Процесс нанесения покрытия на таблетки является

© Å. Â. Ôëèñþê, 2004
Å. Â. Ôëèñþê
ÑÐÀÂÍÈÒÅËÜÍÛÉ ÀÍÀËÈÇ ÀÏÏÀÐÀÒÓÐÛ ÄËß ÍÀÍÅÑÅÍÈß
ÏÎÊÐÛÒÈÉ ÍÀ ÒÀÁËÅÒÊÈ
Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêàÿ Õèìèêî-Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ Àêàäåìèÿ
Ïðîöåññ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè ÿâëÿåòñÿ
çàâåðøàþùåé îïåðàöèåé â ïðîèçâîäñòâå ìíîãèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Îò ñïîñîáà åãî îðãàíèçàöèè
ñóùåñòâåííî çàâèñèò êà÷åñòâî ïîëó÷àåìîé ïðîäóêöèè.
Ïðè÷åì ïîä êà÷åñòâîì ïîêðûòèÿ ñëåäóåò ïîíèìàòü íå
òîëüêî ðàâíîìåðíîñòü ïîêðûòèÿ ïîâåðõíîñòè êàæäîé
òàáëåòêè, íî è ðàâíîìåðíîñòü ðàñïðåäåëåíèÿ ìàññû
ïîêðûòèÿ ïî âñåì òàáëåòêàì. Ïîñëåäíÿÿ õàðàêòåðèñòèêà ÿâëÿåòñÿ êðàéíå âàæíîé, òàê êàê îò ýòîãî çàâèñèò âðåìÿ ðàñïàäàåìîñòè òàáëåòêè è ðàñòâîðåíèÿ.
Íà ñîâðåìåííîì ôàðìàöåâòè÷åñêîì ïðåäïðèÿòèè
äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè èñïîëüçóþòñÿ
àïïàðàòû ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ è îáâîëàêèâàþùèå
óñòàíîâêè áàðàáàííîãî òèïà, òàê íàçûâàåìûå “coaters”.
Àïïàðàòû ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì ìîæíî êëàññèôèöèðîâàòü ïî ðàçëè÷íûì ïðèçíàêàì: ïî ãèäðîäèíàìè÷åñêîìó ðåæèìó (àïïàðàòû êèïÿùåãî, èìïóëüñíîãî è ôîíòàíèðóþùåãî ñëîÿ); ïî ñïîñîáó ââîäà ãàçà
â ïñåâäîîæèæåííûé ñëîé; ïî ôîðìå ðàáî÷åé ÷àñòè
(îíà ìîæåò áûòü öèëèíäðè÷åñêîé, êîíè÷åñêîé, öèëèíäðîêîíè÷åñêîé, ïðÿìîóãîëüíîé); ïî êîíñòðóêöèè ãàçîðàñïðåäåëèòåëüíîãî óñòðîéñòâà (ïðîâàëüíîå, áåñïðîâàëüíîå); ïî ìåñòó ðàçìåùåíèÿ ôîðñóíêè äëÿ ââîäà
ïîêðûâàþùåãî ðàñòâîðà (ñíèçó, ñáîêó, ñâåðõó).
Äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ãèäðîäèíàìè÷åñêîé ñòàáèëüíîñòè
ðàáîòû ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ è õîðîøåãî ïåðåìåøèâàíèÿ òàáëåòîê â óñëîâèÿõ èíòåíñèâíîãî îðîøåíèÿ
èõ ðàñòâîðîì ïðåäïî÷òåíèå îòäàåòñÿ àïïàðàòàì ñ àêòèâíûì ãèäðîäèíàìè÷åñêèì ðåæèìîì [1]. Äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèÿ íà õðóïêèå òàáëåòêè ïðèìåíÿþò àïïàðàòû ñ áîëåå ñïîêîéíûì ðåæèìîì ïñåâäîîæèæåíèÿ, ÷òî
ñïîñîáñòâóåò ïîâûøåíèþ êà÷åñòâà ïîâåðõíîñòè ïîêðûòèÿ, ò.ê. óìåíüøàåòñÿ ýíåðãèÿ ñîóäàðåíèÿ ÷àñòèö [2].
 àïïàðàòàõ ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ äîñòèãàþòñÿ
âûñîêèå çíà÷åíèÿ êîýôôèöèåíòîâ òåïëîîòäà÷è è òåïëîïðîâîäíîñòè, ïðîèñõîäèò ìãíîâåííîå âûðàâíèâàíèå òåìïåðàòóðû è êîíöåíòðàöèè âåùåñòâà â ñëîå.
Îäíàêî ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî â àïïàðàòàõ ñ êèïÿùèì ñëîåì èç-çà íåóïîðÿäî÷åííîñòè äâèæåíèÿ ÷àñòèö
òâåðäîé ôàçû íå óäàåòñÿ äîñòèãíóòü âûñîêîé ðàâíîìåðíîñòè ïîêðûòèÿ òàáëåòîê [3]. Ïîýòîìó â äàëüíåéøåì áûëè ïðåäïðèíÿòû ðàçëè÷íûå ïîïûòêè, â îñíîâíîì ñâÿçàííûå ñ èñïîëüçîâàíèåì ñïåöèàëüíûõ ãàçîðàñïðåäåëèòåëüíûõ óñòðîéñòâ èëè ïåðåãîðîäîê. Â
ýòîì ñëó÷àå òàáëåòêè äâèæóòñÿ â àïïàðàòå íå õàîòè÷íî, êàê â îáû÷íîì êèïÿùåì ñëîå, à ïî íåêîòîðûì
îïðåäåëåííûì êîíòóðàì, ÷òî îáåñïå÷èâàåò áîëåå ðàâíîìåðíîå ïîêðûòèå. Ïîäðîáíûé àíàëèç ýòèõ êîíñòðóêöèé ïðèâåäåí â ðàáîòå [2].
Íàðÿäó ñ íàíåñåíèåì îáîëî÷êè â ïñåâäîîæèæåííîì
ñëîå íà òâåðäûå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû, âåñüìà ïåðñÕèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004
ïåêòèâíûìè ÿâëÿåòñÿ ïðèìåíåíèå äëÿ ïîêðûòèÿ òàáëåòîê è ìîäèôèöèðîâàííûõ äðàæèðîâî÷íûõ êîòëîâ ñ
ïåðôîðèðîâàííûì áàðàáàíîì äëÿ ïîäâîäà òåïëîíîñèòåëÿ - “coaters”. Ýòè àïïàðàòû íàõîäÿò âñå áîëåå øèðîêîå ïðèìåíåíèå â ôàðìàöåâòè÷åñêîé ïðîìûøëåííîñòè. Ðàçðàáîòêîé ýòèõ àïïàðàòîâ çàíèìàåòñÿ öåëûé
ðÿä âåäóùèõ åâðîïåéñêèõ ôèðì “Manesty”, “Pharma”,
“Ohara”, “NR”, “Driam” [4].
Îñîáåííîñòüþ ýòèõ êîíñòðóêöèé ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå
ïåðôîðèðîâàííîãî, âðàùàþùåãîñÿ áàðàáàíà, â êîòîðûé çàãðóæàþòñÿ èñõîäíûå òàáëåòêè. Ïðè âðàùåíèè
áàðàáàíà ñ íå ñëèøêîì áîëüøîé ñêîðîñòüþ (äî
25 – 30 îá/ìèí), äîñòèãàåòñÿ áîëåå íèçêàÿ ñêîðîñòü
äâèæåíèÿ ÷àñòèö (òàáëåòîê, ãðàíóë) â ñëîå ïðè îïòèìàëüíîì ïåðåìåøèâàíèè âñåãî ìàòåðèàëà. Ýòî ïîçâîëÿåò ïîëó÷àòü âûñîêîå êà÷åñòâî ïîêðûòèÿ (áåç ñêîëîâ
è ïîâðåæäåíèé ïîâåðõíîñòè).
Íåñîìíåííûì äîñòîèíñòâîì òàêèõ àïïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ âîçìîæíîñòü íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà ñàìûå ðàçíûå ôîðìû — îò ãðàíóë (ïåëëåò) äî êðóïíûõ òàáëåòîê. Ýòè óñòàíîâêè ïîçâîëÿþò íàíîñèòü äðàæèðîâàííûå, ñóñïåíçèîííûå è ïëåíî÷íûå îáîëî÷êè [5, 6].
Âìåñòå ñ òåì, íàëè÷èå âðàùàþùèõñÿ ÷àñòåé çíà÷èòåëüíî óñëîæíÿåò êîíñòðóêöèþ àïïàðàòà è ïîâûøàåò
åãî ñòîèìîñòü.
Òàêèì îáðàçîì, îáèëèå ñóùåñòâóþùèõ êîíñòðóêöèé ñóùåñòâåííî óñëîæíÿåò çàäà÷ó âûáîðà àïïàðàòóðíîãî îôîðìëåíèÿ ïðîöåññà. Êðîìå òîãî ïðè âûáîðå
àïïàðàòà äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà òàáëåòêè íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü âåñü êîìïëåêñ ôàêòîðîâ, õàðàêòåðèçóþùèõ ïðîöåññ.
Ïðè íàíåñåíèè ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè îäíèì èç
îñíîâíûõ ôàêòîðîâ ÿâëÿåòñÿ ðàâíîìåðíîñòü ïîêðûòèÿ
òàáëåòîê, ïðè÷åì íå òîëüêî ïî ïîâåðõíîñòè êàæäîé
òàáëåòêè, íî è ÷òî åùå áîëåå âàæíî — ïî ìàññå ïîêðûòèÿ íà êàæäîé òàáëåòêå, íàíåñåííîãî ïðè çàãðóçêå
ñëîÿ â àïïàðàò. Ïðîâåäåííûå íàìè ýêñïåðèìåíòû [7]
ïîêàçàëè, ÷òî ðàçáðîñ ìàññû ïîêðûòèÿ íà ðàçëè÷íûõ
òàáëåòêàõ ìîæåò äîñòèãàòü äâóõ è áîëåå ðàç. Ýòî â
ñâîþ î÷åðåäü ïðèâîäèò ê àíàëîãè÷íîìó ðàçáðîñó ïî
âðåìåíè ðàñïàäàåìîñòè òàáëåòîê è âûñâîáîæäåíèþ
äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà.
Òåîðåòè÷åñêèé àíàëèç ïðîöåññà íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà òàáëåòêè â ïñåâäîîæèæåííîì ñëîå, ïðîâåäåííûé ðàíåå [8], ïîêàçàë, ÷òî äëÿ îïèñàíèÿ ýâîëþöèè
ïëîòíîñòè ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî èõ
ìàññàì ìîæíî èñïîëüçîâàòü óðàâíåíèå Ôîêêåðà – Ïëàíêà è íà åãî îñíîâå ïðîàíàëèçèðîâàòü ïðîöåññ.
Ýòî óðàâíåíèå äëÿ àïïàðàòà ïåðèîäè÷åñêîãî äåéñòâèÿ èäåàëüíîãî ñìåøåíèÿ èìååò âèä [8]:
35
p(y) exp (–2), 1/ã
11
10
1
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
2,5
3,0
3,5
p(y) exp (–2), 1/ã
24
2
21
18
3
15
12
6
2
3
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
y exp (–3), ã
Ðèñ. 1. Ñðàâíåíèå ïëîòíîñòè ôóíêöèé ðàñïðåäåëåíèÿ ìîäåëüíûõ òàáëåòîê ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ ìåòèëöåëëþëîçîé, ïîëó÷åííûõ â “coater”, â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ: 1
— “coater”, 2 — ôîíòàíèðóþùèé ñëîé, 3 — êèïÿùèé ñëîé.
¶
¶
1 ¶2
P( z , t ) + [u ( z , t ) P( z , t )] =
b( z , t ) P( z , t ), (1)
¶t
¶z
2 ¶z 2
ãäå z — ìàññà ïîêðûòîé òàáëåòêè; t — âðåìÿ ïðîöåññà;
P ( z,t ) = f ( z,t )/N — ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ, íîðìèðîâàííàÿ íà åäèíèöó, ãäå f ( z,t ) — ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî èõ ìàññàì,
¥
¥
0
0
à N ( t ) = ò f ( z , t ) dz = ò f 0 ( x ) dx = N 0 — ÷èñëî òàáëåòîê â åäèíèöå îáúåìà àïïàðàòà; x – ìàññà èñõîäíîé
òàáëåòêè; u ( z,t ) — ìàññîâàÿ ñêîðîñòü ðîñòà òàáëåòîê;
0,5b ( z,t ) — êîýôôèöèåíò äèôôóçèè â ïðîñòðàíñòâå
ìàññ.
Ðåøåíèå ýòîãî óðàâíåíèÿ ïðè óñëîâèÿõ, ÷òî
u ( z,t ) = u (t ), b ( z,t ) = b (t ), òî åñòü íå çàâèñÿò îò z è
¥
¥
z = ò zP ( z , t ) dz, ïðè t = 0 z = x , x = ò x f 0 ( x ) dx, à
0
0
¥
äèñïåðñèÿ D = D 0 + ò b( t ) dt, èìååò âèä íîðìàëüíîãî
0
çàêîíà ðàñïðåäåëåíèÿ:
é
ù
ê
2ú
-( z - z ) ú
f 0( x)
.
P( z , t ) =
expê t
ê
ú
t
ê 2 ò b( t ) dt ú
N 2 p ò b( t ) dt
úû
ê
ë 0
o
(2)
Ó÷èòûâàÿ, ÷òî z = x + y, ãäå y — ìàññà ïîêðûòèÿ íà
òàáëåòêå è óðàâíåíèå (1) èíâàðèàíòíî ïðè çàìåíå z íà
y, òî èíâàðèàíòíî áóäåò è âûðàæåíèå (2), òî åñòü ìîæíî çàïèñàòü, ÷òî
é
ù
ê
2ú
-( ó - ó ) ú
f 0( x)
.
P( ó, t ) =
expê t
ê
ú
t
ê 2 ò b( t ) dt ú
N 2 p ò b( t ) dt
úû
ëê 0
o
36
3
9
(3)
1
0
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
3,2
3,4
3,6 3,8 4,0
y exp (–3), ã
Ðèñ. 2. Ñðàâíåíèå ïëîòíîñòè ôóíêöèé ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê
öèêëîôåðîíà ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ Kollicoat MAE 30DP, ïîëó÷åííûõ â “coater”, â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî
ñëîÿ: 1 — “coater”, 2 — ôîíòàíèðóþùèé ñëîé, 3 — êèïÿùèé
ñëîé.
Êîýôôèöèåíò äèôôóçèè b ñâÿçàí ñ âàðèàöèåé ðàñïðåäåëåíèÿ n ñîîòíîøåíèåì:
b=
n2 × y2
,
t
ãäå y — ñðåäíÿÿ ìàññà ïîêðûòèÿ òàáëåòêè; n — âàðèàöèÿ ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ; t — âðåìÿ ïðîöåññà.
Ðàâíîìåðíîñòü ïîêðûòèÿ ìîæíî îöåíèòü ïî âàðèàöèè ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ íà
òàáëåòêàõ. Ïîýòîìó ïðè ïðîâåäåíèè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èññëåäîâàíèÿ è îöåíêå âåëè÷èíû êîýôôèöèåíòà
äèôôóçèè b áûëè ïðîâåäåíû ñðàâíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ ïî íàíåñåíèþ ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêè â àïïàðàòàõ ðàçëè÷íûõ êîíñòðóêöèé: â àïïàðàòå ñ êèïÿùèì
ñëîåì, ñ ôîíòàíèðóþùèì ñëîåì è â àïïàðàòå áàðàáàííîãî òèïà — “coater”.
Äëÿ èçó÷åíèÿ ðàâíîìåðíîñòè ïîêðûòèÿ òàáëåòîê
ïðè íàíåñåíèè ïëåíî÷íûõ îáîëî÷åê èñïîëüçîâàëè ìåòîäèêó, ðàçðàáîòàííóþ íà êàôåäðå ÒËÔÏ ÑÏÕÔÀ.
Ñóòü ýòîãî ìåòîäà ñîñòîèò â ñëåäóþùåì: â èñõîäíûé ñëîé òàáëåòîê çàãðóæàëè ïðåäâàðèòåëüíî ïîìå÷åííûå òàáëåòêè â êîëè÷åñòâå 100 øòóê. Ïðîáà âûáèðàëàñü èç ñîîáðàæåíèé åå áîëüøåé ïðåäñòàâèòåëüíîñòè, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò äîâåðèòåëüíîé îöåíêå ñ
íàäåæíîñòüþ 0,9 è òî÷íîñòüþ äî 0,1 ñðåäíåãî êâàäðàòè÷íîãî îòêëîíåíèÿ [9].
Îòîáðàííûå òàáëåòêè ïðåäâàðèòåëüíî âûñóøèâàëè
äî ïîñòîÿííîé ìàññû â âàêóóì-ñóøèëüíîì øêàôó ïðè
òåìïåðàòóðå 313Ê è îñòàòî÷íîì äàâëåíèè 3 ìì.ðò.ñò. â
òå÷åíèå 2 ÷, ÷òîáû èñêëþ÷èòü âëèÿíèå âëàæíîñòè íà
òî÷íîñòü èçìåðåíèé, è âçâåøèâàëè íà àíàëèòè÷åñêèõ
âåñàõ. Ïîñëå ïðîâåäåíèÿ îïûòîâ ïîëó÷åííûå ïîêðûòûå òàáëåòêè îòáèðàëè èç ñëîÿ, âíîâü âûñóøèâàëè è
âçâåøèâàëè. Ïî ðàçíîñòè âåñîâûõ ïîêàçàíèé îïðåäåëÿëè ìàññó ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ.
Ïî ðåçóëüòàòàì âåñîâîãî àíàëèçà ïðîá, îòîáðàííûõ
èç ñëîÿ, ïðîèçâîäèëè ðàñ÷åò êðèâûõ ðàñïðåäåëåíèÿ è
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004
åãî ìîìåíòîâ — ñðåäíåé ìàññû ïîêðûòèÿ òàáëåòêè è
ñðåäíåêâàäðàòè÷íîãî îòêëîíåíèÿ.
Ïðîáó òàáëåòîê, ðàçäåëåííóþ íà èíòåðâàëû ïî ìàññå ïîêðûòèÿ, ìîæíî ðàññìàòðèâàòü êàê ñòàòèñòè÷åñêóþ ñîâîêóïíîñòü. Ìàññà òàáëåòîê ïðè ýòîì áóäåò
àðãóìåíòîì ñîâîêóïíîñòè. Êîëè÷åñòâî òàáëåòîê â
êàæäîì èíòåðâàëå ìîæíî íàçâàòü ÷èñëåííîñòüþ èíòåðâàëà. Ñðåäíÿÿ ìàññà ïîêðûòèÿ òàáëåòêè îïðåäåëÿëàñü êàê ñðåäíåå àðèôìåòè÷åñêîå çíà÷åíèå:
n
y = å yi
i =1
Ni
n
åNi
Ni
,
å N i Dy
i =1
ãäå Dy — èíòåðâàë èçìåíåíèÿ ìàññû ïîêðûòèÿ òàáëåòîê.
Ñðåäíåêâàäðàòè÷íîå îòêëîíåíèå, ïðåäñòàâëÿþùåå
÷èñëåííóþ õàðàêòåðèñòèêó ñæàòîñòè èëè ðàçáðîñàííîñòè çíà÷åíèé ðÿäà ðàñïðåäåëåíèÿ, ðàññ÷èòûâàëè ïî
âûðàæåíèþ:
n
s=+
å ( y i - y) 2 N i
i =1
n
.
åNi
i =1
s
äëÿ ðàñ÷åòà âày
ðèàöèè ðàñïðåäåëåíèÿ è êîýôôèöèåíòà äèôôóçèè “b”
â ïðîñòðàíñòâå y:
Âåëè÷èíû Y è s èñïîëüçîâàëè n =
b=
0,08
0,06
0,04
0
ãäå yi — ìàññà ïîêðûòèÿ òàáëåòêè â i-ì èíòåðâàëå; Ni
— ÷èñëî òàáëåòîê â ýòîì èíòåðâàëå.
Ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ ïîêðûòûõ òàáëåòîê ïî èõ ìàññàì îïðåäåëÿëè ïî ôîðìóëå:
n
0,10
0,02
,
i =1
P( y ) =
n
0,12
s2
,
t
ãäå t — âðåìÿ ïðîöåññà.
Êîýôôèöèåíò äèôôóçèè b ÿâëÿåòñÿ áîëåå èíôîðìàòèâíûì ïàðàìåòðîì ïî ñðàâíåíèþ ñ âàðèàöèåé ðàñïðåäåëåíèÿ, òàê êàê õàðàêòåðèçóåò íå òîëüêî ðàâíîìåðíîñòü ðàñïðåäåëåíèÿ, íî è âðåìÿ ïðîöåññà, çà êîòîðîå ýòà ðàâíîìåðíîñòü äîñòèãàåòñÿ.
Ïåðâîíà÷àëüíî áûëî ïðîâåäåíî èññëåäîâàíèå ïðîöåññà íàíåñåíèÿ ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ íà îñíîâå ìåòèëöåëëþëîçû íà ìîäåëüíûå òàáëåòêè â àïïàðàòå áàðàáàííîãî òèïà — “Manesty Coater XL”. Îïûòû ïðîâîäèëèñü ïðè îïòèìàëüíûõ ïàðàìåòðàõ ïðîöåññà, à
çàòåì â àïïàðàòàõ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì — ôîíòàíèðóþùèì è êèïÿùèì. Ïðè÷åì âðåìÿ îïûòà è êîëè÷åñòâî ìàòåðèàëà ïîêðûòèÿ, ïðèõîäÿùååñÿ íà åäèíèöó
ìàññû èñõîäíûõ òàáëåòîê, áûëè îäèíàêîâûìè äëÿ
êàæäîãî òèïà àïïàðàòà. Êðîìå òîãî, ÷òîáû èñêëþ÷èòü
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004
1
2
3
Òèï àïïàðàòà
Ðèñ. 3. Çíà÷åíèÿ âàðèàöèè ôóíêöèé ðàñïðåäåëåíèÿ äëÿ ðàçëè÷íûõ àïïàðàòîâ: 1 — “coater”, 2 — ôîíòàíèðóþùèé ñëîé, 3 —
êèïÿùèé ñëîé.
âëèÿíèå äèñïåðñèè ðàñïðåäåëåíèÿ èñõîäíûõ òàáëåòîê
ïî èõ ìàññàì, ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ ñòðîèëèñü ïî
ìàññàì ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ. Òèïè÷íûå äèôôåðåíöèàëüíûå êðèâûå ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññàì
ïîêðûòèÿ íà íèõ, íà ïðèìåðå ìîäåëüíûõ òàáëåòîê, äëÿ
òðåõ òèïîâ àïïàðàòîâ ïðåäñòàâëåíû íà ðèñ. 1.
Àíàëèç ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïîêàçàë, ÷òî ñðåäíÿÿ ìàññà îáîëî÷êè ïðàêòè÷åñêè íå èçìåíÿåòñÿ, à äèñïåðñèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññå ïîêðûòèÿ íà
íèõ (â äàííîì ñëó÷àå ñðàâíåíèå ïî äèñïåðñèè ðàñïðåäåëåíèÿ âîçìîæíî, òàê êàê ïðîöåíò íàíåñåííîé îáîëî÷êè â òðåõ àïïàðàòàõ ïðèáëèçèòåëüíî îäèíàêîâ), ïîëó÷åííàÿ â “coater” âûøå, ÷åì â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ.
Êðèâûå ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññàì ïîêðûòèÿ íà íèõ, íà ïðèìåðå òàáëåòîê öèêëîôåðîíà, ïîêðûòûõ êèøå÷íîðàñòâîðèìîé îáîëî÷êîé èç âîäíîé äèñïåðñèè Kollicoat MAE 30DP, äëÿ òðåõ òèïîâ àïïàðàòîâ
ïðåäñòàâëåíû íà ðèñ. 2.
Ðåçóëüòàòû ýòèõ îïûòîâ ïîêàçûâàþò, ÷òî ñðåäíÿÿ
ìàññà ïîêðûòèÿ íà òàáëåòêàõ íèæå â “coater”, ýòî îáúÿñíÿåòñÿ áîëüøèì óíîñîì ìàòåðèàëà ïîêðûòèÿ è ñâÿçàíî ñî ñòåïåíüþ ñìà÷èâàíèÿ è àäãåçèåé ïîëèìåðíîãî
ñîñòàâà ê ïîâåðõíîñòè òàáëåòêè. Êðîìå òîãî áîëüøîé
óíîñ ìàòåðèàëà ïîêðûòèÿ åùå ñâÿçàí ñ òåì, ÷òî â “coater” ôîðñóíî÷íîå óñòðîéñòâî ðàñïîëîæåíî íàä ñëîåì
òàáëåòîê, à ñåïàðàöèîííîå ïðîñòðàíñòâî, êàê â àïïàðàòàõ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì îòñóòñòâóåò, ïîýòîìó
äàæå íåáîëüøîå ïîâûøåíèå ñêîðîñòè íàãðåòîãî âîçäóõà â àïïàðàòå, äëÿ óëó÷øåíèÿ èíòåíñèâíîñòè ñóøêè,
ñðàçó ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó óíîñó òîíêîäèñïåðñíûõ êàïåëü. Äèñïåðñèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ â “coater” âûøå
(âàðèàöèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ n = 0,101). Ñðàâíåíèå âåëè÷èí âàðèàöèè äëÿ ðàçëè÷íûõ òèïîâ àïïàðàòîâ äëÿ íàãëÿäíîñòè ïðåäñòàâëåíû íà ðèñ.3.
Ïðîâåäÿ ñðàâíèòåëüíóþ îöåíêó ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ, ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î òîì, ÷òî â àïïàðàòå
òèïà “coater” íå óäàåòñÿ äîñòèãíóòü ðàâíîìåðíîãî ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî ìàññå ïîêðûòèÿ. Âàðèàöèÿ
37
ðàñïðåäåëåíèÿ, à ñëåäîâàòåëüíî è êîýôôèöèåíò äèôôóçèè b â “coater” âñåãäà ñóùåñòâåííî âûøå, ÷òî ñâÿçàíî ñ îáðàçîâàíèåì “çàñòîéíûõ çîí” íà íà÷àëüíûõ
ñòàäèÿõ ïðîöåññà íàíåñåíèÿ ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ è
ìåíåå èíòåíñèâíûì ïåðåìåøèâàíèåì òàáëåòîê â àïïàðàòå.
Àíàëèç ðåçóëüòàòîâ ñðàâíèòåëüíûõ îïûòîâ â àïïàðàòàõ ôîíòàíèðóþùåãî è êèïÿùåãî ñëîÿ ïîêàçàë, ÷òî
ïîêðûòèå òàáëåòîê â àïïàðàòå êèïÿùåãî ñëîÿ äàåò áîëåå íèçêóþ ïëîòíîñòü ôóíêöèè ðàñïðåäåëåíèÿ äëÿ
âñåõ òàáëåòîê, à äèñïåðñèÿ ðàñïðåäåëåíèÿ òàáëåòîê ïî
ìàññå ïîêðûòèÿ íà íèõ, ïîëó÷åííàÿ â àïïàðàòå êèïÿùåãî ñëîÿ, íåñêîëüêî âûøå, ÷åì â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî ñëîÿ.
Ñëåäîâàòåëüíî, â àïïàðàòå ôîíòàíèðóþùåãî ñëîÿ
äîñòèãàåòñÿ áîëåå ðàâíîìåðíîå ïîêðûòèå òàáëåòîê.
Ýòî ñâÿçàíî ñ îðãàíèçîâàííîé öèðêóëÿöèåé ÷àñòèö â
ñëîå, òàê êàê âñå òàáëåòêè ïîñëåäîâàòåëüíî ïðîõîäÿò
÷åðåç çîíó ÿäðà, â êîòîðóþ ââîäèòñÿ ìàòåðèàë ïîêðûòèÿ, è ïåðèôåðèéíóþ çîíó ñëîÿ, â êîòîðîé ïðîèñõîäèò
ïîäñóøêà ïîêðûòûõ òàáëåòîê ïîñëå êàæäîãî öèêëà íàíåñåíèÿ ïëåíêè â çîíå ôàêåëà ðàñïûëà ôîðñóíî÷íîãî
óñòðîéñòâà.
Î÷åâèäíî, ÷òî àíàëîãè÷íûå ðåçóëüòàòû ìîãóò áûòü
äîñòèãíóòû è â àïïàðàòàõ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì
äðóãèõ êîíñòðóêöèé, íàïðèìåð, ôèðì “Manesty” è
“Glatt”, â êîòîðûõ îáåñïå÷èâàåòñÿ îðãàíèçîâàííàÿ
öèðêóëÿöèÿ òàáëåòîê ïðè èíòåíñèâíîì ãèäðîäèíàìè÷åñêîì ðåæèìå ðàáîòû ñëîÿ. Îäíàêî âûñîêàÿ èíòåíñèâíîñòü ãèäðîäèíàìè÷åñêîãî ðåæèìà ðàáîòû ñëîÿ,
êàê ïîêàçàëè íàøè èññëåäîâàíèÿ [10], ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ äåôåêòîâ íà ïîâåðõíîñòè òàáëåòîê èç-çà èõ
ñîóäàðåíèÿ ìåæäó ñîáîé è, ñëåäîâàòåëüíî, ê ïîòåðå êà÷åñòâà ïðîäóêöèè. Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ýòî ÿâëåíèå
áîÿ â àïïàðàòàõ òèïà “coater” ïðàêòè÷åñêè îòñóòñòâóåò
âñëåäñòâèå áîëåå ìÿãêèõ óñëîâèé ïåðåìåøèâàíèÿ. Íî
ýòè àïïàðàòû èìåþò ìåíüøóþ ïðîèçâîäèòåëüíîñòü
èç-çà íèçêèõ óäåëüíûõ íàãðóçîê ïî òåïëîíîñèòåëþ è
âûñîêóþ äëèòåëüíîñòü ïðîöåññà. Íàëè÷èå âðàùàþùèõñÿ ÷àñòåé ñóùåñòâåííî óñëîæíÿåò êîíñòðóêöèþ
àïïàðàòà è äåëàåò åå ìåíåå íàäåæíîé â ýêñïëóàòàöèè.
Ïîýòîìó áîëåå ðàöèîíàëüíî èñïîëüçîâàòü èõ ïðè áîëüøîé åäèíè÷íîé çàãðóçêå. Îäíàêî òàêèå àïïàðàòû
èìåþò áîëüøèå ãàáàðèòû è ñîîòâåòñòâåííî âûñîêóþ
38
ñòîèìîñòü. Îöåíêè ïîêàçûâàþò, ÷òî äàæå ïðè íåáîëüøîé çàãðóçêå ñòîèìîñòü òàêèõ àïïàðàòîâ ïðåâûøàåò
ñòîèìîñòü àïïàðàòîâ ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì â
2 – 3 ðàçà. Ýòî âûãîäíî ôèðìàì-ïðîèçâîäèòåëÿì òàêîãî îáîðóäîâàíèÿ è íåâûãîäíî ïðîèçâîäèòåëÿì ëåêàðñòâ.
Òàêèì îáðàçîì, ïðîâåäÿ ïîäðîáíûé àíàëèç ñóùåñòâóþùåé òåõíèêè äëÿ íàíåñåíèÿ ïîêðûòèé íà òàáëåòêè
ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î
òîì, ÷òî íàèáîëåå ïåðñïåêòèâíûì îáîðóäîâàíèåì, ñ
òî÷êè çðåíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ïðîöåññà è êà÷åñòâà ïðîäóêöèè, ÿâëÿþòñÿ àïïàðàòû ñ ïñåâäîîæèæåííûì ñëîåì ñ îðãàíèçîâàííîé öèðêóëÿöèåé òàáëåòîê, êîòîðàÿ
äîñòèãàåòñÿ êîíñòðóêöèåé ãàçîðàñïðåäåëèòåëüíûõ
óñòðîéñòâ. Ïðè ýòîì íåîáõîäèìûì óñëîâèåì ÿâëÿåòñÿ
ôîðìèðîâàíèå ìÿãêèõ óñëîâèé ïñåâäîîæèæåíèÿ,
îáåñïå÷èâàþùèõ ñëàáîå âçàèìîäåéñòâèå ìåæäó òàáëåòêàìè ïðè õîðîøåì ïåðåìåøèâàíèè, íå ïðèâîäÿùåå
ê îáðàçîâàíèþ äåôåêòîâ íà ïîâåðõíîñòè. Ïîýòîìó
ðàçðàáîòêà òàêèõ àïïàðàòîâ ÿâëÿåòñÿ âåñüìà àêòóàëüíîé çàäà÷åé.
Ë È Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ
1. Í. È. Ðîùèí, Ïñåâäîîæèæåíèå â ïðîèçâîäñòâå ëåêàðñòâ,
Ìåäèöèíà, Ìîñêâà (1981).
2. Ñ. Ï. Íàëèìîâ, Å. Â. Ôëèñþê, Ë. Ñ. Åôèìîâà, Ñ. À. Ìèíèíà, Ïðèìåíåíèå ïñåâäîîæèæåííîãî ñëîÿ è ôëóèäèçèðîâàííûõ ñèñòåì â ïèùåâîé è áèîòåõíîëîãè÷åñêîé ïðîìûøëåííîñòè: Òåç. äîêë., ÍÐÁ, Ñîôèÿ (1989), ññ. 46 – 47.
3. È. Ã. Ëèõà÷åâ, Í. Á. Ðàøêîâñêàÿ, Òåõíèêà ïñåâäîîæèæåíèÿ
è ïåðñïåêòèâû åå ðàçâèòèÿ, Òåç. äîêë., Ëåíèíãðàä (1988),
ñ. 32.
4. Òåõíè÷åñêàÿ èíôîðìàöèÿ êîìïàíèè Colorcon (2001).
5. M. Wesseling, F. Kuppler, R. Bodmeier, Eur. J. Farm Biopharm,
47(1), 39 – 50 (1999).
6. À. Ñ. ÑÑÑÐ 374082, Ç. Ñ. Æèòîìèðñêèé, Ã. Í. Íàóì÷èê,
È. Ì. Ðàáèíîâè÷, Â. À. Âàéíøòåéí, Áþë. èçîáðåò., ¹ 15
(1973).
7. Å. Â. Ôëèñþê, Ñ. Ï. Íàëèìîâ, Ë. Ñ. Åôèìîâà, Ñ. À. Ìèíèíà, Äåï. â ÂÈÍÈÒÈ ÀÍ ÑÑÑÐ 24.02.89, ¹ 1271-Â89.
8. Ñ. Ï. Íàëèìîâ, Å. Â. Ôëèñþê, Ë. Ñ. Åôèìîâà, Ñ. À. Ìèíèíà, Õèì.-ôàðì. æóðí., 23(11), 1381 – 1383 (1989).
9. Ë. Ç. Ðóìøèíñêèé, Ìàòåìàòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà ðåçóëüòàòîâ ýêñïåðèìåíòà, Íàóêà, Ìîñêâà (1971).
10. Å. Â. Ôëèñþê, Õèì.-ôàðì. æóðí., 37 (10), 31 – 33 (2003).
Ïîñòóïèëà 15.09.03
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 38, ¹ 10, 2004