ПРОФИЛАКТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА I ТИПА
реклама
ÎÃËßÄ Â.Â. Ïîëòîðàê1 Í.È. Ãîðáåíêî1 Å.À. Ñàêàëî2 Óêðàèíñêèé íàó÷íîèññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ôàðìàêîòåðàïèè ýíäîêðèííûõ çàáîëåâàíèé, Õàðüêîâ 1 ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ ÑÀÕÀÐÍÎÃÎ ÄÈÀÁÅÒÀ ² ÒÈÏÀ: ÏÀÒÎÔÈÇÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÅ ÎÁÎÑÍÎÂÀÍÈÅ, ÑÒÐÀÒÅÃÈß È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÀß ÐÅÀËÈÇÀÖÈß Ïðåäñòàâèòåëüñòâî êîìïàíèè «Íîâî Íîðäèñê» â Óêðàèíå, Êèåâ 2 Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñàõàðíûé äèàáåò I òèïà, èììóíîïàòîãåíåç, èììóíîïðîôèëàêòèêà. Ðåçþìå.  ñòàòüå ïðîàíàëèçèðîâàíû äàííûå ëèòåðàòóðû î âîçìîæíîñòÿõ èììóíîïðîôèëàêòèêè è èììóíîòåðàïèè ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå I òèïà, öåëüþ êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ïðåäîòâðàòèòü èëè ïðèîñòàíîâèòü àóòîèììóííîå ðàçðóøåíèå β-êëåòîê ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû. Îïèñàíû ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î ïàòîôèçèîëîãè÷åñêîì îáîñíîâàíèè òàêîãî òåðàïåâòè÷åñêîãî ïîäõîäà. Ñàõàðíûé äèàáåò I òèïà àóòîèììóííîå çàáîëåâàíèå, õàðàêòåðèçóþùååñÿ ïîñòåïåííûì ðàçðóøåíèåì β-êëåòîê ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ñ ïîñëåäóþùèì ðàçâèòèåì àáñîëþòíîé íåäîñòàòî÷íîñòè èíñóëèíà.  ðàçâèòèè ýòîãî çàáîëåâàíèÿ âûäåëÿþò ñëåäóþùèå ñòàäèè (Verge C., Eisenbarth W., 1996): 1-ÿ ñòàäèÿ ãåíåòè÷åñêàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ñàõàðíîìó äèàáåòó I òèïà àññîöèèðîâàíà ñ àêòèâíîñòüþ îïðåäåëåííûõ àëëåëåé ãåíîâ ãèñòîñîâìåñòèìîñòè âòîðîãî êëàññà DR-3 / DR4, ðàñïîëîæåííûõ íà êîðîòêîì ïëå÷å 6-é õðîìîñîìû, è â ìåíüøåé ñòåïåíè ñ ïîëèìîðôèçìîì èíñóëèíîâîãî ãåíà íà êîðîòêîì ïëå÷å 11-é õðîìîñîìû; 2-ÿ ñòàäèÿ íà÷àëî àóòîàãðåññèè (ïîÿâëåíèå â êðîâè àóòîàíòèòåë ê îñòðîâêîâîêëåòî÷íûì àíòèãåíàì); 3-ÿ ñòàäèÿ ïðîãðåññèâíîå óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà β-êëåòîê è ñíèæåíèå ñåêðåöèè èíñóëèíà, ÷òî äèàãíîñòèðóåòñÿ âî âðåìÿ âíóòðèâåííîãî òåñòà òîëåðàíòíîñòè ê ãëþêîçå çàäîëãî äî ìàíèôåñòàöèè ñàõàðíîãî äèàáåòà; 4-ÿ ñòàäèÿ ÿâíûé ñàõàðíûé äèàáåò. Êëèíè÷åñêàÿ ìàíèôåñòàöèÿ çàáîëåâàíèÿ ïðîèñõîäèò, êîãäà êîëè÷åñòâî ôóíêöèîíèðóþùèõ β-êëåòîê ñîñòàâëÿåò ìåíåå 20% èñõîäíîãî óðîâíÿ. Ïîíÿòíî, ÷òî â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå äèàãíîç ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà ìîæåò áûòü óñòàíîâëåí ëèøü íà ïîñëåäíåé ñòàäèè áîëåçíè, êîãäà ðàçðóøåíî áîëåå 80% β-êëåòîê è íåäîñòàòî÷íîñòü èíñóëèíà ñòàíîâèòñÿ ÿâíîé. Èìåííî ñ ýòîãî âðåìåíè áîëüíîìó íàçíà÷àþò çàìåñòèòåëüíóþ òåðàïèþ èíñóëèíîì, ââåäåíèå êîòîðîãî ñòàíîâèòñÿ àáñîëþòíî íåîáõîäèìûì íà ïðîòÿæåíèè âñåé æèçíè áîëüíîãî. Ìíîãî÷èñëåííûå ïîïûòêè çàùèòèòü β-êëåòêè îò ðàçðóøåíèÿ è òåì ñàìûì ïðåäîòâðàòèòü ðàçâèòèå ñàìîãî çàáîëåâàíèÿ äî íåäàâíåãî âðåìåíè áûëè ìàëîóñïåøíûìè (Åôèìîâ À.Ñ., Ïîëòîðàê Â.Â., 1989; Áàëàáîëêèí Ì.È., 1997). Îäíàêî äîñòèæåíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò â äèàáåòîëîãèè è èììóíîëîãèè ñïîñîáñòâîâàëè ñîçäàíèþ íîâûõ òåõíîëîãèé è ïîäõîäîâ, ïîçâîëÿþùèõ (âî âñÿêîì ñëó÷àå â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ óñëîâèÿõ) ïðàêòè÷åñêè ïîëíîñòüþ ïîäàâèòü ðåàêöèè àóòîàãðåññèè è ñîõðàíèòü ôóíêöèîíèðóþùèé ïóë β-êëåòîê. Ðàññìîòðåíèå äàííîãî àñïåêòà ïðîáëåìû ÿâëÿåòñÿ öåëüþ íàñòîÿùåãî îáçîðà. Ìíîãî÷èñëåííûå èññëåäîâàíèÿ, ïðîâåäåííûå â ïîñëåäíèå ãîäû, ñïîñîáñòâîâàëè áîëåå ãëóáîêîìó ïîíèìàíèþ ïðîöåññîâ, ïðîèñõîäÿùèõ â îðãàíèçìå ÷åëîâåêà ïðè àóòîèììóííîé ïàòîëîãèè, â òîì ÷èñëå ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå I òèïà.  ÷àñòíîñòè, óñòàíîâëåíî, ÷òî àóòîèììóííûå ðåàêöèè íà àíòèãåíû β-êëåòîê âûçûâàþò öåëûé ðÿä ñîáûòèé, êîòîðûå âåäóò ê íàêîïëåíèþ ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ êèñëîðîäà è îêñèäà àçîòà (NO). ×ðåçìåðíîå èõ íàêîïëåíèå ÿâëÿåòñÿ îñíîâíîé ïðè÷èíîé ðàçðóøåíèÿ β-êëåòîê (Mandrup-Poulsen T., 1996; Corbett J. et al., 1997). Ýòîìó ñîáûòèþ ïðåäøåñòâóåò àêòèâàöèÿ ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèãåíðåàêòèâíûõ Ò-õåëïåðîâ, öèòîêèíû êîòîðûõ (èíòåðëåéêèí-2 (ÈË-2), ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëåé-áåòà, èíòåðôåðîí-ãàììà) ñîâìåñòíî ñ ìîíîêèíàìè ìàêðîôàãîâ (èíòåðëåéêèí-1 (ÈË-1), ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëåéàëüôà) ïðèâîäÿò ê ðàçâèòèþ âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè, àêòèâàöèè ñïåöèôè÷åñêèõ Ò-êèëëåðîâ è âêëþ÷åíèþ íåñïåöèôè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðàçðóøåíèÿ β-êëåòîê. Îñîáîå âíèìàíèå óäåëÿåòñÿ NO â êà÷åñòâå ýôôåêòîðíîé ìîëåêóëû, îñóùåñòâëÿþùåé ðàçðóøåíèå è ãèáåëü ïàíêðåàòè÷åñêèõ β-êëåòîê (MandrupPoulsen T., 1996; Corbett J. et al., 1997). Íà ìîäåëè îñòðîâêîâ êðûñ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî NO, íèòðîçè- ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 83 ÎÃËßÄ ëèðóÿ Fe-S-ãðóïïû â ìèòîõîíäðèàëüíûõ äûõàòåëüíûõ ôåðìåíòàõ, ïðèâîäèò ê èõ èíàêòèâàöèè. Èñêëþ÷èòåëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê îáðàçîâàíèþ æåëåçî-íèòðîçèëüíûõ êîìïëåêñîâ àêòèâíûõ ãðóïï êëþ÷åâîãî ôåðìåíòà öèêëà Êðåáñà àêîíèòàçû îáóñëîâëèâàåò íàðóøåíèå ìèòîõîíäðèàëüíîãî îêèñëåíèÿ ãëþêîçû è ãåíåðàöèè ÀÒÔ ñ ïîñëåäóþùåé ãèáåëüþ êëåòêè â ðåçóëüòàòå ýíåðãåòè÷åñêîãî ãîëîäà. Ñâîáîäíûå ðàäèêàëû, â ÷àñòíîñòè NO, òàêæå âûçûâàþò ðàçðûâ íèòè ÄÍÊ (Fehsel K. et al., 1993). Àêòèâàöèÿ ïîëè (ÀÄÔ-ðèáîçî)-ïîëèìåðàçû (ÏÀÐÏ) äëÿ âîññòàíîâëåíèÿ ýòèõ ðàçðûâîâ ñíèæàåò ñîäåðæàíèå â êëåòêå íèêîòèíàìèäàäåíèíäèíóêëåîòèäà (ÍÀÄ) è òàêæå âåäåò ê åå ñìåðòè. Óñèëåííîå îáðàçîâàíèå ñâîáîäíîãî ðàäèêàëà NO ÿâëÿåòñÿ ðåçóëüòàòîì ýêñïðåññèè èíäóöèáåëüíîé NO-ñèíòàçû (iNOS) ïîä âëèÿíèåì ÈË-1. L-àðãèíèí ïðè âîçäåéñòâèè iNOS ïðåâðàùàåòñÿ â L-öèòðóëëèí è NO (Corbett J. et al., 1997).  ñîîòâåòñòâèè ñ ñîâðåìåííîé êîíöåïöèåé ñïåöèôè÷åñêàÿ äåñòðóêöèÿ ïàíêðåàòè÷åñêèõ β-êëåòîê ìîæåò áûòü ñâÿçàíà ñ èíäóöèðîâàííûì öèòîêèíàìè ñèíòåçîì NO è àïîïòîçîì (çàïðîãðàììèðîâàííîé ñìåðòüþ) èìåííî β-êëåòîê, íî íå äðóãèõ ýíäîêðèííûõ êëåòîê ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ (Mandrup-Poulsen T., 1996; Corbett J. et al., 1997). Òàê, îáðàáîòêà êðûñèíûõ îñòðîâêîâ ÈË-1 ïðèâîäèëà ê ýêñïðåññèè iNOS â èíñóëèíñîäåðæàùèõ êëåòêàõ, à èíñóëèííåñåêðåòèðóþùèå ýëåìåíòû íå ýêñïðåññèðîâàëè äàííûé àãåíò (Corbett J., McDaniel M., 1995). Ïðè ýòîì äëÿ ñòèìóëÿöèè ýêñïðåññèè iNOS β-êëåòêàìè êðûñ áûëî äîñòàòî÷íî îäíîãî ÈË-1.  òî æå âðåìÿ äëÿ ñòèìóëÿöèè ýêñïðåññèè iNOS β-êëåòêàìè íåòó÷íûõ (NOD) ìûøåé è ÷åëîâåêà ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì òðåáîâàëàñü êîìáèíàöèÿ ÈË-1 è èíòåðôåðîíà-ãàììà (Corbett J. et àl., 1997). Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ÈË-1 ñàìîñòîÿòåëüíî íå ïîâðåæäàåò ïàíêðåàòè÷åñêèå îñòðîâêè ÷åëîâåêà (Eizirik D.L., Welsh N., 1993). Èíäóêöèÿ ñèíòåçà NO è äèñôóíêöèÿ β-êëåòîê â ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêàõ ÷åëîâåêà íàáëþäàëàñü ïîñëå èõ ýêñïîçèöèè ñî ñìåñüþ öèòîêèíîâ (ÈË-1-áåòà + ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëåé-àëüôà + èíòåðôåðîí-ãàììà) (CetkovicCvrije M., Eizink D.L., 1994). Âûøåîòìå÷åííàÿ êîìáèíàöèÿ öèòîêèíîâ áûëà òàêæå íåîáõîäèìà äëÿ èíäóêöèè ðàçðûâîâ ÄÍÊ è àïîïòîçà ÷åëîâå÷åñêèõ β-êëåòîê, êóëüòèâèðóåìûõ áîëåå 9 äíåé (Delaney C.A. et al., 1997). Ýòî ñâèäåòåëüñòâóåò î âàæíîñòè, íàðÿäó ñ âèäîâûìè îñîáåííîñòÿìè, è ðåàêöèè ñàìèõ êëåòîê-ìèøåíåé ïðè àóòîàãðåññèè (MandrupPoulsen T., 1996).  îòëè÷èå îò ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ ãðûçóíîâ, ãäå NO èãðàåò ãëàâíóþ ðîëü â ðåàëèçàöèè ïîâðåæäàþùèõ ýôôåêòîâ öèòîêèíîâ, âûçûâàåìàÿ öèòîêèíàìè äèñôóíêöèÿ β-êëåòîê è îáðàçîâàíèå NO ìîãóò áûòü äèññîöèèðîâàííûìè â ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêàõ ÷åëîâåêà. Òàê, õîòÿ êîìáèíàöèÿ öèòîêèíîâ (ÈË-1-áåòà + ôàêòîð íåêðîçà îïóõîëåéàëüôà + èíòåðôåðîí-ãàììà) ñóùåñòâåííî ïîâûøà84 ëà îáðàçîâàíèå NO â ïàíêðàòè÷åñêèõ îñòðîâêàõ ÷åëîâåêà (Corbet J., Sweetland M. et al., 1993), èíãèáèòîðû ñèíòåçà NO íå ïðåäóïðåæäàëè ñóïðåññèâíîå äåéñòâèå öèòîêèíîâ íà ñèíòåç èíñóëèíà. Ýòè æå èíãèáèòîðû íå ïðåïÿòñòâîâàëè òàêæå ñíèæåíèþ ñîäåðæàíèÿ ÄÍÊ è èíñóëèíà â êóëüòóðå äèñïåðãèðîâàííûõ êëåòîê ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ ÷åëîâåêà, íåñìîòðÿ íà ñóïðåññèþ iNOS è ïðåäóïðåæäåíèå îáðàçîâàíèÿ NO. Ìåõàíèçìû, áëàãîäàðÿ êîòîðûì êîìáèíàöèÿ öèòîêèíîâ óõóäøàåò ôóíêöèþ β-êëåòîê, ïîäëåæàò äàëüíåéøåìó èçó÷åíèþ. Ïî êðàéíåé ìåðå ýòîò ïîâðåæäàþùèé ýôôåêò îáóñëîâëåí íè èíãèáèðîâàíèåì îáìåíà ãëþêîçû, íè ñíèæåíèåì óðîâíÿ ÍÀÄ+. Îäèí èç âîçìîæíûõ ìåõàíèçìîâ, ñ ïîìîùüþ êîòîðîãî NO âûçûâàåò äèñôóíêöèþ è ñìåðòü β-êëåòîê ÷åëîâåêà, ÿâëÿåòñÿ ðàçðûâ öåïè ÄÍÊ (Fehsel K. et al., 1993). Îáíàðóæåíà è áîëåå íèçêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü β-êëåòîê ÷åëîâåêà ê ïîâðåæäàþùåìó äåéñòâèþ ðàçëè÷íûõ äîíîðîâ NO (Eizirik D.L., 1996). Âñå ñêàçàííîå âûøå îáîñíîâûâàåò îñòîðîæíîñòü ïðè ýêñòðàïîëÿöèè äàííûõ, ïîëó÷åííûõ íà ìîäåëÿõ ñàõàðíîãî äèàáåòà ó æèâîòíûõ íà ñèòóàöèþ, êîòîðàÿ ìîæåò èìåòü ìåñòî ïðè ðàçâèòèè ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà ó ÷åëîâåêà.  òî æå âðåìÿ èõ çíà÷åíèå äëÿ ðàçðàáîòêè îáîñíîâàííîé ïåðñïåêòèâíîé ñòðàòåãèè ïðåâåíòèâíîé òåðàïèè íà äîêëèíè÷åñêîé ñòàäèè áîëåçíè íåñîìíåííî. Ýòî êàñàåòñÿ òàêòèêè ïðåäóïðåæäåíèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà, êîòîðàÿ îñíîâàíà íà óñòàíîâëåííîé ðîëè öèòîêèíîâ â ôîðìèðîâàíèè èììóííûõ ïîâðåæäåíèé. Òåðàïèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà ìîæåò áûòü íàïðàâëåíà íà èíãèáèðîâàíèå òðàíñêðèïöèè öèòîêèíîâîãî ãåíà, èíäóêöèþ öèòîêèíîâîãî àíòàãîíèçìà, òîðìîæåíèå öèòîêèíîâîãî ýôôåêòà, à òàêæå íà çàùèòó β-êëåòîê áåëêàìè òåïëîâîãî øîêà, óãíåòåíèå iNOS è äð. (Mandrup-Poulsen T., 1996). Íåêîòîðûå èç ýòèõ íàïðàâëåíèé, íàïðèìåð òîðìîæåíèå ñèíòåçà NO ñèíòåòè÷åñêèìè àíàëîãàìè àðãèíèíà èëè íèêîòèíàìèäîì, áëèçêè ê êëèíè÷åñêîé àïðîáàöèè èëè óæå ïðîõîäÿò åå. Àóòîèììóííûé ïðîöåññ, ïðèâîäÿùèé ê ñàõàðíîìó äèàáåòó I òèïà, ðàçâèâàåòñÿ, êàê ïðàâèëî, íà ïðîòÿæåíèè íåñêîëüêèõ ëåò. Íà÷àëó êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé çàáîëåâàíèÿ ïðåäøåñòâóåò äëèòåëüíûé ïåðèîä áåññèìïòîìíîé àóòîàãðåññèè (Verge C.F., 1996; Bingley P.J., 1997). Äèàãíîñòèêà ïîñëåäíåé ñòàëà âîçìîæíîé áëàãîäàðÿ íàëè÷èþ ìåòîäîëîãèè îïðåäåëåíèÿ àíòèòåë ê êëåòêàì ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ è ê èõ îòäåëüíûì ìîëåêóëàì öèòîïëàçìàòè÷åñêèì àíòèãåíàì (IÑÀ), ê ïðîèíñóëèíó, èíñóëèíó (IÀÀ), äåêàðáîêñèëàçå ãëóòàìèíîâîé êèñëîòû (GAD) è òðàíñìåìáðàííîìó áåëêó òèðîçèíôîñôàòàçå-2 (IÀ-2) (Leslie R.D.G. et al., 1999). Îäèí èç óêàçàííûõ âèäîâ àíòèòåë ìîæåò îáíàðóæèâàòüñÿ ïî÷òè ó 90% ïàöèåíòîâ. Èíòåíñèâíîñòü, ïðîäîëæèòåëüíîñòü è ãåòåðîãåííîñòü èììóííûõ ðåàêöèé îòëè÷àþòñÿ ó ðàçíûõ ëþäåé è çàâèñÿò îò äëèòåëüíîñòè ñàõàðíîãî äèàáåòà. Îäíîâðåìåííî â êðîâè ìîãóò îïðåäåëÿòüñÿ àêòèâèðîâàííûå Ò-ëèìôîöè- ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 ÎÃËßÄ òû, êîòîðûå ðàñïîçíàþòñÿ ïî óâåëè÷åíèþ ýêñïðåññèè HLA-DR (Atkinson M., Maclaren N., 1994). Ðèñê ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà ïîâûøàåòñÿ ìíîãîêðàòíî ïðè îäíîâðåìåííîì îïðåäåëåíèè àóòîàíòèòåë ê íåñêîëüêèì àíòèãåíàì (Kulmala P. et al., 1998). Òàê, ðèñê ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ ó ðîäñòâåííèêîâ 1-é ñòåïåíè ðîäñòâà áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì ñ íàëè÷èåì îäíîãî, äâóõ èëè òðåõ òèïîâ àóòîàíòèòåë ñîñòàâëÿë 2, 25 è 70% ñîîòâåòñòâåííî â îäíîì èññëåäîâàíèè (Verge C.F., Gianani R. et al., 1996) è 15, 44 è 100% â äðóãîì (Kulmala P., Savola K. et al., 1998). Âåðîÿòíåå âñåãî íàëè÷èå ðàçíûõ àóòîàíòèòåë ñâèäåòåëüñòâóåò î âûðàæåííîñòè èììóííûõ íàðóøåíèé, ÷åì è îïðåäåëÿåòñÿ ïîâûøåíèå ðèñêà äàëüíåéøåãî ïðîãðåññèðîâàíèÿ ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà. Ôîðìèðîâàíèå èììóííîãî îòâåòà ãåíåòè÷åñêè äåòåðìèíèðîâàíî (Hawa M. et al., 1997). Ñëåäîâàòåëüíî, èäåíòèôèêàöèÿ ïðîäèàáåòè÷åñêèõ ãåíîâ ìîæåò áûòü î÷åíü öåííîé äëÿ âûÿâëåíèÿ ëèö, ïðåäðàñïîëîæåííûõ ê çàáîëåâàíèþ (Thai A.C., Eisenburth G.S., 1993). Ãåíåòè÷åñêèå ìàðêåðû âêëþ÷àþò HLA-àëëåëè ðèñêà (HLA DQ, DR è êëàññ 1) (Honeyman M.C. et al., 1995). Èçó÷àþòñÿ òàêæå è íåñâÿçàííûå ñ HLA ãåíû, îïðåäåëÿþùèå ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê ñàõàðíîìó äèàáåòó (Wicker L.S. et àl., 1995; Morahan G. et al., 1996). Íà äîêëèíè÷åñêîé ñòàäèè ðàçâèòèÿ áîëåçíè ìîãóò íàáëþäàòüñÿ àóòîèììóííûå ðåàêöèè ðàçëè÷íîé âûðàæåííîñòè, ïðîäîëæèòåëüíîñòü ðåãèñòðàöèè êîòîðûõ ìîæåò äëèòüñÿ äåñÿòêè ëåò. Âîçìîæíî, ñóùåñòâóþò îïðåäåëåííûå ìåõàíèçìû çàùèòû êëåòîê, âêëþ÷àþùèå èõ óñòîé÷èâîñòü è ðåãåíåðàöèþ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíî íåñêîëüêî çàùèòíûõ ñèñòåì β-êëåòîê. Îíè âêëþ÷àþò àíòèîêñèäàíòíûå ôåðìåíòû (êàòàëàçà è ñóïåðîêñèääèñìóòàçà), âîññòàíîâëåííûé ãëóòàòèîí, ñòðåññîðíûé áåëîê òåïëîâîãî øîêà (hsp 70) è ãåìîêñèãåíàçó, èñõîäÿ èç ÷åãî âîçìîæåí íîâûé ïîäõîä ê çàùèòå β-êëåòîê, äîïîëíÿþùèé ñïîñîáû ìîäèôèêàöèè àíòèãåííîñòè β-êëåòîê è èììóííîãî îòâåòà ó ëèö ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ, à èìåííî óâåëè÷åíèå èõ çàùèòíîãî ïîòåíöèàëà (Eizirik D.L., 1996). Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åííûõ ôàêòîâ ñëîæèëîñü ïðåäñòàâëåíèå î âîçìîæíîñòè ïðåäóïðåæäåíèÿ ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà ó ëèö ñ íàëè÷èåì ãåíåòè÷åñêèõ è èììóííûõ ìàðêåðîâ áîëåçíè íà åå äîêëèíè÷åñêîé ñòàäèè (Eisenburth G.S. et al., 1993). Ïðåäóïðåæäåíèå ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà îáåñïå÷èâàåòñÿ: à) èñêëþ÷åíèåì ôàêòîðîâ îêðóæàþùåé ñðåäû, êîòîðûå âûçûâàþò ðàçâèòèå ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà (ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà); á) ïðåðûâàíèåì àóòîèììóííîé ðåàêöèè, íàïðàâëåííîé ïðîòèâ ïàíêðåàòè÷åñêèõ β-êëåòîê (âòîðè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà). Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè åùå îêîí÷àòåëüíî íå âûÿâëåíû âñå ôàêòîðû, êîòîðûå ñïîñîáíû èíäóöèðîâàòü ïàòîëîãè÷åñêèé ïðî- öåññ ó ãåíåòè÷åñêè ïðåäðàñïîëîæåííûõ ê ñàõàðíîìó äèàáåòó ëèö. Ê äèàáåòîãåííûì ôàêòîðàì îòíîñÿò âèðóñû, òîêñèíû è íåêîòîðûå ïèùåâûå ïðîäóêòû (Dahlquist G., 1995; 1999; Haverkas N.W., 1997). Åñòü îòäåëüíûå ñîîáùåíèÿ î ïðåäóïðåæäåíèè ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà ñ ïîìîùüþ èñêëþ÷åíèÿ èç ðàöèîíà äåòåé ñ âûñîêèì ðèñêîì çàáîëåâàíèÿ êîðîâüåãî ìîëîêà â ïåðâûå 68 ìåñ èõ æèçíè. Ñòðàòåãèÿ âòîðè÷íîé ïðîôèëàêòèêè âêëþ÷àåò íåñêîëüêî ïîäõîäîâ, ñðåäè êîòîðûõ íàèáîëüøóþ ðàñïðîñòðàíåííîñòü ïîëó÷èëî ïðèìåíåíèå íèêîòèíàìèäà è èíñóëèíà (Leslie R.D.G.et al., 1999). Êëèíè÷åñêîå ïðèìåíåíèå íèêîòèíàìèäà îñíîâàíî â ïåðâóþ î÷åðåäü íà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ íàáëþäåíèÿõ, â êîòîðûõ ñ ïîìîùüþ ýòîãî âåùåñòâà ïðåäóïðåæäàëè ðàçðóøåíèå β-êëåòîê, âûçâàííîãî in vivo èëè in vitro òîêñèíàìè è öèòîêèíàìè. Òàê, íèêîòèíàìèä ïðåïÿòñòâîâàë ðàçâèòèþ àëëîêñàíîâîãî èëè ñòðåïòîçîòîöèíîâîãî äèàáåòà (Íèêóëèíà M., Ïîëòîðàê Â., 1997; Poltorack V. et al., 1999). Áîëåå òîãî, îáðàáîòêà ìûøåé NOD íà ïðåäèàáåòè÷åñêîé ñòàäèè íèêîòèíàìèäîì ïðåïÿòñòâîâàëà èëè ñóùåñòâåííî çàäåðæèâàëà ìàíèôåñòàöèþ ñïîíòàííîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà (Yamada K. et àl., 1982; Nomikos I.N. et àl., 1986). Ïðè ýòîì îòìå÷åíî íåêîòîðîå óìåíüøåíèå îñòðîâêîâîé èíôèëüòðàöèè ìîíîíóêëåàðíûìè êëåòêàìè (Yamada K. et àl., 1982). Ó ñêëîííûõ ê ñàõàðíîìó äèàáåòó êðûñ  çàùèòíûé ýôôåêò íèêîòèíàìèäà áûë ìåíåå âûðàæåí è â íåñêîëüêèõ ýêñïåðèìåíòàõ íå ïîäòâåðäèëñÿ (Kolb H., Schmidt M., 1989). Ïðè èñïîëüçîâàíèè íèêîòèíàìèäà â ñðåäíåòåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ ñîõðàíÿëèñü îñòàâøèåñÿ β-êëåòêè ó ÷àñòè÷íî ïàíêðåàòýêòîìèðîâàííûõ êðûñ è óñèëèâàëàñü èõ ðåãåíåðàöèÿ. Îí òàêæå ñòèìóëèðîâàë ðîñò êóëüòóðû êëåòîê ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ ïëîäà ÷åëîâåêà (Akerblom H.K., Knip M., 1997). Ïðèìåíåíèå íèêîòèíàìèäà in vitro â êîíöåíòðàöèè 2 è 5 ììîëü/ë ïðåïÿòñòâîâàëî íåêðîçó äèñïåðãèðîâàííûõ ïàíêðåàòè÷åñêèõ β-êëåòîê êðûñ, îáóñëîâëåííîìó ñòðåïòîçîòîöèíîì èëè ïåðåêèñüþ âîäîðîäà. Âìåñòå ñ òåì, íèêîòèíàìèä íå ïðåïÿòñòâîâàë àïîïòîçó β-êëåòîê ïðè âîçäåéñòâèè íà íèõ ÈË-1-áåòà, èíòåðôåðîíà-ãàììà è ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé-àëüôà (Hoorens A., Pipeleers D., 1999).  òî æå âðåìÿ íà ìîäåëè èçîëèðîâàííûõ ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ âûñîêèå äîçû íèêîòèíàìèäà (>10 ììîëü) ïðîÿâëÿëè ñâîé çàùèòíûé ýôôåêò ïðè öèòîêèí-èíäóöèðóåìîé ãèáåëè β-êëåòîê (Andersen H.U. et àl., 1994). Âìåñòå ñ òåì, â õîäå äðóãèõ èññëåäîâàíèé âûÿâëåíî, ÷òî äëèòåëüíàÿ ýêñïîçèöèÿ ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ êðûñ ñ òàêèìè æå êîíöåíòðàöèÿìè íèêîòèíàìèäà ïðèâîäèëà ê ïîâðåæäåíèþ èõ ôóíêöèè (Reddy S. et àl., 1995). Íàïðîòèâ, β-êëåòêè ÷åëîâåêà îêàçàëèñü áîëåå ðåçèñòåíòíûìè, ÷åì òàêîâûå êðûñ, ê èíäóöèðóåìîìó âûñîêîé äîçîé (20 ììîëü/ë) íèêîòèíàìèäà àïîïòîçó: ïîñëå 10-äíåâíîé èíêóáàöèè ïðèçíàêè ïîñëåäíåãî îáíàðóæåíû òîëüêî ó êðûñ (Hoorens A. et àl., 1999). ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 85 ÎÃËßÄ Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîçâîëèëè âûñêàçàòü ìíåíèå î âîçìîæíîì ìåõàíèçìå ïðîòåêòîðíîãî ýôôåêòà íèêîòèíàìèäà, êîòîðûé âêëþ÷àåò àíòèîêñèäàíòíîå äåéñòâèå, èíãèáèðîâàíèå àêòèâíîñòè ÏÀÐÏ è ïðÿìîå âîññòàíîâëåíèå óðîâíÿ ÍÀÄ+ (Gale E.A., 1996). Óñòàíîâëåíî, ÷òî â êëåòêàõ ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ ãðûçóíîâ íèêîòèíàìèä âûçûâàåò óãíåòåíèå àêòèâíîñòè ÏÀÐÏ è îäíîâðåìåííî ñîõðàíÿåò âíóòðèêëåòî÷íûé ïóë ÍÀÄ+ (Uchigata Y. et àl., 1982; Heller B. et al., 1995). Ýêñïîçèöèÿ ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâûõ êëåòîê ê ñòðåïòîçîòîöèíó, àëëîêñàíó èëè ïåðåêèñè âîäîðîäà ïðèâîäèò ê áûñòðîìó ïîÿâëåíèþ ìíîæåñòâåííûõ ðàçðûâîâ öåïè ÄÍÊ ñ ïîñëåäóþùåé èçáûòî÷íîé àêòèâàöèåé ÏÀÐÏ.  ðåçóëüòàòå ýòîãî ïðîèñõîäèò êðèòè÷åñêîå óìåíüøåíèå âíóòðèêëåòî÷íîãî ïóëà ÍÀÄ+ (ÍÀÄ+ ÿâëÿåòñÿ ñóáñòðàòîì äëÿ ÏÀÐÏ ïðè ñèíòåçå áîëüøèõ ïîëèìåðîâ, ñîñòîÿùèõ èç ÀÄÔ-ñóáúåäèíèö).  êîíå÷íîì ñ÷åòå ýòî îáóñëîâëèâàåò ýíåðãåòè÷åñêóþ ñìåðòü: íàðóøåíèå ôóíêöèè ìåìáðàíû è ëèçèñ êëåòêè. Ñîõðàíåíèå ñîäåðæàíèÿ êëåòî÷íîãî ÍÀÄ+, êàê ïîëàãàþò, ïðåäóïðåæäàåò ëèçèñ êëåòêè. Ïðè èññëåäîâàíèè ìåõàíèçìà âûçâàííîé ðàäèêàëàìè êèñëîðîäà è îêñèäà àçîòà ãèáåëè êëåòêè îáíàðóæåíî íàêîïëåíèå ýíäîãåííûõ ÀÄÔ-ðèáîçàïîëèìåðîâ âáëèçè ÿäåð âñåõ îñòðîâêîâûõ êëåòîê â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìèíóò ñ îäíîâðåìåííûì èñòîùåíèåì ÍÀÄ+.  β-êëåòêàõ, ýêñïîíèðîâàííûõ ñ íèêîòèíàìèäîì, íå íàáëþäàëîñü ïîòåðè ÍÀÄ+ è îíè áûëè ñïîñîáíû âûæèâàòü ïðè âûøåóêàçàííîì ëåòàëüíîì âîçäåéñòâèè. Óñòàíîâëåíà òàêæå ïîëíàÿ ðåçèñòåíòíîñòü ê äèàáåòîãåííîìó äåéñòâèþ ñòðåïòîçîòîöèíà (íîðìîãëèêåìèÿ, ñîõðàíåíèå èíñóëèíà â ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêàõ) ìûøåé ëèíèè 129SV ñ ðàçîðâàííûì ãåíîì ÏÀÐÏ è îòñóòñòâèåì â ðåçóëüòàòå ýòîãî ÏÀÐÏ-ôåðìåíòíîé àêòèâíîñòè (ÏÀÐÏ -/-) (Kolb H., Burkart V., 1999).  êëåòêàõ ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ ÷åëîâåêà ìåõàíèçì ìåíåå ÿñåí, òàê êàê óðîâåíü ÍÀÄ íå òàê ëåãêî ïîâðåæäàåòñÿ, êàê â êëåòêàõ ãðûçóíîâ (Kolb H., 1997). Ñóùåñòâóåò îáîñíîâàííîå ïðåäïîëîæåíèå, ÷òî ãëàâíîé ìîëåêóëîé-êàíäèäàòîì äëÿ ïðîÿâëåíèÿ ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íèêîòèíàìèäà ó ÷åëîâåêà (β-êëåòêè, ëåéêîöèòû èëè ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè) ÿâëÿåòñÿ ñåìåéñòâî ÀÄÔ-ðèáîçèëèðóþùèõ ôåðìåíòîâ. Ïðè ýòîì íàèâûñøåé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê èíäóöèðóåìîìó íèêîòèíàìèäîì èíãèáèðîâàíèþ èõ àêòèâíîñòè îáëàäàåò ÏÀÐÏ è â ñóùåñòâåííî ìåíüøåé ñòåïåíè (ìîíî)ÀÄÔ-ðèáîçèëòðàíñôåðàçà (ÀÄÔÐÒ). Òîðìîæåíèå ÏÀÐÏ ïðèâîäèò ê ïîäàâëåíèþ êàê ýêñïðåññèè ãåíîâ (iNOS, ÈË-1, àäãåçèâíûõ ìîëåêóë-ICAM-1), òàê è íåêðîçà êëåòîê, ñ îäíîé ñòîðîíû, è ñòèìóëÿöèè àïîïòîçà, ñ äðóãîé. Òîðìîæåíèå æå ÀÄÔÐÒ ïîâûøàåò ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü èììóííûõ êëåòîê (Kolb H., Burkart V., 1999). Ñðåäè ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ íèêîòèíàìèäà ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå I òèïà ìîæíî íàçâàòü ñëåäóþùèå: 1. Ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ÍÀÄ+ â β-êëåòêàõ çà ñ÷åò èíãèáèöèè ïîëè(ÀÄÔ-ðèáîçî-ïîëèìåðàçû. 86 2. Âîññòàíîâëåíèå ÈË-1-èíäóöèðîâàííîé èíãèáèöèè ñåêðåöèè èíñóëèíà. 3. Ñíèæåíèå òîêñè÷íîñòè NO. 4. Ñóïðåññèÿ ýêñïðåññèè HLA-àíòèãåíîâ íà êëåòêàõ îñòðîâêîâ. 5. Àíòèîêñèäàíòíûé ýôôåêò. 6. Èíäóêöèÿ äèôôåðåíöèðîâêè ñòâîëîâûõ β-êëåòîê. Ñóùåñòâåííûì ïîëîæèòåëüíûì ìîìåíòîì ïðè èñïîëüçîâàíèè íèêîòèíàìèäà ÿâëÿåòñÿ åãî áåçîïàñíîñòü äëÿ îðãàíèçìà ÷åëîâåêà â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ è äîçàõ, íåçíà÷èòåëüíî ïðåâûøàþùèõ òåðàïåâòè÷åñêèå (Mandrup-Poulsen T. et àl., 1993; Elliott R.B., Pilcher C.C. et al., 1996). Åñòü ñâåäåíèÿ î ïðèìåíåíèè íèêîòèíàìèäà â äîçàõ, ïðåâûøàþùèõ â 10200 ðàç ðåêîìåíäîâàííûå, â êà÷åñòâå âèòàìèííîãî ïðåïàðàòà.  òî æå âðåìÿ, åñòü ñîîáùåíèÿ, ÷òî íèêîòèíàìèä ïðè ïðèìåíåíèè â î÷åíü âûñîêèõ äîçàõ çàäåðæèâàë ðîñò êðûñ, à â äîçå âûøå 300 ìã/êã ïîòåíöèðîâàë îïóõîëåâûé ðîñò îñòðîâêîâûõ êëåòîê (Yamagami Y. et al., 1985). Ñëåäóåò îòìåòèòü íàëè÷èå ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ ïðè èñïîëüçîâàíèè íèêîòèíàìèäà íà ïðîòÿæåíèè 640 ìåñ ó çíà÷èòåëüíîãî ÷èñëà áëèæàéøèõ ðîäñòâåííèêîâ áåç ñàõàðíîãî äèàáåòà è ó çäîðîâûõ äåòåé (Elliott R.B. et àl., 1996). Ïðè ëå÷åíèè íèêîòèíàìèäîì íà ïðîòÿæåíèè 1,512 ìåñ 28 áîëüíûõ ñ íåäàâíî äèàãíîñòèðîâàííûì ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà (ñóòî÷íàÿ äîçà 13 ã) íå áûëî çàôèêñèðîâàíî ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ (Vague P. et àl., 1989). Îñîáîãî âíèìàíèÿ çàñëóæèâàåò ñïîñîáíîñòü íèêîòèíàìèäà ñîõðàíÿòü îñòàòî÷íóþ ôóíêöèþ β-êëåòîê ó áîëüíûõ ñ âïåðâûå âûÿâëåííûì ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà (Gale E.A., 1996; Kolb H., Burkart V., 1999; Ïîëòîðàê Â.Â., Ãîðáåíêî Í.È., 1999). Îáíàäåæèâàþùèìè ïðåäñòàâëÿþòñÿ è äàííûå îá ýôôåêòèâíîñòè íèêîòèíàìèäà ó çäîðîâûõ ðîäñòâåííèêîâ 1-é ñòåïåíè ðîäñòâà áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà (Kolb H., Schmidt M., 1989). Èíòåðåñíûå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû â õîäå èññëåäîâàíèÿ, â êîòîðîì íèêîòèíàìèä ïðèìåíÿëè â âûñîêîé äîçå ó 14 ñèáñîâ ñ óìåíüøåííîé ñåêðåöèåé èíñóëèíà.  êîíòðîëüíóþ ãðóïïó áûëè âêëþ÷åíû 8 ëèö ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà (Elliott R.B., Chase H.P., 1991).  òå÷åíèå ïåðâîãî ãîäà íàáëþäåíèÿ ñàõàðíûé äèàáåò ðàçâèëñÿ ó 4 ÷åëîâåê èç êîíòðîëüíîé ãðóïïû è íè ó îäíîãî èç 14, ïðèíèìàâøèõ íèêîòèíàìèä. ×åðåç äâà ãîäà ñàõàðíûé äèàáåò áûë äèàãíîñòèðîâàí ó 7 ëèö êîíòðîëüíîé ãðóïïû. ×åðåç äâà ñ ïîëîâèíîé ãîäà ñàõàðíûé äèàáåò áûë äèàãíîñòèðîâàí ó âñåõ 8 ÷åëîâåê, âõîäÿùèõ â êîíòðîëüíóþ ãðóïïó, òîãäà êàê â ãðóïïå íàáëþäåíèÿ òîëüêî ó 5 èç 14. Êðóïíîå ðàíäîìèçèðîâàííîå èññëåäîâàíèå ñ ó÷àñòèåì øêîëüíèêîâ, ó êîòîðûõ ñóùåñòâóåò ðèñê ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà (ICA-ïîëîæèòåëüíûå), áûëî ïðîâåäåíî â Íîâîé Çåëàíäèè.  ãðóïïó ñðàâíåíèÿ âõîäèëè 48 335 äåòåé â âîçðàñòå 57 ëåò.  ýòîé ãðóïïå ñàõàðíûé äèàáåò ðàçâèëñÿ ó 59 äåòåé (åæåãîäíàÿ ÷à- ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 ÎÃËßÄ ñòîòà âîçíèêíîâåíèÿ áîëåçíè ñîñòàâëÿåò 21 íà 100 000 íàñåëåíèÿ). Èç ÷èñëà îáñëåäîâàííûõ áûëà âûäåëåíà ãðóïïà äåòåé, â êðîâè êîòîðûõ îïðåäåëÿëèñü àóòîàíòèòåëà ê îñòðîâêîâîé òêàíè (òèòð >20 JDF åäèíèö). Îíè ïîëó÷àëè íèêîòèíàìèä, è ïðè ýòîì çàáîëåâàåìîñòü ñàõàðíûì äèàáåòîì áûëà çíà÷èòåëüíî ñíèæåíà (äî 7,3 ñëó÷àÿ íà 100 000 íàñåëåíèÿ â ãîä). Âìåñòå ñ òåì, ìíîãîöåíòðîâîå èññëåäîâàíèå ýôôåêòèâíîñòè ïðèìåíåíèÿ íèêîòèíàìèäà ó ëèö ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà, ïðîâåäåííîå â Ãåðìàíèè (DENIS), áûëî ïðåêðàùåíî â 1997 ã. èç-çà îòñóòñòâèÿ ñóùåñòâåííîãî ñíèæåíèÿ ðèñêà ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà â ãðóïïå, ïîëó÷àâøåé íèêîòèíàìèä, ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé ïëàöåáî (Lampeter E.F. et al., 1998). Îäíàêî ñëåäóåò îáðàòèòü âíèìàíèå íà âêëþ÷åíèå â èññëåäîâàíèå ëèö ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà è ïðåäïîëàãàåìûì áûñòðûì ïðîãðåññèðîâàíèåì çàáîëåâàíèÿ (ICA-ïîëîæèòåëüíûå, 312-ëåòíèå ñèáëèíãè áîëüíûõ ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà). Ðåøèòü âîïðîñ îá ýôôåêòèâíîñòè íèêîòèíàìèäà äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñàõàðíîãî äèàáåòà ìîæíî òîëüêî íà îñíîâàíèè âñåñòîðîííèõ èññëåäîâàíèé, êîòîðûå â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðîâîäÿò ïî ïðîãðàììå ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trials). Öåëüþ ïðîãðàììû ÿâëÿåòñÿ ñêðèíèíã 40 000 ðîäñòâåííèêîâ 1-é ñòåïåíè ðîäñòâà áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì, èç ÷èñëà êîòîðûõ ïëàíèðóåòñÿ îòîáðàòü 422 ÷åëîâåêà ñ âûñîêîé ñòåïåíüþ ðèñêà. Ïîëîâèíå èç íèõ áóäåò íàçíà÷åíà òåðàïèÿ íèêîòèíàìèäîì (1,3 ã/ì â äåíü ïåðîðàëüíî).  ðåàëèçàöèè ïðîãðàììû ó÷àñòâóþò 20 íàöèîíàëüíûõ ãðóïï: îñíîâíûå ó÷àñòíèêè Êàíàäà, Ôèíëÿíäèÿ, Ïîëüøà, Àíãëèÿ, Äàíèÿ, Øâåöèÿ è Íîðâåãèÿ. Îêîí÷àòåëüíûé ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ðåçóëüòàòîâ áóäåò çàâåðøåí â 2002 ãîäó.  ïîñëåäíèå ãîäû ïîëó÷èëî ñâîå ðàçâèòèå è èíîå íàïðàâëåíèå ïðîôèëàêòèêè ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà. Îíî îñíîâàíî íà èíäóêöèè èììóííîé òîëåðàíòíîñòè ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèìåíåíèè íåêîòîðûõ àíòèãåíîâ β-êëåòîê, â ÷àñòíîñòè èíñóëèíà èëè äåêàðáîêñèëàçû ãëþòàìèíîâîé êèñëîòû. Ïåðâîíà÷àëüíûå èññëåäîâàíèÿ íà êðûñàõ  (Gotfredsen C.F. et al., 1985) è ìûøàõ NOD (Atkinson M., 1990) âûÿâèëè, ÷òî ïàðåíòåðàëüíî ââåäåííûé èíñóëèí ïîäàâëÿåò ôóíêöèþ îñòðîâêîâ, ýêñïðåññèþ àíòèãåíîâ è ïðåäóïðåæäàåò èíñóëèò è ñàõàðíûé äèàáåò. Òàêîé ïðîòåêòîðíûé ýôôåêò èíñóëèíà îáóñëîâëåí åãî òîðìîçÿùèì âëèÿíèåì íà ôóíêöèþ β-êëåòîê è êàê ñëåäñòâèå ñíèæåíèåì ýêñïðåññèè àóòîàíòèãåíîâ íà ìåìáðàíå êëåòîê. Ïðîôèëàêòèêà ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà ìîæåò áûòü äîñòèãíóòà è ïðè ââåäåíèè èíñóëèíà ïåðîðàëüíî, ÷òî äîñòîâåðíî áûëî óñòàíîâëåíî â ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ (Von Herrath M.G. et al., 1996). Ïîñêîëüêó â äàííîì ñëó÷àå èíñóëèí ïîäâåðãàåòñÿ ýíçèìàòè÷åñêîìó ïåðåâàðèâàíèþ â ïèùåâàðèòåëüíîì òðàêòå, åãî ïðîòåêòîðíûé ýôôåêò íå ìîæåò áûòü ñâÿçàí ñ ãîðìîíàëüíûì âëèÿíèåì íà ôóíêöèþ β-êëåòîê.  ñïåöèàëüíî ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî â ýòîì ñëó÷àå èíñóëèí âûçûâàåò òàê íàçûâàåìóþ ïåðîðàëüíóþ òîëåðàíòíîñòü, ñâÿçàííóþ ñ óíè÷òîæåíèåì àóòîðåàêòèâíûõ êëîíîâ, èíäóêöèåé àíåðãèè è ïîÿâëåíèåì àíòèãåí-ñïåöèôè÷åñêèõ êëåòîê, àêòèâíî ñóïðåññèðóþùèõ ýôôåêòîðíûå êëåòêè (Eisenbarth G.S., 1997, Ìàëûæåâ Â.À., 1998).  íàñòîÿùåå âðåìÿ äîêàçàíî, ÷òî èíñóëèí è ïðîèíñóëèí ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûìè ñïåöèôè÷åñêèìè àóòîàíòèãåíàìè β-êëåòîê (Eisenbarth G.S., 1997). Ó ìûøåé NOD âíóòðè ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêîâ îáíàðóæèâàåòñÿ áîëüøîå êîëè÷åñòâî Ò-êëåòîê, âñòóïàþùèõ â ðåàêöèþ ñ èíñóëèíîâûì ïåïòèäîì Â: 923, êîòîðûå îáëàäàþò ñâîéñòâîì ïàññèâíî ïåðåíîñèòü çàáîëåâàíèå è ðàçðóøàòü β-êëåòêè îñòðîâêîâ (Wegmann D. et al., 1994). Îáíàðóæåíî, ÷òî ïàðåíòåðàëüíîå èëè èíòðàíàçàëüíîå ââåäåíèå äàííîãî ïåïòèäà ïðèâîäèò ê ïðåäóïðåæäåíèþ ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà â ýêñïåðèìåíòå (Danniel D., Wegmann D., 1996; French M.B. et al., 1996). Íà ïðåäèàáåòè÷åñêîé ñòàäèè ðàçâèòèÿ áîëåçíè ó ÷åëîâåêà àíòèèíñóëèíîâûå àóòîàíòèòåëà ñèíòåçèðóþòñÿ îäíèìè èç ïåðâûõ, è îíè ñóùåñòâåííî êîððåëèðóþò ñ íà÷àëîì ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà. Ïàðàëëåëüíî â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè áîëüíûõ ñ íåäàâíî âûÿâëåííûì ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà ìîãóò îïðåäåëÿòüñÿ Ò-ëèìôîöèòû, ñïåöèôè÷åñêè ðàñïîçíàþùèå ïåïòèä Â: 923 (Eisenbarth G.S., 1997). Ïîñêîëüêó èíñóëèí ÿâëÿåòñÿ ïðàêòè÷åñêè åäèíñòâåííûì ñïåöèôè÷åñêèì àíòèãåíîì β-êëåòîê, åãî èñïîëüçîâàíèå äëÿ ìîäóëÿöèè èììóííûõ ðåàêöèé èëè èíäóöèðîâàíèÿ òîëåðàíòíîñòè ÿâëÿåòñÿ âåñüìà îïðàâäàííûì (Eisenbarth G.S., 1997). Âïåðâûå ýòîò ãîðìîí äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà áûë èñïîëüçîâàí â Äæîñëèíñêîì öåíòðå (ÑØÀ). Èíñóëèí ââîäèëè ïîäêîæíî â íèçêèõ äîçàõ 2 ðàçà â äåíü äëèòåëüíîå âðåìÿ è êàæäûå 9 ìåñ êîðîòêèì êóðñîì (5 äíåé) âíóòðèâåííî. Èññëåäóåìàÿ ãðóïïà ñîñòîÿëà èç 5 äåòåé ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà è íàëè÷èåì â êðîâè àóòîàíòèòåë ê îñòðîâêîâûì êëåòêàì, õîòÿ è ñ íîðìàëüíûìè òåñòàìè òîëåðàíòíîñòè ê ãëþêîçå.  òå÷åíèå 5-ëåòíåãî íàáëþäåíèÿ ó äâóõ ëèö, ïîëó÷àâøèõ ïðîôèëàêòè÷åñêè èíñóëèí, ðàçâèëñÿ ñàõàðíûé äèàáåò: ó îäíîãî ïîñëå 2 ëåò, à ó äðóãîãî ïîñëå 4 ëåò èíñóëèíîâîé òåðàïèè. Ó âñåõ 7 äåòåé êîíòðîëüíîé ãðóïïû ñ òàêèìè æå êëèíè÷åñêèìè õàðàêòåðèñòèêàìè, íî íå ïîëó÷àâøèõ ëå÷åíèÿ, ñàõàðíûé äèàáåò ðàçâèëñÿ â òå÷åíèå 2,5 ãîäà (Jackson R., 1994). Ïîäîáíûå ðåçóëüòàòû áûëè ïîëó÷åíû ïðè ïàðåíòåðàëüíîì èñïîëüçîâàíèè èíñóëèíà è â äðóãèõ èññëåäîâàíèÿõ (Eisenbarth G.S., 1997; Fuchtenbusch M. et al., 1998). Âî âñåõ ïåðå÷èñëåííûõ ñëó÷àÿõ ââåäåíèå èíñóëèíà â íèçêèõ äîçàõ íå áûëî äîñòàòî÷íûì äëÿ èíãèáèöèè ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè β-êëåòîê ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 87 ÎÃËßÄ ïàöèåíòîâ. Ïîëîæèòåëüíûé ýôôåêò, âåðîÿòíåå âñåãî, îáóñëîâëåí ìåõàíèçìàìè ïåðèôåðè÷åñêîé òîëåðàíòíîñòè íà ââîäèìûé àíòèãåí. Ïîäîáíàÿ íåâîñïðèèì÷èâîñòü ê ïîñëåäíåìó ìîæåò áûòü äîñòèãíóòà áîëåå óäîáíûì ïóòåì ïîñòóïëåíèÿ àíòèãåíà â îðãàíèçì, à èìåííî ñ ïèùåé (Weiner H., 1994). Ïî äàííûì H. Weiner (1994), àíòèãåí â íèçêîé äîçå, ïîïàäàÿ â ïèùåâàðèòåëüíûé òðàêò, âçàèìîäåéñòâóåò ñ ëèìôîèäíîé òêàíüþ êèøå÷íèêà è àêòèâèçèðóåò ðåãóëÿòîðíûå Òh-2 êëåòêè, êîòîðûå ïðîäóöèðóþò ñâîéñòâåííûå èì öèòîêèíû, â òîì ÷èñëå è òðàíñôîðìèðóþùèé ðîñò ôàêòîð-áåòà. Ïîñëåäíèé îáëàäàåò ñâîéñòâîì èíãèáèðîâàòü ïðîëèôåðàöèþ è àêòèâíîñòü âñåõ êëåòîê èììóííîãî îòâåòà.  ñèëó ýòîãî ïðè ìèãðàöèè àêòèâèðîâàííûõ Òh-2 êëåòîê â îðãàí-ìèøåíü (ïàíêðåàòè÷åñêèå îñòðîâêè) ïðîèñõîäèò ïîëíîå ïîäàâëåíèå ðåàêöèè àóòîàãðåññèè. Ó ìûøåé NOD (ìîäåëü àóòîèììóííîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà ó ëþäåé) ïåðîðàëüíîå ââåäåíèå ñâèíîãî èíñóëèíà íà ïðîòÿæåíèè 1 ãîäà ñïîñîáñòâîâàëî ïðåäîòâðàùåíèþ ðàçâèòèÿ áîëåçíè èëè áîëåå ïîçäíåìó íà÷àëó åå ðàçâèòèÿ. Ïðè ýòîì îòìå÷åíî óìåíüøåíèå êîëè÷åñòâà ïðîâîñïàëèòåëüíûõ è ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ. Áîëåå òîãî, ïåðåíîñ êëåòîê îò æèâîòíûõ, êîòîðûì ïåðîðàëüíî ââîäèëè èíñóëèí, äðóãèì ñèíãåííûì æèâîòíûì òàêæå ïðèâîäèëî ê çàùèòå β-êëåòîê îò ðàçðóøåíèÿ (Weiner et al., 1994; Simone E., Wegmann D., 1999).  1996 ã. â ÑØÀ íà÷àòî ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîå êëèíè÷åñêîå èññëåäîâàíèå DPT-1 (Diabetes Prevention Trial-1) ïî èçó÷åíèþ ýôôåêòèâíîñòè ïåðîðàëüíîãî ïðèåìà ïðîñòîãî èíñóëèíà â ôîðìå êàïñóë (7,5 ìã â äåíü) â êà÷åñòâå ïðîòåêòîðíîãî ñðåäñòâà ó ëèö ñî ñðåäíåé ñòåïåíüþ ðèñêà ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà (The DTP-1 Study Group, 1997).  ýòîì øèðîêîìàñøòàáíîì ïðîåêòå ïðåäïîëàãàåòñÿ ñêðèíèíã 60 000 ðîäñòâåííèêîâ 1-é ñòåïåíè ðîäñòâà äëÿ âûÿâëåíèÿ ëèö ñ äîêàçàííîé ïðîäðîìàëüíîé àóòîèììóííîé äåñòðóêöèåé β-êëåòîê. Ïëàíèðóåòñÿ òàêæå ñðàâíèòü ðåçóëüòàòèâíîñòü ïðåâåíòèâíîé èíñóëèíîâîé òåðàïèè ïðè ïåðîðàëüíîì è ïàðåíòåðàëüíîì ââåäåíèè ãîðìîíà. Ñëåäóåò îòìåòèòü òðóäîåìêîñòü íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ: ñêðèíèíã 60 000 ðîäñòâåííèêîâ ïðè åæåãîäíîì îáñëåäîâàíèè 15 000 ÷åëîâåê ðàññ÷èòàí íà 4 ãîäà. Ïðîåêò âêëþ÷àåò, ïîìèìî îïðåäåëåíèÿ IÑÀ, è âíóòðèâåííûé òåñò òîëåðàíòíîñòè ê óãëåâîäàì ñ îöåíêîé ôàçíîé ñåêðåöèè èíñóëèíà. Çàâåðøåíèå ýòîãî ìíîãîöåíòðîâîãî èññëåäîâàíèÿ, ðàññ÷èòàííîãî íà 7 ëåò, ïîçâîëèò ñäåëàòü êîððåêòíûé âûâîä îòíîñèòåëüíî ïðàêòè÷åñêîé öåííîñòè èíñóëèíîâîé ïðîôèëàêòè÷åñêîé òåðàïèè ó ëèö ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà. Äâîéíîå ñëåïîå ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìîå èññëåäîâàíèå ïî èçó÷åíèþ èíòðàíàçàëüíîãî ââåäåíèÿ èíñóëèíà ëèöàì ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ ñàõàð88 íîãî äèàáåòà I òèïà ïðîâîäèòñÿ â Ìåëüáóðíå. Çàñëóæèâàåò âíèìàíèÿ è ôèíñêèé ïðîåêò ïî èçó÷åíèþ ïðîôèëàêòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ èíñóëèíà, ââîäèìîãî èíòðàíàçàëüíî (The Diabetes Prediction and Prevention Project, DIPP). Ïðèîáðåòàåìàÿ ïðè ýòîì òîëåðàíòíîñòü ôîðìèðóåòñÿ àíàëîãè÷íî ïåðîðàëüíîé. Îñîáåííîñòüþ ïðîåêòà ÿâëÿåòñÿ ó÷àñòèå â èññëåäîâàíèÿõ äåòåé ñ ìîìåíòà ðîæäåíèÿ, ó êîòîðûõ âûÿâëåíû ãåíåòè÷åñêèå è èììóíîëîãè÷åñêèå ìàðêåðû ðèñêà ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà. Êðîâü äëÿ èññëåäîâàíèÿ â ýòîì ñëó÷àå ïîëó÷àþò íåïîñðåäñòâåííî â ðîäàõ èç ïóïî÷íîãî êàíàòèêà. Äëÿ íàáëþäåíèÿ îòáèðàþò äåòåé, ó êîòîðûõ ìàðêåðû ðèñêà îïðåäåëÿþòñÿ íåïîñðåäñòâåííî ïðè ðîæäåíèè èëè ïðîÿâëÿþòñÿ â òå÷åíèå ïåðâîãî ãîäà æèçíè. Äîçà èíòðàíàçàëüíîãî èíñóëèíà ñîñòàâëÿåò 1 åäèíèöó íà êèëîãðàìì ìàññû òåëà ðåáåíêà (Akerblom H.K., Knip M., 1997). Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî èäåíòèôèêàöèÿ 1À-2 è GAD, ïîìèìî èíñóëèíà, â êà÷åñòâå àíòèãåíîâ ïðè ñàõàðíîì äèàáåòå ïîâûøàåò íå òîëüêî øàíñ âûÿâëåíèÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê áîëåçíè, íî è ðàñøèðÿåò òåðàïåâòè÷åñêèå âîçìîæíîñòè åå ïðåäóïðåæäåíèÿ (Leslie R.D.G. et al., 1999). Òàê, ïðîòåêòîðíûå ñâîéñòâà â îòíîøåíèè àóòîèììóííîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà ó ìûøåé NOD îïèñàíû ïðè èíòðàòèìè÷åñêîì, èíòðàïåðèòîíåàëüíîì, ïåðîðàëüíîì èëè èíòðàíàçàëüíîì ââåäåíèè GAD èëè GAD-ïåïòèäîâ (Elliot R.B., 1994; Ma S.W. et al., 1997; Bellmann K. et al., 1998; Tisch R., 1998). Ìåõàíèçì ïðîòåêòîðíîãî ýôôåêòà ýòîãî àíòèãåíà íå âûÿñíåí, íî ïîñêîëüêó ïðîôèëàêòèêà ñàõàðíîãî äèàáåòà ó ìûøåé, äîñòèãíóòàÿ ïåðîðàëüíûì ââåäåíèåì GAD, ìîãëà áûòü àäàïòèâíî ïåðåíåñåíà ëèìôîöèòàìè ê êîíòðîëüíûì ìûøàì NOD, ïðåäïîëàãàåòñÿ àêòèâèçàöèÿ ðåãóëÿòîðíûõ Ò-êëåòîê ïóòåì ñâÿçûâàíèÿ ýòèì àíòèãåíîì Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà (Elliott R.B. et al., 1994; Tian J. et al., 1996). Ïîñêîëüêó GAD ìîæíî ïðîèçâîäèòü â áîëüøèõ êîëè÷åñòâàõ ñ ïîìîùüþ ãåííîé ðåêîìáèíàíòíîé òåõíîëîãèè, òî âåñüìà ðåàëüíûì â áëèæàéøåå âðåìÿ ÿâëÿåòñÿ èññëåäîâàíèå åãî ïðîòåêòîðíîãî äåéñòâèÿ â îòíîøåíèè àóòîèììóííîãî ïðîöåññà ïðè ïåðîðàëüíîì ïðèåìå ó ëèö ñ ïðèçíàêàìè ïðîãðåññèðîâàíèÿ ìàíèôåñòíîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà (Zimmet P.Z., 1999). Íåñîìíåííî, ÷òî àíòèãåíñïåöèôè÷åñêàÿ òåðàïèÿ äëÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà ÿâëÿåòñÿ î÷åíü ïðèâëåêàòåëüíîé, íî ê íåé íóæíî îòíîñèòüñÿ ñ îñòîðîæíîñòüþ. Òàê, â íåêîòîðûõ èññëåäîâàíèÿõ íà æèâîòíûõ ìîäåëÿõ áûëî âûÿâëåíî, ÷òî ïåðîðàëüíàÿ àíòèãåííàÿ òåðàïèÿ, íàîáîðîò, ìîæåò âûçûâàòü èëè óñêîðÿòü ðàçâèòèå áîëåçíè (Bellmann K. et al., 1998). Êðîìå òîãî, ïîñêîëüêó àóòîèììóíèòåò ê GAD òàêæå îáóñëîâëåí íåâðîëîãè÷åñêèì çàáîëåâàíèåì, à èìåííî ñèíäðîìîì StiffMan, íå èñêëþ÷åíî ðàçâèòèå ïîñëåäíåãî ïðè ïðîâåäåíèè äàííîãî âèäà ïðîòåêòîðíîé àíòèäèàáåòè÷åñêîé òåðàïèè (Daw K. et al., 1996). ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 ÎÃËßÄ Çàñëóæèâàþò âíèìàíèÿ è ïîïûòêè èçìåíèòü òå÷åíèå àóòîèììóííîé äåñòðóêöèè β-êëåòîê ñ ïîìîùüþ ÁÖÆ-âàêöèíàöèè. Ðåçóëüòàòû ðÿäà èññëåäîâàíèé, ïðîâåäåííûõ íà ìûøàõ NOD, ñâèäåòåëüñòâóþò, ÷òî äàæå îäíîêðàòíàÿ èíúåêöèÿ ïîëíîãî àäúþâàíòà Ôðåéíäà èëè ÁÖÆ-âàêöèíû â ðàííåì âîçðàñòå ïðåäóïðåæäàëà ðàçâèòèå ñàõàðíîãî äèàáåòà ó ýòèõ æèâîòíûõ ïóòåì íåñïåöèôè÷åñêîé ñòèìóëÿöèè åñòåñòâåííîé ðåçèñòåíòíîñòè. Íåäàâíî îáíàðóæåíî, ÷òî ïîëíûé àäúþâàíò Ôðåéíäà è ÁÖÆ-âàêöèíà èçìåíÿþò ðàçâèòèå ñàõàðíîãî äèàáåòà ó ìûøåé NOD (Shehadeh N. et al., 1994). Áîëåå òîãî, â îòêðûòîì êëèíè÷åñêîì èññëåäîâàíèè 17 áîëüíûõ ñ âïåðâûå äèàãíîñòèðîâàííûì ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà âíóòðèêîæíîå ââåäåíèå 0,1 ìë ÁÖÆ-âàêöèíû (1ìã/ìë) ñîïðîâîæäàëîñü êëèíè÷åñêîé ðåìèññèåé ÷àùå, ÷åì ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû. Íà ýòîì îñíîâàíèè áûëî íà÷àòî íåñêîëüêî êðóïíîìàñøòàáíûõ ïëàöåáî-êîíòðîëèðóåìûõ èññëåäîâàíèé ñ öåëüþ ïåðâè÷íîãî ïðåäóïðåæäåíèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà ó çäîðîâûõ äåòåé. Âìåñòå ñ òåì, ðåçóëüòàòû ïðîâåäåííûõ â Øâåöèè íàáëþäåíèé íå ïîäòâåðäèëè ïîëîæèòåëüíîãî ýôôåêòà ÁÖÆ-âàêöèíàöèè â îòíîøåíèè çàáîëåâàåìîñòè ñàõàðíûì äèàáåòîì ó äåòåé (Dahlquist G., Gothefors L., 1995). Çàñëóæèâàåò âíèìàíèÿ è ñòðàòåãèÿ ïðåäóïðåæäåíèÿ àóòîèììóííîé ïàòîëîãèè, îñíîâàííàÿ íà «ëèìôîöèòàðíîé âàêöèíàöèè». Ê íàñòîÿùåìó âðåìåíè ïîëó÷åíû äîêàçàòåëüñòâà òîãî, ÷òî âàêöèíàöèÿ îñëàáëåííûìè àóòîðåàêòèâíûìè ëèìôîöèòàìè ïðåäóïðåæäàåò íåêîòîðûå àóòîèììóííûå çàáîëåâàíèÿ ó æèâîòíûõ (Lider O. et al., 1987). Áîëåå òîãî, ïîÿâèëèñü ïåðâûå ñîîáùåíèÿ îá óñïåøíîì îïûòå èñïîëüçîâàíèÿ òàêîé áåçîïàñíîé òåðàïèè ó íåáîëüøîãî ÷èñëà áîëüíûõ ñ ìíîæåñòâåííûì ñêëåðîçîì è ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì. Èññëåäîâàíèÿ íà ìûøàõ NÎD âûÿâèëè òîðìîæåíèå èëè ïðåäóïðåæäåíèå ðàçâèòèÿ ñàõàðíîãî äèàáåòà ó æèâîòíûõ ñ ïðåäèàáåòîì âàêöèíàöèåé îñëàáëåííûìè ëèìôîöèòàìè îò íåäèàáåòè÷åñêèõ ìûøåé NOD/B10 (Gearon C. et al., 1997). Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû äàþò âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàòü âàêöèíû èç îñëàáëåííûõ àóòîëîãè÷íûõ ëèìôîöèòîâ ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè â êà÷åñòâå ýôôåêòèâíîãî ñðåäñòâà âòîðè÷íîé ïðîôèëàêòèêè ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà, à èìåííî, ó ðîäñòâåííèêîâ 1-é ñòåïåíè ðîäñòâà áîëüíûõ ñàõàðíûì äèàáåòîì I òèïà ñ âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ çàáîëåâàíèÿ. Íåñìîòðÿ íà ìíîãî÷èñëåííûå èññëåäîâàíèÿ, ìåõàíèçì, îïðåäåëÿþùèé ýôôåêòèâíîñòü ëèìôîöèòàðíîé âàêöèíàöèè íà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëÿõ àóòîèììóííîãî çàáîëåâàíèÿ, îñòàåòñÿ íåÿñíûì. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî èíäóêöèÿ èììóííîãî îòâåòà íà âàêöèíó, ñîñòîÿùóþ èç àóòîðåàêòèâíûõ Ò-êëåòîê, àêòèâèðóåò àíòèèäèîòèïè÷åñêóþ ãðóïïó ðåãóëÿòîðíûõ ëèìôîöèòîâ, ñïîñîáíóþ ïîäàâëÿòü èëè ýëèìèíèðîâàòü êëåòêè, èíôèëüòðèðóþùèå îðãàíû-ìèøåíè, ÷òî â êîíå÷íîì ñ÷åòå ñïî- ñîáñòâóåò ïîäàâëåíèþ àóòîàãðåññèè (Lider O. et al., 1987).  ïîñëåäíèå ãîäû ïîÿâèëèñü ñîîáùåíèÿ î âîçìîæíîì ïðîòåêòîðíîì äåéñòâèè ìåòèëîâîãî ýôèðà ÿíòàðíîé êèñëîòû îòíîñèòåëüíî β-öèòîòîêñè÷åñêîãî ýôôåêòà ÈË-1 è ñòðåïòîçîòîöèíà. Ýòîò ôàêò îáóñëîâëåí ñïîñîáíîñòüþ ÿíòàðíîé êèñëîòû ìåòàáîëèçèðîâàòüñÿ â öèêëå Êðåáñà ñ ïîñëåäóþùèì âîññòàíîâëåíèåì óðîâíÿ ÀÒÔ, êîòîðûé áûë ñíèæåí â ðåçóëüòàòå àóòîèììóííîãî è òîêñè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà (Valverde I. et al., 1997).  Óêðàèíñêîì ÍÈÈ ôàðìàêîòåðàïèè ýíäîêðèííûõ çàáîëåâàíèé áûëî ñèíòåçèðîâàíî îðèãèíàëüíîå ïðîèçâîäíîå ÿíòàðíîé êèñëîòû ôåíñóêöèíàë, êîòîðûé, êàê ñâèäåòåëüñòâóþò ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíèé, ïðåäîòâðàùàåò ðàçâèòèå àáñîëþòíîé èíñóëèíîâîé íåäîñòàòî÷íîñòè ïîñëå èíäóêöèè ñòðåïòîçîòîöèíîâîãî è äèòèçîíîâîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà. Ïðîòåêòîðíûå ñâîéñòâà ôåíñóêöèíàëà ïðîÿâëÿëèñü â óëó÷øåíèè ìåòàáîëèçìà ãëþêîçû, ñòèìóëÿöèè ðåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ â ïàíêðåàòè÷åñêèõ îñòðîâêàõ, ñîõðàíåíèè ôóíêöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè β-êëåòîê è àêòèâèçàöèè àíòèîêñèäàíòíîé ñèñòåìû çàùèòû (Poltorack V., et al., 1995; Gorbenko N. et al., 1997; 1999). Âûñîêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ôåíñóêöèíàëà â ñî÷åòàíèè ñ íèçêîé òîêñè÷íîñòüþ ïîçâîëÿþò ðàññìàòðèâàòü ýòîò ïðåïàðàò â êà÷åñòâå ïåðñïåêòèâíîãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî àãåíòà äëÿ ïåðâè÷íîé ïðîôèëàêòèêè ñàõàðíîãî äèàáåòà I òèïà. Òàêèì îáðàçîì, íà ñîâðåìåííîì ýòàïå ôóíäàìåíòàëüíîé è ïðèêëàäíîé äèàáåòîëîãèè ïîëó÷åíû íîâûå äàííûå î ïàòîãåíåçå ñàõàðíîãî äèàáåòà ² òèïà è íàìåòèëèñü ïóòè ê ðåøåíèþ çàäà÷è ïðåâåíòèâíîãî ëå÷åíèÿ äàííîãî çàáîëåâàíèÿ. Îáøèðíûé ìàòåðèàë, ïðåäñòàâëåííûé â äàííîì îáçîðå, ñâèäåòåëüñòâóåò î íåîáû÷àéíîé ñëîæíîñòè äàííîé ïðîáëåìû. Ýòî âûòåêàåò èç ïîëèãåííîãî è ìóëüòèôàêòîðèàëüíîãî ãåíåçà ñàìîãî çàáîëåâàíèÿ è âñå åùå íåðåøåííîé çàäà÷è èñêóññòâåííîãî ñîçäàíèÿ èììóííîé òîëåðàíòíîñòè íà îïðåäåëåííûå àíòèãåíû, âêëþ÷àÿ è òå, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ èíäóêòîðàìè ôîðìèðîâàíèÿ àóòîàãðåññèè ê β-êëåòêàì. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ Áàëàáîëêèí Ì.È. (1997) Ñîñòîÿíèå è ïåðñïåêòèâû áîðüáû ñ ñàõàðíûì äèàáåòîì. Ïðîáë. ýíäîêðèíîëîãèè, 6: 39. Åôèìîâ À.Ñ., Ïîëòîðàê Â.Â. (1989) Àóòîèììóííûå àñïåêòû èíñóëèíçàâèñèìîãî ñàõàðíîãî äèàáåòà. Ïîïûòêè èììóíîêîððåêöèè íà ðàííèõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ. Ïðîáë. ýíäîêðèíîëîãèè, 35: 8590. Ìàëûæåâ Â.À. (1998) Èíñóëèíçàâèñèìûé ñàõàðíûé äèàáåò êàê àóòîèììóííîå çàáîëåâàíèå. Èììóíîäèàãíîñòèêà è èììóíîïðîôèëàêòèêà. ²ìóíîëîã³ÿ òà àëåðã³ÿ, 12: 4759. Íèêóëèíà Ì.À., Ïîëòîðàê Â.Â. (1997) Ïðåâåíòèâíîå äåéñòâèå íèêîòèíàìèäà íà àíòèîêñèäàíòíóþ ñèñòåìó ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì ñòðåïòîçîòîöèíîâîì äèàáåòå. Á³îõ³ì. æóðí., 69(3): 125129. Ïîëòîðàê Â.Â., Ãîðáåíêî Í.². (1999) Êë³í³êî-ôàðìàêîëîã³÷í³ àñïåêòè çáåðåæåííÿ çàëèøêîâî¿ ôóíêö³¿ áåòà-êë³òèí íà ðàíí³é ôàç³ öóêðîâîãî ä³àáåòó I òèïó. Êë³í. ôàðìàö³ÿ, 3(1): 1619. ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 89 ÎÃËßÄ Åkerblom H.K., Knip M. (1997) Prevention of IDDM: strategies based on new observations of molecular pathogenesis. Diabetologia, 40: 743748. Andersen H.U., Jergensen K.H., Egeberg J. (1994) Nicotinamide prevents interleukin-1 effects on accumulated insulin release and nitric oxide production in rat islets of Langerhans. Diabetes, 43: 770777. Atkinson M., MacLaren N., Luchetta R., Burr I. (1990) Insulitis and diabetes in NOD mice reduced by prophylactic insulin therapy. Diabetes, 39: 933937. Atkinson M.A., MacLaren N.K. (1994) The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. New Engl. J. Med., 331: 1428 1436. Bellmann K., Kolb H., Rastegar S. (1998) Potential risk of oral insulin with adjuvant for the prevention of Type 1 diabetes: a protocol effective in NOD mice may exacerbate disease in BB rats. Diabetologia, 41: 844847. Bingley P.J., Bonifacio E., Williams A.J.K. (1997) Prediction of IDDM in the general population: strategies based on combination of autoantibody markers. Diabetes, 46: 17011710. Cetkovic-Cvrije M., Eizirik D.L. (1994) TNF-α and IFN-γ potentiates the deleterious effects of IL-1β on mouse pancreatic islets mainly via generation of nitric oxide. Cytokine, 6: 399 406. Corbett J., McDaniel M. (1995) Intraislet release of interleukin 1 inhibits β-cell expression of inducible nitric oxide synthase. J. Exp. Med., 181: 559568. Corbett J., Serup P., Bonner-Weir S., Nielsen J.H. (1997) Beta-cell ontogeny: growth and death. Diabetologia, 40: 2732. Corbett J.A., Sweetland M., Wang J.L. (1993) Nitric oxide mediates cytokine-induced inhibition of insulin secretion by human islets of Langerhans. Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 17311735. Dahlquist G. (1995) Environmental risk factors in human type 1 diabetesAn epidemiological perspective. Diabetes/Metabolism Reviews, 11: 3846. Dahlquist G. (1999) Primary and secondary prevention strategies of pre-type 1 diabetes. Diabetes Care, 22(Suppl. 2): B4B6. Dahlquist G., Gothefors L. (1995) The cumulative incidence of childhood diabetes mellitus in Sweden unaffected by BCG-vaccination. Diabetologia, 38: 873874. Daniel D., Wegmann D.R. (1996) Protection of nonobese diabetic mice from diabetes by intranasal or subcutaneous administration of insulin peptide B-9-23. Proc. Natl. Acad. Sci., 93: 956 960. Daw K., Ujihara N., Atkinson M.A., Powers A.C. (1996) Glutamic acid decarboxylase autoantibodies in stiff man syndrome and insulin-dependent diabetes mellitus exhibit similarities and differences in epitope recognition. J. Immunol., 156: 818825. Delaney C.A., Pavlovic D., Hoorens A. (1997) Cytokines induce deoxyribonucleic acid strand breaks and apoptosis in human pancreatic islet cells. Endocrinology, 138: 26102614. Eisenbarth G.S. (1997) Rationale and outline of the insulin preventative trials. Improving prognosis in IDDM: Proceedings of official satellite symposium at the 16th IDF congress, Helsinki, ð. 67. Eisenbarth G.S., Verge C.F., Allen H., Rewers M.G. (1993) The design of trials for prevention of IDDM. Diabetes, 42: 941947. Eizirik D.L. (1996) Beta-cell defence and repair mechanisms in human pancreatic islets. Horm. Metab. Res., 28: 302305. Eizirik D.L., Welsh N., Hellerstrom C. (1993) Predominance of stimulatory effects of interkeukin-1β on isolated human pancreatic islets. J. Clin. Endocrinol. Metab., 76: 399403. Elliott R.B., Chase H.P. (1991) Prevention or delay of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in children using nicotinamide. Diabetologia, 34: 362365. Elliott R.B., Pilcher C.C., Fergusson D.M. Stewart A.W. (1996) A population based strategy to prevent insulin-dependent 90 diabetes using nicotinamide. Pediatric. Endocrin/Metab., 9: 501 509. Elliott R.B., Quill H.Y., Bhatti S. (1994) Immunization with the larger isoform of mouse glutamic acid decarboxylase (GAD 67) prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes, 43: 1494 1499. Fehsel K., Jalowy A., Qi S. (1993) Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitric oxide. Diabetes, 42: 496500. French M.B., Allison A., Cram D.S. (1996) Transgenic expression of mouse proinsulin II prevents diabetes in nonobese diabetic mice. Diabetes, 46: 3439. Fuchtenbusch M., Rabl W., Grassl B., Bachmann W., Standl E., Ziegler A.G. (1998) Delay of type I diabetes in high risk, first degree relatives by parenteral antigen administration: the Schwabing Insulin Prophylaxis Pilot Trial. Diabetologia, 41(5): 536541. Gale E.A. (1996) Theory and practice of nicotinamide trials in pre-Type 1 diabetes. J. Pediat. Endocrinol. Metab., 9: 375379. Gearon C., Hussain M., Vergani D., Peakman M. (1997) Lymphocyte vaccination protects prediabetic non-obese diabetic mice from developing diabetes mellitus. Diabetologia, 40: 1388 1395. Gorbenko N., Poltorack V., Gladkih A. (1997) Nicotinamide prevents the development of insulin deficiency in streptozotocintreated newborn rats. Diabetologia, 40(Suppl. 1): A262, A68. Gorbenko N., Poltorack V., Gladkich ². (1999) Novel antioxidant phensuccinal attenuates the development of ditizone-diabetes in rabbits. Diabetologia, 42(Suppl. 1): A874, A233. Gotfredsen C.F., Buschard K., Frandsen E.K. (1985) Reduction of diabetes incidence of BB Wistar rats by early prophylactic insulin treatment of diabetes prone animals. Diabetologia, 28: 933 935. Haverkas N.W. (1997) Could the aetiology of IDDM be multifactorial? Diabetologia, 40: 12351240. Hawa M., Rowe R., Lan M.S. (1997) Value of antibodies to islet protein tyrosine phosphatase-like molecule in predicting Type 1 diabetes. Diabetes, 48: 12701275. Heller B., Wang Z.Q., Wagner E.F. (1995) Inactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase gene affects oxygen radical and nitric oxide toxicity in islet cells. J. Biol. Chem., 270: 1117611180. Honeyman M.C., Harrison L.C., Drummond B. (1995) Analysis of families at risk for IDDM reveals that HLA antigens influence progression to clinical disease. Molec. Med., 1: 576582. Hoorens A., Pipeleers D. (1999) Nicotinamide protects human beta cells against chemically-induced necrosis, but not against cytokine-induced apoptosis. Diabetologia, 42, 5559. Jackson R. (1994) Diabetes in the XXI Century. Part I: Conventional and experimental therapies. Highlights at the First International Corange Conference, Naplis, Florida, ð. 2628. Kolb H. (1997) Rationale and outline of the nicotinamide trials. Improving prognosis in IDDM: Proceedings of official satellite symposium at the 16th IDF congress, Helsinki, ð. 89. Kolb H., Burkart V. (1999) Nicotinamide in type 1 diabetes. Diabetes Care, 22(Suppl. 2): B16B20. Kolb H., Schmidt M., Kiesel U. (1989) Immunomodulatory drugs in type 1 diabetes. In Eisenbarth G.S. (ed): Immunotherapy of Type 1 Diabetes and Selected Autoimmune Diseases. CRC Press, Boca Raton, ð. 111122. Kulmala P., Savola K., Petersen J.S. (1998) Prediction of insulin-dependent diabetes mellitus in siblings of children with diabetes: a population based study. J. Clin. Invest., 101: 327336. Lampeter E.F., Klinghammer A., Scherbaum W.A. (1998) The Deusche Nicotinamide Intervention Study: an attempt to prevent type 1 diabetes. Diabetes, 47: 980984. Leslie R.D.G., Atkinson M.A., Notkins A.L. (1999) Autoantigens IA-2 and GAD in Type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia, 42: 314. ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 ÎÃËßÄ Lider O., Karin N., Shinitzky M., Cohen I.R. (1987) Therapeutic vaccination against adjuvant arthritis using autoimmune T cells treated with hydrostatic pressure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 45774580. Ma S.W., Zhao K.L, Yin Z.Q. (1997) Transgenic plants expressing autoantigens fed to mice to induce oral immune tolerance. Nat. Med., 3: 793796. Mandrup-Poulsen T. (1996) The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDD. Diabetologia, 39: 10051029. Mandrup-Poulsen T., Reimers J.E., Andersen H.U. (1993) Nicotinamide treatment in the prevention of insulin-dependent diabetes mellitus. Diab. Metab. Rev., 9: 295309. Morahan G., Huang D., Tait B.D. (1996) Markers on distal chromosome 2q linked to insulin-dependent diabetes mellitus. Science, 272: 18111813. Nomikos I.N., Prowse S.J., Carotenuto P., Lafferty K.J. (1986) Combined treatment with nicotinamide and desferrioxamine prevents islet allograft destruction in NOD mice. Diabetes, 35: 1302 1304. Poltorack V., Natarov V., Gorbenko N. (1995) A novel succinic acid derivative phensuccinal prevents the neonatal streptozotocin diabetes development. Diabetologia, 38(Suppl. 1): 37. Poltorack V., Gorbenko N., Gladkich A. (1999) Preventive impact of nicotinamide on the development of neonatally streptozotocin-induced diabetes in rats. Fundamental & Clinical Pharmacology, 13(Suppl. 1): S183, S177. Reddy S., Salari-Lak N., Sandler S. (1995) Long-term effects of nicotinamide-induced inhibition of poly(adenosine diphosphateribose) polymerase activity in rat pancreatic islets exposed to interleukin-1b. Endocrinology, 136: 19071912. Shehadeh N., Calcinaro R., Bradley B. (1994) Effect of adjuvant therapy on development of diabetes in mouse and man. Lancet, 343: 706707. Simone E., Wegmann D. (1999) Immunologic «vaccination» for the prevention of autoimmune diabetes (Type 1). Diabetes Care, 22: B7B15. Thai A.C., Eisenbarth G.S. (1993) Natural history of IDDM. Diabetes Rev., 123: 3764. The DPT-1 Study Group (1997) The diabetes prevention trialtype 1 diabetes (DPT-1). Enrollment report. Diabetes, 46(Suppl. 1): À0630. Tian J., Atkinson M.A., Clare-Salzer M. (1996) Nasal administration of glutamate decarboxylase (GAD 65) peptides induces Th2 responses and prevents murine insulin-dependent diabetes. J. Exp. Med, 183: 15611567. Tisch R., Liblau R.S., Yang X.D. (1998) Induction of GAD65specific regulatory T-cells inhibits ongoing autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice. Diabetes, 47: 894899. Uchigata Y., Yamamoto H., Kawamura A., Okamoto H. (1982) Protection by superoxide dismutase, catalase, and poly(ADP-ribose) synthetase inhibitors against alloxan- and streptozotocin-induced islet DNA strand breaks and against the inhibition of proinsulin synthesis. J. Biol. Chem., 257: 60846088. Vague P., Picq R., Bernal M. (1989) Effect of nicotinamide on the residual insulin secretion of Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, 32: 316321. Valverde I., Vicent D., Villanueva-Penacarrillo M.L. (1997) Stimulation of insulin release in vivo by the methyl esters of succinic acid and glutamic acid. Adv. Exp. Med. Biol., 426: 231234. Verge C., Eisenbarth W. (1996) Strategies for preventing type 1 diabetes mellitus. Western J. Med., 164: 249255. Verge C.F., Gianani R., Kawaxaki E. (1996) Prediction of type 1 diabetes in first degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes, 45: 926 933. Von Herrath M.G., Cyrberg T., Oldstone M.B.A. (1996) Oral insulin treatment suppresses virus-induced antigen-specific destruc- tion of beta cells and prevents autoimmune diabetes in transgenic mice. J. Clin. Invest., 98: 13241331. Wegmann D., Norbury-Glaser M., Daniel D. (1994) Insulinspecific T cells are a predominant component of islet infiltrates in pre-diabetic NOD mice. Eurîð. J. Immunol., 24: 18531857. Weiner H. (1994) Novel approaches to the prevention and treatment of diabetes. Oral therapy for the treatment of autoimmune diseases. Diabetes in the XXI Century. Part I: Conventional and experimental therapies. Highlights at the First International Conference, Florida, ð. 2627. Wicker L.S., Todd J.A., Peterson L.B. (1995) Genetic control of autoimmune diabetes in the NOD mouse. Ann. Rev. Immunol., 13: 179200. Yamada K., Nonaka K., Hanafusa T. (1982) Preventive and therapeutic effects of large-dose nicotinamide injections on diabetes associated with insulitis. Diabetes, 31: 749753. Yamagami Y., Miwa A., Takasawa S. (1985) Induction of rat pancreatic B-cell tumours by the combined administration of streptozotocin or alloxan and poly (ADP-ribose) synthetase inhibitors. Cancer Res., 45: 18451849. Zimmet P.Z. (1999) Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care. Diabetologia, 42: 499518. ÏÐÎÔ²ËÀÊÒÈÊÀ ÖÓÊÐÎÂÎÃΠIJÀÁÅÒÓ ² ÒÈÏÓ: ÏÀÒÎԲDzÎËÎò×ÍÅ ÎÁÃÐÓÍÒÓÂÀÍÍß, ÑÒÐÀÒÅÃ²ß ÒÀ Ê˲Ͳ×ÍÀ ÐÅÀ˲ÇÀÖ²ß Â.Â. Ïîëòîðàê, Í.². Ãîðáåíêî, Î.À. Ñàêàëî Ðåçþìå. Ó ñòàòò³ ïðîàíàë³çîâàí³ äàí³ ë³òåðàòóðè ùîäî ìîæëèâîñòåé ³ìóíîïðîô³ëàêòèêè òà ³ìóíîòåðàﳿ õâîðèõ íà öóêðîâèé ä³àáåò ² òèïó, ìåòîþ ÿêèõ º ïåðåøêîäèòè àáî çóïèíèòè àóòî³ìóííå ðóéíóâàííÿ β-êë³òèí ï³äøëóíêîâî¿ çàëîçè. Îïèñàí³ ñó÷àñí³ óÿâëåííÿ ùîäî ïàòîô³ç³îëîã³÷íîãî îáãðóíòóâàííÿ òàêîãî òåðàïåâòè÷íîãî ï³äõîäó. Êëþ÷îâ³ ñëîâà: öóêðîâèé äèàáåò ² òèïó, ³ìóíîïàòîãåíåç, ³ìóíîïðîô³ëàêòèêà. PROPHYLAXIS OF TYPE ² DIABETES MELLITUS: PATHOPHYSIOLOGICAL SUBSTANTIATION, STRATEGY AND CLINICAL REALIZATION V.V. Poltorack, N.I. Gorbenko, E.A. Sakalo Summary. This article contains the analyses of literature data about the possibilities of immune prophylaxis and immune therapy of patients with type 1 diabetes mellitus, the main aim of which is to prevent or to stop the autoimmune destruction of pancreatic beta-cells. The authors describe the modern state of pathophysiological ground for this therapeutical approach. Key words: type I diabetes mellitus, immune pathogenesis, immune prophylaxis. Àäðåñ äëÿ ïåðåïèñêè: Ïîëòîðàê Âèêòîðèÿ Âèòàëüåâíà 61002, Õàðüêîâ, óë. Àðòåìà, 10 Óêðàèíñêèé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé èíñòèòóò ôàðìàêîòåðàïèè ýíäîêðèííûõ çàáîëåâàíèé ÓÊÐÀ¯ÍÑÜÊÈÉ ÌÅÄÈ×ÍÈÉ ×ÀÑÎÏÈÑ ¹ 2 (22) III/IV 2001 91
