ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ 15 ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÔÅÍÀÇÅÏÀÌÀ: ÂËÈßÍÈÅ ÍÀ ÁÈÎÝËÅÊÒÐÈ×ÅÑÊÓÞ ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÌÎÇÃÀ ÊÐÛÑ È ÈÕ ÏÎÂÅÄÅÍÈÅ Â ÐÀÇËÈ×ÍÛÕ ÌÎÄÅËßÕ ÒÐÅÂÎÃÈ Ò.À.Âîðîíèíà, Ã.Ì.Ìîëîäàâêèí, Ë.È.×åðíÿâñêàÿ, Ñ.Á.Ñåðåäåíèí, Å.Á.Áóðëàêîâà Ëàáîðàòîðèÿ ïñèõîôàðìàêîëîãèè (ðóê. — ïðîô. Ò.À.Âîðîíèíà) ÍÈÈ ôàðìàêîëîãèè ÐÀÌÍ; Èíñòèòóò áèîõèìè÷åñêîé ôèçèêè èì. Í.Ì.Ýìàíóýëÿ ÐÀÍ, Ìîñêâà Íà áåñïîðîäíûõ áåëûõ êðûñàõ-ñàìöàõ ïîêàçàíî, ÷òî ôåíàçåïàì â ñâåðõìàëûõ äîçàõ îêàçûâàåò àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå íà ìîäåëÿõ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè è êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà è âûçûâàåò õàðàêòåðíîå äëÿ òðàíêâèëèçàòîðîâ çàìåäëåíèå γ-àêòèâíîñòè ÝÝÃ. Ïðè ýòîì, â îòëè÷èå îò ýôôåêòà òðàäèöèîííûõ äîç, äðóãèå ÷àñòîòíûå äèàïàçîíû ïðàêòè÷åñêè íå çàòðàãèâàþòñÿ. Âåðîÿòíî, â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ôåíàçåïàì ïðîÿâëÿåò ñâîéñòâà àíêñèîñåëåêòèâíîãî òðàíêâèëèçàòîðà. Êëþ÷åâûå ñëîâà: òðàíêâèëèçàòîðû, ôåíàçåïàì, ñâåðõìàëûå äîçû, ÝÝÃ, àíêñèîëèòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü Òðàíêâèëèçàòîðû áåíçîäèàçåïèíîâîãî ðÿäà îêàçûâàþò ìíîãî÷èñëåííûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû, ïîýòîìó âåäåòñÿ àêòèâíûé ïîèñê íîâûõ ñïîñîáîâ ôàðìàêîòåðàïèè íåâðîçîïîäîáíûõ è ïîãðàíè÷íûõ ñîñòîÿíèé, íàïðàâëåííûé íà ïîâûøåíèå àíêñèîñåëåêòèâíîñòè ëå÷åáíûõ âîçäåéñòâèé. Ïîêàçàíî, ÷òî ïðè çíà÷èòåëüíîì ñíèæåíèè äîçèðîâîê (äî 10—10 Ì/êã) ôåíàçåïàì îêàçûâàåò âûðàæåííîå àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå íà ìîäåëè êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, íå ñîïðîâîæäàåìîå ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè [5]. Ïðåäñòàâëÿëîñü öåëåñîîáðàçíûì îñóùåñòâèòü ýëåêòðîôèçèîëîãè÷åñêèé àíàëèç ýôôåêòîâ ìàëûõ äîç ôåíàçåïàìà è ñîïîñòàâèòü âûÿâëåííûå èçìåíåíèÿ ñ åãî âëèÿíèåì íà ïîâåäåíèå â ðàçíûõ ìîäåëÿõ òðåâîæíûõ ñîñòîÿíèé, ÷òî è ÿâëÿëîñü öåëüþ íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ. ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Â îïûòàõ èñïîëüçîâàëè áåñïîðîäíûõ áåëûõ êðûññàìöîâ ñ èñõîäíîé ìàññîé 200-220 ã. ÝÝà ðåãèñòðèðîâàëè â óñëîâèÿõ ñâîáîäíîãî ïîâåäåíèÿ [6] ñ ïîìîùüþ 18-êàíàëüíîãî ýëåêòðîýíöåôàëîãðàôà “Íåéðîãðàô” (“Î.Ò.Å. Biomedica”), óñèëèòåëè êîòîðîãî áûëè íàñòðîåíû íà ñòàíäàðòíûå ðåæèìû ðåãèñòðàöèè (ïîñòîÿííûå âðåìåíè 0.3 ñ, âåðõíÿÿ ïîëîñà ÷àñòîò 32 Ãö). Áèîýëåêòðè÷åñêèå ñèãíàëû îáðàáàòûâàëè ñ ïîìîùüþ êîìïüþòåðíîé ïðîãðàììû “BrainSys” (“Hard Soft”). Îöåíèâàëè âëèÿíèå ôåíàçåïàìà íà ñïåêòðû ìîùíîñòè ÝÝà ôðîíòàëüíîé êîðû è ãèïïîêàìïà â äèàïàçîíå ÷àñòîò 0-32 Ãö. Êðûñ ïðèó÷àëè ê îáñòàíîâêå îïûòà, ðåãèñòðèðîâàëè ôîíîâóþ ÝÝà â òå÷åíèå 5 ìèí, çàòåì ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíîãî çîíäà èíòðàãàñòðàëüíî ââîäèëè ôåíàçåïàì â äîçå 10—10 ìîëü/êã è ðåãèñòðèðîâàëè è îáðàáàòûâàëè ÝÝà êàæäûå 15 ìèí â òå÷åíèå ïåðâîãî ÷àñà, à çàòåì — êàæäûé ÷àñ. Êîíòðîëüíûì æèâîòíûì â òîì æå ðåæèìå ââîäèëè ïëàöåáî. Ýôôåêòû ôåíàçåïàìà â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ñðàâíèâàëè ñ åãî æå ýôôåêòàìè ïîñëå ââåäåíèÿ â òðàäèöèîííîé äîçèðîâêå. Àíêñèîëèòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ôåíàçåïàìà îöåíèâàëè ñ ïîìîùüþ øèðîêî ïðèìåíÿåìûõ äëÿ ýòèõ öåëåé ìåòîäîâ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè [3, 13] è ïîäíÿòîãî êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà [9], ðåãèñòðèðóÿ ÷èñëî íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû (“êîíôëèêòíàÿ ñèòóàöèÿ”), ëàòåíòíûé ïåðèîä ïåðâîãî âûõîäà â îòêðûòûå ðóêàâà ëàáèðèíòà, ÷èñëî âûõîäîâ è äëèòåëüíîñòü ïðåáûâàíèÿ â íèõ. Ýìîöèîíàëüíîñòü êðûñ âî âðåìÿ ïðåáûâàíèÿ â ëàáèðèíòå îöåíèâàëè ïî ÷èñëó ìî÷åèñïóñêàíèé è áîëþñîâ. Îöåíèâàëè òàêæå âëèÿíèå ôåíàçåïàìà íà îáùåå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ. Ïðè ýòîì îöåíèâàëè îáùóþ äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü, õàðàêòåð êîíòàêòîâ ñ ñîñåäÿìè ïî êëåòêå, ðåàêöèþ íà çàõâàò ðóêîé è íîâóþ îáñòàíîâêó. 16 Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение № 4 ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß Ôîíîâàÿ ÝÝà êðûñ áûëà ïðåäñòàâëåíà â îñíîâíîì íèçêèìè ÷àñòîòàìè (θ- è δ-äèàïàçîíà) è íåñêîëüêî ìåíüøå — âûñîêî÷àñòîòíûìè êîëåáàíèÿìè (ðèñóíîê, à). Ïðè ýòîì â θ-äèàïàçîíå áûëè õîðîøî âûðàæåíû âñå åãî ÷àñòîòû (4-7 Ãö). Ôåíàçåïàì â äîçå 10—10 ìîëü/êã âûçûâàë õàðàêòåðíóþ äëÿ òðàíêâèëèçàòîðîâ ïåðåñòðîéêó ÝÝà â θ-äèàïàçîíå — óâåëè÷åíèå ìîùíîñòè ñïåêòðà â ýòîé ïîëîñå ÷àñòîò è ñäâèã èõ â ñòîðîíó áîëåå íèçêèõ çíà÷åíèé (4-6 Ãö). Ïðè ýòîì äðóãèå ÷àñòîòíûå äèàïàçîíû îñòàâàëèñü ïðàêòè÷åñêè íå çàòðîíóòûìè. Ýòî îòíîñèòñÿ êàê ê áîëåå ìåäëåííûì (δ-), òàê è áîëåå áûñòðûì (α- è β-) ÷àñòîòàì. Ýòîé èçáèðàòåëüíîñòüþ â îòíîøåíèè ÷àñòîò θ-äèàïàçîíà ýôôåêò ìàëûõ äîç ôåíàçåïàìà îòëè÷àåòñÿ îò åãî æå ýôôåêòîâ ïðè ââåäåíèè â îáùåïðèíÿòûõ äîçàõ. Äåéñòâèòåëüíî, â äîçå 1 ìã/êã ôåíàçåïàì âûçûâàë ïåðåñòðîéêó ÝÝà â θ-äèàïàçîíå, íî ñ îäíîâðåìåííûì óñèëåíèåì ìåäëåííîé δ- è áîëåå âûñîêî÷àñòîòíîé β-àêòèâíîñòè (ðèñóíîê, á) [6]. Àíàëîãè÷íîå âëèÿíèå îêàçûâàþò íà ÝÝà è äðóãèå ïðîèçâîäíûå áåíçîäèàçåïèíà [10,11]. Ýôôåêòèâíîñòü ôåíàçåïàìà íà ðàçíûõ ìîäåëÿõ òðåâîæíûõ ñîñòîÿíèé ñóùåñòâåííî çàâèñåëà îò äîçèðîâîê ïðåïàðàòà.  ïîäòâåðæäåíèå ïîëó÷åííûõ ðàíåå äàííûõ [5], â óñëîâèÿõ êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè ôåíàçåïàì ïðîÿâëÿë àêòèâíîñòü êàê â ñâåðõìàëûõ, òàê è â îáû÷íûõ äîçèðîâêàõ, ïîâûøàÿ ÷èñëî íàêàçóåìûõ âçÿòèé âîäû äî 36.1±7.8 è 127.3±19.9 ñîîòâåòñòâåííî ïðîòèâ 17.4±4.1 â êîíòðîëå (p<0.05 è p<0.001 ñîîòâåòñòâåííî).  îòëè÷èå îò êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, ãäå áûëà îòìå÷åíà ëèøü êîëè÷åñòâåííàÿ ðàçíèöà â ýôôåêòàõ ðàçíûõ äîç ôåíàçåïàìà, â óñëîâèÿõ êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà äåéñòâèå ðàçíûõ äîç èìåëî êà÷åñòâåííîå ðàçëè÷èå. Ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ïðåïàðàò îêàçûâàë âûðàæåííîå àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå, êîòîðîå íà äàííîé ìîäåëè ïðîÿâëÿëîñü óâåëè÷åíèåì ÷èñëà âûõîäîâ â îòêðûòûå ðóêàâà ëàáèðèíòà è âðåìåíè ïðåáûâàíèÿ â íèõ, óìåíüøåíèåì ëàòåíòíîãî ïåðèîäà âûõîäà â îòêðûòîå ïðîñòðàíñòâî (òàáëèöà). Ïðè îöåíêå îáùåãî ïîâåäåíèÿ áûëî îòìå÷åíî, ÷òî, â îòëè÷èå îò êîíòðîëüíûõ æèâîòíûõ, ïîñëå ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà êðûñû ñïîêîéíî ðåàãèðîâàëè íà çàõâàò ðóêîé è íå ïðîÿâëÿëè àãðåññèâíîñòè ê ñîñåäÿì ïî êëåòêå. Ñíèæåííàÿ ýìîöèîíàëüíîñòü ïîäòâåðæäàëàñü òàêæå óìåíüøåíèåì ÷èñëà áîëþñîâ è ìî÷åèñïóñêàíèé âî âðåìÿ èññëåäîâàíèÿ ëàáèðèíòà æèâîòíûìè. Ïðè ââåäåíèè ôåíàçåïàìà â äîçå 10 ìã/êã êðûñû âåëè ñåáÿ èíà÷å: îíè ñ êîðîòêèì ëàòåíòíûì ïåðèîäîì óõîäèëè â çàêðûòûå ðóêàâà ëàáèðèíòà è ïðîâîäèëè òàì ïðàêòè÷åñêè âñå âðåìÿ íàáëþäåíèÿ ïî÷òè áåç äâèæåíèÿ. Òàêîå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ, ïî-âèäèìîìó, îáóñëîâëåíî ñåäàòèâíûì äåéñòâèåì, õàðàêòåðíûì äëÿ ôåíàçåïàìà ïðè ââåäåíèè â ýòîé äîçå [7]. Òàêèì îáðàçîì, ñïåêòð àêòèâíîñòè ôåíàçåïàìà çàâèñèò îò äîçèðîâîê: â ñâåðõìàëûõ äîçàõ îí îêàçûâàåò èçáèðàòåëüíîå âëèÿíèå íà êîëåáàíèÿ θ-äèàïàçîíà, â òî âðåìÿ êàê â òðàäèöèîííûõ äîçàõ ôåíàçåïàì íàðÿäó ñ θ-àêòèâíîñòüþ èçìåíÿåò òàêæå ÷àñòîòû δ- è β-äèàïàçîíîâ. Ïðè ýòîì â ñâåðõìàëûõ äîçàõ òðàíêâèëèçàòîð îêàçûâàåò àíêñèîëèòè÷åñêîå äåéñòâèå â òåñòå ïîä- Ñïåêòðû ìîùíîñòè ýëåêòðè÷åñêîé àêòèâíîñòè ãèïïîêàìïà êðûñû äî (1) è ÷åðåç 90 (2) è 180 ìèí (3) ïîñëå ââåäåíèÿ ôåíàçåïàìà â ñâåðõìàëîé (10 —10 ìîëü/êã; à) èëè òðàäèöèîííîé (1 ìã/êã; á) äîçå. *p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì (1). ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ 17 Âëèÿíèå ôåíàçåïàìà, ââîäèìîãî â ñâåðõìàëûõ è îáû÷íûõ äîçàõ, íà ïîâåäåíèå êðûñ â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå Ïîêàçàòåëü Êîíòðîëü Латентный период выхода в открытые рукава лабиринта, с 49.6±11.3 Ôåíàçåïàì 10—10 ìîëü/êã 6.2±1.3* 1 ìã/êã 53.1±12.5 Число выходов в открытые рукава лабиринта 2.1±0.7 8.3±1.9** 1.4±0.7 Время пребывания в открытых рукавах, с 12.7±2.4 51.8±10.1* 18.3±3.6 Примечание. *p<0.001, **p<0.05 по сравнению с контролем. íÿòîãî êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà è ïðîÿâëÿåò óìåðåííóþ àêòèâíîñòü â òåñòå êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, à â îáû÷íûõ äîçàõ îí îêàçûâàåò ìîùíîå àíòèêîíôëèêòíîå äåéñòâèå è ïðàêòè÷åñêè íåýôôåêòèâåí íà ìîäåëè ëàáèðèíòà. Ñ îäíîé ñòîðîíû, èçáèðàòåëüíîå âëèÿíèå íà θ-àêòèâíîñòü ÝÝà ñâÿçûâàþò ñ àíêñèîñåëåêòèâíîñòüþ òðàíêâèëèçàòîðîâ [1], â òî âðåìÿ êàê óâåëè÷åíèå ïîä èõ âëèÿíèåì ýëåêòðè÷åñêîé àêòèâíîñòè äðóãèõ äèàïàçîíîâ (íàïðèìåð, β-äèàïàçîíà) ñâÿçûâàþò ñ ïîáî÷íûìè ýôôåêòàìè òðàíêâèëèçàòîðîâ [2,10-12]. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, âûñîêàÿ àêòèâíîñòü â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè õàðàêòåðíà äëÿ ìîùíûõ òðàíêâèëèçàòîðîâ, êîòîðûå àêòèâíû íà ýòîé ìîäåëè è ïðè ñèëüíîì, è ïðè ñëàáîì íàêàçóþùåì òîêå [4], è, êàê ïðàâèëî, äàþò ïîáî÷íûå ýôôåêòû. Ìåíåå ìîùíûå àíêñèîëèòèêè ìåíåå ýôôåêòèâíû â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè, ïðè÷åì èõ àêòèâíîñòü íà ýòîé ìîäåëè ïðîÿâëÿåòñÿ ïðè ñíèæåíèè ñèëû òîêà [4]. Ïîäîáíûå âåùåñòâà, êàê ïðàâèëî, àêòèâíû â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå [8,14,15], íåðåäêî ó íèõ ñëàáåå âûðàæåíû èëè îòñóòñòâóþò ïîáî÷íûå ýôôåêòû [14,15], õàðàêòåðíûå äëÿ ìîùíûõ áåíçîäèàçåïèíîâûõ òðàíêâèëèçàòîðîâ. Êàê ïîêàçàíî ðàíåå, ôåíàçåïàì ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ äîçàõ âåäåò ñåáÿ â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè ïîäîáíî àíêñèîñåëåêòèâíûì âåùåñòâàì: ýôôåêòèâåí ïðè ñëàáîé ñèëå íàêàçóþùåãî òîêà (0.5 ìÀ) è íåýôôåêòèâåí ïðè åå óâåëè÷åíèè äî 1 ìÀ [5].  ýòèõ äîçèðîâêàõ òðàíêâèëèçàòîð íå äàåò ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, êðîìå òîãî, îí ïîâûøàåò àêòèâíîñòü æèâîòíûõ íà ìîäåëè êðåñòîîáðàçíîãî ëàáèðèíòà è âûçûâàåò èçìåíåíèÿ ÝÝÃ, õàðàêòåðíûå äëÿ àíêñèîñåëåêòèâíûõ ñîåäèíåíèé. Òàêèì îáðàçîì, ôåíàçåïàì â òðàäèöèîííûõ äîçàõ âåäåò ñåáÿ êàê ìîùíûé òðàíêâèëèçàòîð, ïðîÿâëÿÿ âûñîêóþ àêòèâíîñòü â êîíôëèêòíîé ñèòóàöèè è íèçêóþ — â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå è îêàçûâàÿ âëèÿíèå êàê íà θ-, òàê è íà δ- è β-àêòèâíîñòü ÝÝÃ. Ïðè ââåäåíèè â ñâåðõìàëûõ äîçàõ ôåíàçåïàì äåìîíñòðèðóåò ñõîäñòâî ñ àíêñèîñåëåêòèâíûìè òðàíêâèëèçàòîðàìè, ïðîÿâëÿÿ àêòèâíîñòü â êðåñòîîáðàçíîì ëàáèðèíòå è óìåðåííîå àíòèêîíôëèêòíîå äåéñòâèå è âûçûâàÿ ñïåöèôè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ÝÝÃ, îãðàíè÷åííûå θ-äèàïàçîíîì. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Áîãäàíîâ Í.Í. // Æóðí. âûñø. íåðâí. äåÿò. 1994. Ò. 44, ¹ 3. Ñ. 403-413. 2. Êðàïèâèí Ñ.Â., Õàôèçüÿíîâà Ð.Ê. // Áþë. ýêñïåð. áèîë. 1992. Ò. 113, ¹ 6. Ñ. 567-570. 3. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Âîðîíèíà Ò.À. // Ýêñïåð. è êëèí. ôàðìàêîë. 1995. Ò. 58, ¹ 2. Ñ. 54-56. 4. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Âîðîíèíà Ò.À. // Áþë. ýêñïåð. áèîë. 1996. Ò. 121, ¹ 1. Ñ. 63-66. 5. Ìîëîäàâêèí Ã.Ì., Áóðëàêîâà Å.Á., ×åðíÿâñêàÿ Ë.È. è äð. // Òàì æå. ¹ 2. Ñ. 164-166. 6. Íåðîáêîâà Ë.Í., Âîðîíèíà Ò.À. // Òàì æå. 1983. Ò. 56, ¹ 8. Ñ. 62-64. 7. Ôåíàçåïàì. Êèåâ, 1982. 8. Benjamin D., Lal H., Meyerson L.R. // Life Sci. 1990. Vol. 47. P. 195-203. 9. File S.E., Mabbutt P.S., Hitchcott P.K. // Psychopharmacology. 1990. Vol. 102. P. 98-101. 10. Mandema J.W., Sansom L.N., Dios-Vieitez M.C. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. Vol. 257. P. 472-478. 11. Massotti M., Mele L., De Luca C. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1990. Vol. 35. P. 933-936. 12. Tang A.H., Franklin S.R., Himes C.S., Ho P.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. Vol. 259. P. 248-254. 13. Vogel J., Beer B., Clody E. // Psychopharmacologia. 1971. Vol. 21. P. 1-7. 14. Wolfman C., Viola H., Paladini A. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1994. Vol. 47. P. 1-4. 15. Yasumatsu H., Morimoto Y., Yamamoto Y. et al. // Br. J. Pharmacol. 1994. Vol. 111. P. 1170-1178.