàçâèëàñü
â íåýíäîêðèííîì îðãàíå, òî ôóíêöèîíèðóþùàÿ îïóõîëü ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ ïðîäóêöèåé ýêòîïè÷åñêèõ ãîðìîíîâ.
Åäèíîé ñõåìû êëàññèôèêàöèè ÍÝ îïóõîëåé íå
ñóùåñòâóåò, òàê êàê ÷àñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ ÍÝ îïóõîëåé âàðüèðóåò â çàâèñèìîñòè îò îðãàíà, à òàêæå
íåîäíîçíà÷íî è âëèÿíèå íåéðîýíäîêðèííîé äèôôåðåíöèðîâêè íà ïðîãíîç è ëå÷åíèå.
Íåéðîýíäîêðèííàÿ äèôôåðåíöèðîâêà â íåíåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëÿõ. Ïîíÿòèå î «÷èñòûõ», ñêðûòûõ è ñìåøàííûõ íåéðîýíäîêðèííûõýêçîêðèííûõ îïóõîëÿõ
Ôàêòè÷åñêè íåéðîýíäîêðèííàÿ äèôôåðåíöèðîâêà, íå ïðîÿâëÿþùàÿñÿ íà îáû÷íîé ñâåòîâîé
ìèêðîñêîïèè ïðè îêðàñêå ãåìàòîêñèëèíîì-ýîçèíîì, ìîæåò áûòü îáíàðóæåíà â àäåíîêàðöèíîìàõ,
ïëîñêîêëåòî÷íûõ ðàêàõ, ñàðêîìàòîèäíûõ ðàêàõ
[31–34]. Íåéðîýíäîêðèííûå êëåòêè ìîãóò çàíèìàòü äî 25 % ïëîùàäè îïóõîëè, ìîãóò áûòü
ðàññåÿíû ïî-îäèíî÷êå ñðåäè «íåíåéðîýíäîêðèííîé»
îïóõîëè, ðåæå ìîãóò áûòü
ïðåäñòàâëåíû â âèäå íåáîëüøèõ ãðóïï. Çíà÷åíèå
íåéðîýíäîêðèííîé
äèôôåðåíöèðîâêè
â
íåíåéðîýíäîêðèííîé îïóõîëè ïðîòèâîðå÷èâî. Ïî
îäíèì äàííûì íàëè÷èå ÍÝ äèôôåðåíöèðîâêè íå
âëèÿåò íà ïðîãíîç [35], ïî äðóãèì, íàïðîòèâ, ñâÿçàíî ñ óõóäøåíèåì ïðîãíîçà [36]. Òàê, äëÿ ðàêà
ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è ðàêà æåëóäêà íàëè÷èå ÍÝ
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
äèôôåðåíöèðîâêè ÿâëÿåòñÿ èíäèêàòîðîì ïëîõîãî ïðîãíîçà è íèçêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ê ëå÷åíèþ [37, 38].
Êëåòêè äèñïåðñíîé íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìû ìîãóò äàâàòü íà÷àëî êàê «÷èñòûì» íåéðîýíäîêðèííûì îïóõîëÿì, òàê è êîìáèíèðîâàííûì, îáúåäèíÿþùèì ìîðôîëîãè÷åñêèå è áèîëîãè÷åñêèå ÷åðòû ýêçîêðèííûõ è ýíäîêðèííûõ îïóõîëåé. Íåýíäîêðèííûé êàðöèíîìû ìîãóò ïðîÿâëÿòü íåéðîýíäîêðèííóþ äèôôåðåíöèðîâêó, êîòîðàÿ íåðåäêî âûÿâëÿåòñÿ òîëüêî íà îñíîâå èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîãî
èññëåäîâàíèÿ.
· Ñêðûòûå (îêêóëüòíûå) íåéðîýíäîêðèííûå
îïóõîëè ìîãóò áûòü òàê äèàãíîñòèðîâàíû òîëüêî ñ
ïîìîùüþ ñïåöèàëüíûõ ìåòîäîâ äèàãíîñòèêè.
· Ñìåøàííûå îïóõîëè — ñî÷åòàíèå íåéðîýíäîêðèííîé îïóõîëè ñ àäåíîêàðöèíîìîé è/èëè ïëîñêîêëåòî÷íûì ðàêîì.
· «×èñòûå» íåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëè ïðåäñòàâëåíû òîëüêî íåéðîýíäîêðèííûìè êëåòêàìè.
Ñìåøàííûå ýêçîêðèííî-ýíäîêðèííûå îïóõîëè, êîòîðûå ïðåäñòàâëÿþò ñîáîé ñî÷åòàíèå íåéðîýíäîêðèííîé îïóõîëè è êëàññè÷åñêîé àäåíîêàðöèíîìû, ïëîñêîêëåòî÷íîãî èëè ïåðåõîäíîêëåòî÷íîãî
ðàêà â íàñòîÿùåå âðåìÿ õîðîøî èçâåñòíû. Åñëè ÷èñòûå íåéðîýíäîêðèííûå è íåíåéðîýíäîêðèííûå
îïóõîëè íàõîäÿòñÿ íà ïðîòèâîïîëîæíûõ êîíöàõ
ñïåêòðà, òî â ïðîìåæóòêå ìåæäó íèìè íàõîäÿòñÿ
ñìåøàííûå îïóõîëè ñ ðàçíîîáðàçíîé êîìáèíàöèåé
íåéðîýíäîêðèííûõ è ýêçîêðèííûõ êîìïîíåíòîâ
(îò 1 äî 99 %). Êðîìå ïðîöåíòíîãî îòíîøåíèÿ
ìåæäó äâóìÿ êîìïîíåíòàìè òàêæå âàðèàáåëüíà è
ìîðôîëîãèÿ ñìåøàííûõ îïóõîëåé.
×àùå âñòðå÷àþòñÿ êîìáèíàöèè îïóõîëåé,
ïðè êîòîðûõ åäèíè÷íûå îïóõîëåâûå íåéðîýíäîêðèííûå êëåòêè ìîãóò ðàñïîëàãàòüñÿ ñðåäè ýêçîêðèííîé îïóõîëè, ôîðìèðóÿ ÷åòêóþ îïóõîëåâóþ
ïîïóëÿöèþ îðãàíîèäíîãî, òðàáåêóëÿðíîãî èëè ñîëèäíîãî ñòðîåíèÿ. Ãîðàçäî ðåæå âñòðå÷àþòñÿ îïóõîëåâàÿ êîìáèíàöèÿ, ïðè êîòîðîé íà ôîíå íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé îáíàðóæèâàþòñÿ åäèíè÷íûå íåíåéðîýíäîêðèííûå îïóõîëåâûå êëåòêè (íàïðèìåð, ìåëêîêëåòî÷íûé ðàê ëåãêîãî ñ î÷àãîâîé
æåëåçèñòîé èëè ïëîñêîêëåòî÷íîé äèôôåðåíöèðîâêîé).
Äëÿ êîìáèíèðîâàííûõ íåéðîýíäîêðèííî-ýêçîêðèííûõ îïóõîëåé îðãàíîâ äûõàíèÿ, àïïåíäèêñà è
ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû â êëàññèôèêàöèè îïóõîëåé
ýíäîêðèííîé ñèñòåìû ÂÎÇ ïðåäëîæåí òåðìèí
«ñìåøàííûå ýêçîêðèííî-ýíäîêðèííûå îïóõîëè».
Îïðåäåëåíèå ñìåøàííîé îïóõîëè ïðèìåíèìî òîëüêî äëÿ òåõ îïóõîëåé, â êîòîðûõ íà îäèí èç êîìïîíåíòîâ êàê ïåðâè÷íîé, òàê è ìåòàñòàòè÷åñêîé îïóõîëè
ïðèõîäèòñÿ íå ìåíåå 30 %. Êðîìå òîãî, êîìáèíèðîâàííûé êîìïîíåíò äîëæåí èìåòü ÷åòêî ðàçëè÷èìóþ
ìîðôîëîãèþ (ðèñ. 1 Æ). Òåðìèí «àäåíîêàðöèíîìà ñ
íåéðîýíäîêðèííîé
äèôôåðåíöèðîâêîé»
ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ îïóõîëåé ìîëî÷íîé æåëåçû, ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû è òîëñòîé êèøêè.
Òåðìèíû, ïðèìåíèìûå äëÿ îïèñàíèÿ îïóõîëåé ñ íåéðîýíäîêðèííîé è ýêçîêðèííîé äèôôåðåíöèðîâêîé:
· ñìåøàííàÿ ýêçîêðèííî-ýíäîêðèííàÿ êàðöèíîìà èëè îïóõîëü;
· ñëîæíàÿ æåëåçèñòî-ýíäîêðèííàÿ îïóõîëü;
· êîìáèíèðîâàííàÿ ýêçîêðèííàÿ-íåéðîýíäîêðèííàÿ îïóõîëü èëè êàðöèíîìà;
· ñî÷åòàííûå (collision tumor) îïóõîëè —
àäåíîêàðöèíîìà-êàðöèíîèä/ìåëêîêëåòî÷íûé
ðàê;
· êàðöèíîìà/àäåíîêàðöèíîìà ñ íåéðîýíäîêðèííîé äèôôåðåíöèðîâêîé;
· (àäåíî)êàðöèíîìà ñ äèâåðãåíòíîé/ïëþðèïîòåíòíîé äèôôåðåíöèðîâêîé;
· ýíäîêðèííàÿ êàðöèíîìà, ïðîäóöèðóþùàÿ
ñëèçü
· àìôèêðèííàÿ îïóõîëü;
· àäåíîêàðöèíîèä;
· áîêàëîâèäíîêëåòî÷íûé êàðöèíîèä (ðèñ. 1 Ç);
· ñëèçèñòûé (ìóöèíîçíûé) êàðöèíîèä.
Êðèòåðèè ïðîãíîçèðîâàíèÿ ïîâåäåíèÿ ÍÝ
îïóõîëåé
Êëåòî÷íàÿ àòèïèÿ íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé íå èìååò ïðîãíîñòè÷åñêîãî çíà÷åíèÿ. Îñíîâíûìè êðèòåðèÿìè ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè è
Òàáëèöà 1
Ñèñòåìà îöåíêè ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé
Степень
злокачественности1
G1
G2
G3
Ïðèìå÷àíèÿ:
Количество митозов2 в пересчете на 10 полей
зрения на большом увеличении микроскопа
( ×400)
<2
от 2 до 20
>20
Индекс пролиферативной
активности3
(экспрессия Ki – 67 в %)
2
>2, но менее 20
>20
1 — ñòåïåíü çëîêà÷åñòâåííîñòè G2 ïðèìåíèìà äëÿ «àòèïè÷íîãî êàðöèíîèäà»
2 — ïîäñ÷åò ìèòîçîâ äîæåí ïðîâîäèòüñÿ â 50 ïîëÿõ çðåíèÿ ïðè óâåëè÷åíèè ìèêðîñêîïà ×400 è â çîíàõ íàèáîëåå
âûñîêîé ìèòîòè÷åñêîé àêòèâíîñòè ñ ïîñëåäóþùèì ïåðåñ÷åòîì íà 10 ïîëåé çðåíèÿ;
3 — Ki-67-èíäåêñ - ýòî äîëÿ Ki-67-ïîçèòèâíûõ îïóõîëåâûõ êëåòîê â îáùåé ìàññå êëåòîê â íàèáîëåå ìèòîòè÷åñêè
àêòèâíîé çîíå. Ðåêîìåíäóåòñÿ ïðîâîäèòü ïîäñ÷åò ìèíèìóì â 2000 êëåòîê, ÷òî ìàëîïðèìåíèìî â ïðàêòè÷åñêîé
äåÿòåëüíîñòè. Ïîýòîìó ïðèåìëèìî ðàññ÷èòûâàòü ìèòîòè÷åñêèé èíäåêñ
75
Îáçîðû
ìàðêåðàìè ïðîãíîçà áèîëîãè÷åñêîãî ïîâåäåíèÿ ÍÝ
îïóõîëåé ñëóæàò ýêñïðåññèÿ ìàðêåðà ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè Ki-67 è êîëè÷åñòâî ìèòîçîâ â 10 ïîëÿõ
çðåíèÿ íà áîëüøîì (×400) óâåëè÷åíèè ìèêðîñêîïà
(òàáëèöà 1) [39, 40]. Âûøåóêàçàííûå êðèòåðèè, ïðèíÿòûå Åâðîïåéñêîé àññîöèàöèåé ïàòîëîãîâ â 1995 ãîäó
[25], áûëè âçÿòû çà îñíîâó êëàññèôèêàöèè ýíäîêðèííûõ îïóõîëåé ÂÎÇ ïîñëåäíåãî ïåðåñìîòðà [41].
Ïîçæå, â 2006 è 2007 ãîäàõ Åâðîïåéñêàÿ àññîöèàöèÿ
ïî èçó÷åíèþ íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé (European
Neuroendocrine Tumour Society) ðàçðàáîòàëà ðóêîâîäñòâî äëÿ êëàññèôèêàöèè è ñòàäèðîâàíèÿ ÍÝ îïóõîëåé
ñ ïðèëîæåíèåì äëÿ TNM ñòàäèðîâàíèÿ.
Äîïîëíåíèÿ â îòíîøåíèè îïðåäåëåíèÿ ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè è ñòàäèðîâàíèÿ íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëåé.
· Îïóõîëè ñ âûñîêîé èëè óìåðåííîé ñòåïåíüþ äèôôåðåíöèðîâêè, ñîîòâåòñòâåííî G1 è G2,
îòëè÷àþòñÿ äèôôóçíîé è èíòåíñèâíîé
chromogranin/synaptophysin-ïîçèòèâíîñòüþ.
· Òî÷å÷íûå íåêðîçû õàðàêòåðíû äëÿ îïóõîëåé ñî ñòåïåíüþ çëîêà÷åñòâåííîñòè G2.
Íèçêî äèôôåðåíöèðîâàííûå îïóõîëè, èìåþùèå ñòåïåíü çëîêà÷åñòâåííîñòè G3, êàê ïðàâèëî
ñòàäèðóþò êàê ýêçîêðèííûå êàðöèíîìû ñîîòâåòñòâóþùåé ëîêàëèçàöèè.
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
Òàêèì îáðàçîì, äèñïåðñíàÿ íåéðîýíäîêðèííàÿ
ñèñòåìà îáúåäèíÿåò îñîáóþ ïîïóëÿöèþ êëåòîê, ðàñïðåäåëåííûõ âî âñåõ îðãàíàõ è ñèñòåìàõ îðãàíèçìà
è îáëàäàþùèõ ñõîæèìè ìîðôîôóíêöèîíàëüíûìè
ñâîéñòâàìè. Íàëè÷èå íåéðîýíäîêðèííûõ êëåòîê
ïîçâîëÿåò ïðåäïîëàãàòü âîçìîæíîñòü âîçíèêíîâåíèÿ èç íèõ îïóõîëåé, ëîêàëèçàöèÿ êîòîðûõ òàêæå
ìîæåò áûòü ñàìà ðàçíîîáðàçíàÿ. Çíàíèÿ î äèñïåðñíîé íåéðîýíäîêðèííîé ñèñòåìå è íåéðîýíäîêðèííûõ îïóõîëÿõ ïîçâîëÿþò ïîâûñèòü êà÷åñòâî äèàãíîñòè÷åñêîé ðàáîòû.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. DeLellis, R. and Y. Dayal, Neuroendocrine system.,
in Histology for Pathologists., S. Sternberg, Editor. 1997,
Lippincott — Raven: Philadelphia. — p. 1133.
2. Heidenhain, R., Untersuchangen uber den Bau der
Labridusen. Arch Mikrosk Anat Enterwicklungsmech, 1870.
— 6: p. 368 – 406.
3. Masson, P., Contribution to the study of the
sympethetic nerves of the appendix. The musculonervous
complex of the submucosa. Am J Pathol, — 1930. — ð.6.
4. Feyrter, F., Uber Diffuse Endocrine Epitheliale
Organe. 1938, Leipzig: Barth.
5. Hamid, Q., et al., Duodenal gangliocytic
paragangliomas: a study of 10 cases with immunocytochemical neuroendocrine markers. Hum Pathol, 1986.
17: P. 1151 – 1157.
76
6. Barnes, L., et al., Pathology and genetics of head
and neck tumours. 2005, Lyon: IARC.
7. Eble, J., et al., World Health Organization
classification of tumours, pathology and genetics— tumours
of the urinary system and male genital organs. 2004, Lyon:
IARC.
8. Foschini, M.P. and V. Eusebi, Divergent
differentiation in endocrine and nonendocrine tumors of the
skin. Semin Diagn Pathol, 2000. 17(2): P. 162 – 8.
9. Hamilton, K., et al., Prevalence and prognostic
significance of neuroendocrine cells in esophageal
adenocarcinoma. Mod Pathol, 2000. 13: P. 475–481.
10. Sapino, A., et al., Expression of the neuroendocrine
phenotype in carcinomas of the breast. Semin Diagn Pathol,
2000. 17: p. 127–137.
11. Tavassoli, F. and P. Devilee, World Health
Organization classification of tumours, pathology and
genetics—tumours of the breast. 2003, Lyon: IARC.
12. Volante, M., et al., Neuroendocrine differentiation
patterns in various organs (including lung, breast, skin, and
urogenital tract). in Endocrine pathology. Differential
diagnosis and molecular advances., R. Lloyd, Editor. 2004,
Humana: Totowa, USA. P. 345–358.
13. Travis, W., et al., Reproducibility of neuroendocrine
lung tumor classification. Hum Pathol, 1998. 29: P. 272–279.
14. Kasami, M., et al., Large – cell neuroendocrine
carcinoma of the skin, with lymphoid stroma. Am J
Dermatopathol, 2007. 29(6): P. 578 – 80.
15. Crafa, P., et al., Pleomorph poorly differentiated
endocrine carcinoma of the rectum. Virchows Arch, 2003.
442: P. 605–610.
16. Evans, A., et al., Primary large cell neuroendocrine
carcinoma of the urinary bladder. Arch Pathol Lab Med, 2002.
126: P. 1229–1232.
17. Evans, A., et al., Large cell neuroendocrine
carcinoma of prostate: a clinicopathologic summary of 7
cases of a rare manifestation of advanced prostate cancer.
Am J Surg Pathol, 2006. 30: P. 684–693.
18. Gilks, C., et al., Large cell neuroendocrine
[corrected] carcinoma of the uterine cervix: a
clinicopathologic study of 12 cases. Am J Surg Pathol, 1997.
21: P. 905– 914.
19. Greene, L., W. Brundage, and K. Cooper, Large cell
neuroendocrine carcinoma of the larynx: a case report and a
review of the classification of this neoplasm. J Clin Pathol,
2005. 58: P. 658–661.
20. Moukassa, D., et al., Primary large cell
neuroendocrine carcinoma of the kidney: morphologic and
immunohistochemical features of two cases. Ann Pathol, 2000.
20: P. 357–360.
21. Nagao, T., et al., Primary large – cell neuroendocrine
carcinoma of the parotid gland: immunohistochemical and
molecular analysis of two cases. Mod Pathol, 2000. 13:
P. 554–561.
22. Nassar, H., J. Albores – Saavedra, and D. Klimstra,
High – grade neuroendocrine carcinoma of the ampulla of
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.5, ¹2 (18), 2011
vater: a clinicopathologic and immunohistochemical
analysis of 14 cases. Am J Surg Pathol, 2005. — 29 —
P. 588–594.
23. Papotti, M., et al., Large cell neuroendocrine
carcinoma of the gallbladder: report of two cases. Am J Surg
Pathol, 2000. 24: P. 1424–1428.
24. Capella, C., et al., Revised classification of
neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut.
Virchows Arch, 1995. 425: P. 547–560.
25. Srivastava, A., et al., Neuroendocrine secretory
protein – 55 (NESP – 55) expression discriminates pancreatic
endocrine tumors and pheochromocytomas from
gastrointestinal and pulmonary carcinoids. Am J Surg Pathol,
2004. 28: P. 1371–1378.
26. Graeme – Cook, F., Neuroendocrine tumors of the
GI tract and appendix., in Surgical Pathology of the GI Tract,
Liver, Biliary Tract, and Pancreas., R. Odze, J. Goldblum,
and J. Crawford, Editors. 2004, WB Saunders: Philadelphia,
PA. P. 483 – 504.
27. Williams, G., Endocrine tumours of the
gastrointestinal tract—selected topics. Histopathology, 2007.
50: P. 30–41.
28. Kloppel, G., A. Perren, and P. Heitz, The
gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its
tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci, 2004. —
1014: P. 13 – 27.
29. Solcia, E., G. Kloppel, and L. Sobin, Histological
typing of endocrine tumours., in World Health Organization
International Histological Classification of Tumours., E.
Solcia, G. Kloppel, and L. Sobin, Editors. 2000, Springer:
New York, NY.
30. Abbona, G., et al., Chromogranin A gene expression
in non – small cell lung carcinomas. J Pathol, 1998. 186:
P. 151–156.
31. Berendsen, H., et al., Clinical characterization
of non – smallcell lung cancer tumors showing
neuroendocrine differentiation features. J Clin Oncol,
1989.— 7: — P. 1614–1620.
32. Chejfec, G., et al., Pulmonary blastoma with
neuroendocrine differentiation in cell morules resembling
neuroepithelial bodies. Histopathology, — 1990. — 17:
P. 353–358.
33. Schleusener, J., et al., Neuroendocrine
differentiation is an independent prognostic factor in
chemotherapy – treated nonsmall cell lung carcinoma.
Cancer, 1996. 77: P. 1284–1291.
34. Howe, M., et al., Neuroendocrine differentiation
in non – small cell lung cancer and its relation to prognosis
and therapy. Histopathology, 2005. 46: P. 195–201.
35. Pelosi, G., et al., Prognostic implications of
neuroendocrine differentiation and hormone production in
patients with Stage I nonsmall cell lung carcinoma. Cancer,
2003. 97: P. 2487–2497.
36. Jiang, S., et al., Gastric large cell neuroendocrine
carcinomas: a distinct clinicopathologic entity. Am J Surg
Pathol, 2006. 30: P. 945–953.
37. Berruti, A., et al., Independent prognostic role of
circulating chromogranin A in prostate cancer patients with
hormone – refractory disease. Endocr Relat Cancer, 2005.
12: P. 109–117.
38. Rindi, G., et al., Frascati Consensus Conference
participants (2006) TNM staging of foregut (neuro)endocrine
tumors: a consensus proposal including a grading system.
Virchows Arch, 2006. 449: P. 395–401.
39. Rindi, G., et al., Frascati Consensus Conference
participants (2007) TNM staging of midgut and hindgut
(neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including
a grading system. Virchows Arch, 2007.
40. Solcia, E., G. Kloppel, and L. Sobin, World Health
Organization International histological classification of
tumors. Histological typing of endocrine tumors. 2000,
Berlin, Heidelberg, New York: Springer.
77