действие сверхмалых доз антител к s

174
Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå
ÄÅÉÑÒÂÈÅ ÑÂÅÐÕÌÀËÛÕ ÄÎÇ ÀÍÒÈÒÅË Ê S-100
ÏÐÈ ÍÀÐÓØÅÍÈÈ ÊÎÃÍÈÒÈÂÍÛÕ ÔÓÍÊÖÈÉ, ÝÌÎÖÈÎÍÀËÜÍÎÃÎ
È ÍÅÂÐÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÑÒÀÒÓÑΠ ÓÑËÎÂÈßÕ
ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÀËÜÍÎÉ ÌÎÄÅËÈ ÁÎËÅÇÍÈ ÀËÜÖÃÅÉÌÅÐÀ
Ò.À.Âîðîíèíà, Ì.Â.Áåëîïîëüñêàÿ, È.À.Õåéôåö,
Þ.Ë.Äóãèíà, Ñ.À.Ñåðãååâà, Î.È.Ýïøòåéí
ÎÎÎ ÍÏÔ “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà
Ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë ê áåëêó S-100 âîññòàíàâëèâàþò êîãíèòèâíûå ôóíêöèè, íåâðîëîãè÷åñêèé ñòàòóñ, ýìîöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå è ñíèæàþò òðåâîæíîñòü ó êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì (ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ ìîäåëü áîëåçíè Àëüöãåéìåðà).
Êëþ÷åâûå ñëîâà: áåëîê S-100, ñâåðõìàëûå äîçû, áîëåçíü Àëüöãåéìåðà, ñêîïîëàìèí
Áîëåçíü Àëüöãåéìåðà (ÁÀ) ÿâëÿåòñÿ ìåäëåííî
ïðîãðåññèðóþùèì íåéðîäåãåíåðàòèâíûì çàáîëåâàíèåì, êîòîðîå õàðàêòåðèçóåòñÿ âûðàæåííûì
íàðóøåíèåì êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé ñ ïîòåðåé
ïàìÿòè è ñïîñîáíîñòè ê îáó÷åíèþ. Êðîìå òîãî,
ó áîëüíûõ ÁÀ èçìåíÿåòñÿ ýìîöèîíàëüíûé ñòàòóñ, ïîÿâëÿåòñÿ òðåâîãà, áåñïîêîéñòâî, âîçáóæäåíèå è äåïðåññèÿ.
Äåôèöèò õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç îñíîâíûõ ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðàçâèòèÿ ÁÀ. Èìåííî íåäîñòàòî÷íîñòüþ
õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû îïðåäåëÿåòñÿ äåôèöèò
êîãíèòèâíûõ è ïîâåäåí÷åñêèõ ôóíêöèé ïðè ÁÀ.
Ïîýòîìó äëÿ ëå÷åíèÿ ÁÀ øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ
õîëèíîìèìåòè÷åñêèå ñðåäñòâà, ñðåäè êîòîðûõ
íàèáîëåå øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ èíãèáèòîðû àöåòèëõîëèíýñòåðàçû [3,8]. Äëÿ êîððåêöèè ìíåñòè÷åñêèõ íàðóøåíèé ïðè äåìåíöèÿõ ïðèìåíÿþòñÿ
òàêæå íîîòðîïíûå ïðåïàðàòû [5,6,9].
Àíòàãîíèñòû õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû, â
÷àñòíîñòè ñêîïîëàìèí, âûçûâàþò â ýêñïåðèìåíòå íàðóøåíèÿ ïàìÿòè, ñõîäíûå ñ òåìè, êîòîðûå
íàáëþäàþòñÿ ïðè ÁÀ [4,9]. Ïîýòîìó íàèáîëåå
÷àñòî â êà÷åñòâå ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè ÁÀ
èñïîëüçóåòñÿ ïîâòîðíîå ââåäåíèå ñêîïîëàìèíà [1].
Öåëüþ íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ ÿâèëîñü èçó÷åíèå âëèÿíèÿ ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê áåëêó
S-100 (ÑÌÄ àíòè-S100) íà íàðóøåíèÿ êîãíèòèâíûõ
ôóíêöèé, ýìîöèîíàëüíîãî è íåâðîëîãè÷åñêîãî
ñòàòóñîâ â óñëîâèÿõ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè ÁÀ.
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Ýêñïåðèìåíòû âûïîëíåíû íà 90 áåëûõ áåñïîðîäíûõ êðûñàõ-ñàìöàõ. Æèâîòíûå ñîäåðæàëèñü
â ïëàñòèêîâûõ êëåòêàõ â îñâåùåííîé êîìíàòå è
èìåëè ñâîáîäíûé äîñòóï ê âîäå è êîðìó. Ñ öåëüþ
ïîëó÷åíèÿ íàðóøåíèé êîãíèòèâíûõ ôóíêöèé
åæåäíåâíî êðûñàì äëèòåëüíî â òå÷åíèå 20 ñóò
ââîäèëè Ì-õîëèíîáëîêàòîð ñêîïîëàìèí, à çàòåì,
÷åðåç 10 ñóò, òåñòèðîâàëè ïîâåäåíèå è ñîñòîÿíèå æèâîòíûõ [1].
Êðûñ ñëó÷àéíûì îáðàçîì ðàçäåëèëè ïîðîâíó
íà 3 ãðóïïû. Æèâîòíûì 1-é ãðóïïû â òå÷åíèå
20 ñóò âíóòðèáðþøèííî åæåäíåâíî ââîäèëè äèñòèëëèðîâàííóþ âîäó, êðûñàì 2-é è 3-é ãðóïï —
ñêîïîëàìèí â äîçå 1 ìã/êã â ñóòêè. Ñ 21-õ ïî
30-å ñóòêè êðûñàì 1-é è 2-é ãðóïï ïåðîðàëüíî
ââîäèëè äèñòèëëèðîâàííóþ âîäó, à êðûñàì 3-é
ãðóïïû — ÑÌÄ àíòè-S100 â îáúåìå 0.25 ìë íà
100 ã ìàññû êðûñû 2 ðàçà â ñóòêè.
Äëÿ âûðàáîòêè óñëîâíîãî ðåôëåêñà àêòèâíîãî èçáåãàíèÿ (ÓÐÀÈ) èñïîëüçîâàëè ÷åëíî÷íóþ
êàìåðó, ñîñòîÿùóþ èç 2 îäèíàêîâûõ îòäåëåíèé
ñ ýëåêòðîäíûì ïîëîì [1]. Ñèëó ýëåêòðîáîëåâîãî
ðàçäðàæåíèÿ ïîäáèðàëè äëÿ êàæäîãî æèâîòíîãî.
Èçáàâëåíèåì (áåçóñëîâíûé ðåôëåêñ) ñ÷èòàëàñü
ïåðåáåæêà æèâîòíîãî â ñîñåäíèé îòñåê â îòâåò íà
óäàð òîêîì, èçáåãàíèåì (óñëîâíûé ðåôëåêñ) —
ïåðåáåæêà æèâîòíîãî â ñîñåäíèé îòñåê ïîñëå
âêëþ÷åíèÿ óñëîâíîãî ñèãíàëà äî ïîäà÷è ýëåêòðî-
175
áîëåâîãî ðàçäðàæèòåëÿ. Îáó÷åíèå ïðîäîëæàëîñü
â òå÷åíèå 7 ñóò ïî 10 ñî÷åòàíèé â äåíü. Êðèòåðèåì îáó÷åííîñòè ñ÷èòàëèñü 7 ïîñëåäîâàòåëüíûõ
èçáåãàíèé èç 10 ïðåäúÿâëåíèé.
Äëÿ îöåíêè óðîâíÿ òðåâîæíîñòè êðûñ áûë
èñïîëüçîâàí ïðèïîäíÿòûé êðåñòîîáðàçíûé ëàáèðèíò (ÏÊË) [7] — ïåðåêðåùåííûå ïîëîñêè
ðàçìåðîì 50½10 ñì, ïîäíÿòûå îò ïîëà íà 50 ñì.
Äâà ïðîòèâîïîëîæíûõ îòñåêà èìåëè âåðòèêàëüíûå
ñòåíêè âûñîòîé 40 ñì. Ðåãèñòðèðîâàëîñü âðåìÿ,
ïðîâåäåííîå æèâîòíûìè â îòêðûòûõ ðóêàâàõ,
÷èñëî çàõîäîâ â ñâåòëûå è òåìíûå ðóêàâà. ×èñëî
ïåðåñå÷åíèé öåíòðàëüíîé ïëàòôîðìû (îáùåå ÷èñëî çàõîäîâ â òåìíûé è ñâåòëûé ðóêàâà ëàáèðèíòà)
è êîëè÷åñòâî ñòîåê èñïîëüçîâàëè äëÿ îöåíêè
âëèÿíèÿ ñîåäèíåíèé íà äâèãàòåëüíóþ àêòèâíîñòü
êðûñ. Ðåãèñòðèðîâàëè òàêæå ëàòåíòíîå âðåìÿ
ïåðâîãî çàõîäà â ðóêàâ, âðåìÿ, ïðîâåäåííîå íà
öåíòðàëüíîé ïëîùàäêå, à òàêæå ýïèçîäû ãðóìèíãà è êîëè÷åñòâî áîëþñîâ. Îáùåå âðåìÿ íàáëþäåíèÿ äëÿ êàæäîãî æèâîòíîãî ñîñòàâëÿëî 5 ìèí.
Îðèåíòèðîâî÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ îöåíèâàëè â óñëîâèÿõ ìåòîäèêè
“îòêðûòîå ïîëå” â êàìåðå ðàçìåðîì 60½60 ñì ñ
ïðîçðà÷íîé êðûøêîé. Ïîë êàìåðû áûë ðàçäåëåí
ðàâíîìåðíî ëèíèÿìè íà 9 êâàäðàòîâ ñ 16 îòâåðñòèÿìè äèàìåòðîì 4 ñì. Ðåãèñòðèðîâàëè ÷èñëî
âñòàâàíèé íà çàäíèå ëàïêè (âåðòèêàëüíàÿ äâèãàòåëüíàÿ àêòèâíîñòü), ÷èñëî ïåðåõîäîâ èç êâàäðàòà â êâàäðàò (ãîðèçîíòàëüíàÿ äâèãàòåëüíàÿ àêòèâíîñòü), ÷èñëî çàãëÿäûâàíèé â îòâåðñòèÿ, ýïèçîäû
ãðóìèíãà è êîëè÷åñòâî áîëþñîâ.
Íåâðîëîãè÷åñêèé ñòàòóñ æèâîòíûõ îïðåäåëÿëè ïî øêàëå Stroke-index McGrow â ìîäèôèêàöèè È.Â.Ãàííóøêèíîé [2]. Îòìå÷àëè êîëè÷åñòâî
êðûñ ñ ëåãêîé (0.5-2.5 áàëëà) è òÿæåëîé (3-10 áàëëîâ) íåâðîëîãè÷åñêîé ñèìïòîìàòèêîé.
Äëÿ àíàëèçà íàðóøåíèé êîîðäèíàöèè äâèæåíèé ó êðûñ èñïîëüçîâàëè òåñò âðàùàþùåãîñÿ
ñòåðæíÿ. Íà ãîðèçîíòàëüíûé ñòåðæåíü äèàìåòðîì 4 ñì, âðàùàþùèéñÿ ñî ñêîðîñòüþ 3 îá/ìèí,
ïîìåùàëè êðûñ. Íåñïîñîáíîñòü æèâîòíûõ óäåð-
æèâàòü ðàâíîâåñèå íà ñòåðæíå â òå÷åíèå 2 ìèí
ðàññìàòðèâàëè êàê ïðîÿâëåíèå íàðóøåíèÿ êîîðäèíàöèè äâèæåíèé [1].
Ìûøå÷íûé òîíóñ îïðåäåëÿëè â òåñòå ïîäòÿãèâàíèÿ íà ãîðèçîíòàëüíîé ïåðåêëàäèíå. Êðûñû
äîëæíû áûëè ïîäòÿíóòüñÿ íà ïðîâîëîêå, íàòÿíóòîé íà âûñîòå 20-30 ñì îò ïîëà. Íåñïîñîáíîñòü
ïîäòÿíóòüñÿ ñâèäåòåëüñòâîâàëà î ìèîðåëàêñàíòíîì äåéñòâèè [1].
Äëÿ ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ
èñïîëüçîâàëè ðàíãîâûé îäíîôàêòîðíûé àíàëèç
Êðàñêåëà—Óîëëåñà. Åñëè ðàçëè÷èÿ áûëè äîñòîâåðíû (p≤0.05), ïðîâîäèëîñü ïîïàðíîå ñðàâíåíèå
ïî íåïàðàìåòðè÷åñêîìó U êðèòåðèþ Ìàííà—
Óèòíè, t êðèòåðèþ Ñòüþäåíòà, à ïðè àíàëèçå
àëüòåðíàòèâíîé ôîðìû ó÷åòà — ïî ìåòîäó χ2.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
 I ñåðèè ýêñïåðèìåíòîâ èçó÷àëè âëèÿíèå ÑÌÄ
àíòè-S100 íà íàðóøåííûå êîãíèòèâíûå ôóíêöèè êðûñ.  1-é ãðóïïå êðûñ êîëè÷åñòâî óñëîâíûõ èçáåãàíèé â 1-å ñóòêè îáó÷åíèÿ ñîñòàâèëî
3.3%, çàòåì ïîñòåïåííî âîçðàñòàëî è ê 7-ì ñóòêàì äîñòèãëî 67.8% (òàáë. 1).
Îáó÷åíèå ÓÐÀÈ æèâîòíûõ 2-é ãðóïïû ïðîõîäèëî çíà÷èòåëüíî ìåäëåííåå. Òàê, åñëè â ïåðâûå 3 ñóò äèíàìèêà ôîðìèðîâàíèÿ ðåôëåêñà ó
ýòèõ æèâîòíûõ íå îòëè÷àëàñü îò äèíàìèêè êðûñ
1-é ãðóïïû, òî ñ 5-õ ïî 7-å ñóòêè ó íèõ ÷èñëî
óñëîâíûõ èçáåãàíèé íå íàðàñòàëî. Â ðåçóëüòàòå
ê 7-ì ñóòêàì òîëüêî 20% êðûñ äîñòèãëè êðèòåðèÿ îáó÷åííîñòè.
Äèíàìèêà ôîðìèðîâàíèÿ ÓÐÀÈ ó êðûñ 3-é
ãðóïïû íå îòëè÷àëàñü îò òàêîâîé 1-é ãðóïïû. Ê
7-ì ñóòêàì êîëè÷åñòâî æèâîòíûõ, äîñòèãøèõ êðèòåðèÿ îáó÷åííîñòè, â 3-é ãðóïïå ñîñòàâèëî 55.5%.
Cóáõðîíè÷åñêîå ââåäåíèå ñêîïîëàìèíà, ïðèâîäÿùåå ê äåôèöèòó õîëèíåðãè÷åñêîé ñèñòåìû,
ïîâûøàëî ó êðûñ óðîâåíü òðåâîæíîñòè, ÷òî âûðàæàëîñü â óìåíüøåíèè â 10 ðàç (ð<0.05) âðåìåíè, ïðîâåäåííîãî êðûñàìè â îòêðûòûõ ðóêàâàõ,
Òàáëèöà 1. Âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà îáó÷åíèå êðûñ ÓÐÀÈ (êîëè÷åñòâî óñëîâíûõ ðåàêöèé, % îò ÷èñëà
ïðåäúÿâëåíèé; M±m)
Ñðîê îáó÷åíèÿ, ñóòêè
1-å
2-å
3-è
4-å
5-å
6-å
7-å
1-ÿ ãðóïïà
2-ÿ ãðóïïà
3.3±2.4
12.2±4.7
14.5±3.8
22.2±6.0
46.7±12.9
55.6±10.7
67.8±12.3
2.0±1.3
4.0±3.1
16.0±4.5
14.0±6.9
25.0±9.9
18.0±8.0*
20.0±10.3*
Ïðèìå÷àíèå. Çäåñü è â òàáë. 2, 3: ð<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ *1-é ãðóïïîé, +2-é ãðóïïîé.
3-ÿ ãðóïïà
2.2±1.5
3.3±2.4
14.5±4.8
32.2±12.1
46.7±15.3
52.2±13.6+
48.9±15.1+
176
Áþëëåòåíü ýêñïåðèìåíòàëüíîé áèîëîãèè è ìåäèöèíû, 2009, ¹ 8, ïðèëîæåíèå
Òàáëèöà 2. Âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà ïîâåäåíèå êðûñ â ÏÊË (M±m)
Ïîêàçàòåëü
1-ÿ ãðóïïà
2-ÿ ãðóïïà
3-ÿ ãðóïïà
Ëàòåíòíûé ïåðèîä äî íà÷àëà äâèæåíèÿ
17.8±5.1
11.1±1.5
10.4±2.0
Âðåìÿ íà öåíòðàëüíîé ïëîùàäêå
31.6±9.0
13.3±3.6*
28.3±7.6+
Âðåìÿ â òåìíîì îòñåêå
244.5±9.8
273.9±5.3*
258.2±9.3
Âðåìÿ â ñâåòëîì îòñåêå
6.1±3.4
0.6±0.6*
3.1±0.2+
Îáùåå ÷èñëî ïåðåõîäîâ
5.9±1.3
2.6±0.8*
6.4±0.9
Ñòîéêè
6.5±1.3
3.3±0.8*
4.5±1.1
Ãðóìèíã
2.1±0.6
3.0±0.9
2.8±0.7
Áîëþñû
2.3±0.8
1.4±0.6
1.6±0.4
Òàáëèöà 3. Âëèÿíèå ÑÌÄ àíòè-S100 íà îðèåíòèðîâî÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîå ïîâåäåíèå êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì â òåñòå “îòêðûòîå ïîëå” (áàëëû, M±m)
Ïîêàçàòåëü
1-ÿ ãðóïïà
2-ÿ ãðóïïà
3-ÿ ãðóïïà
Ãîðèçîíòàëüíûå ïåðåìåùåíèÿ
15.2±4.0
15.6±5.6
Âåðòèêàëüíûå ïåðåìåùåíèÿ
6.7±1.9
3.1±1.1
5.4±0.8
Îáñëåäîâàíèå îòâåðñòèé
11.3±2.4
4.7±0.8*
10.5±3.1 +
Ýïèçîäû óìûâàíèé
2.0±0.3
2.2±0.4
1.6±0.3
Äåôåêàöèÿ
1.7±0.2
1.5±0.2
1.2±0.2
ïðè óâåëè÷åíèè âðåìåíè íàõîæäåíèÿ â çàêðûòûõ ðóêàâàõ ÏÊË. Òàêæå íàáëþäàëîñü óìåíüøåíèå äâèãàòåëüíîé àêòèâíîñòè, ðåãèñòðèðóåìîå ïî
÷èñëó ïåðåõîäîâ è ñòîåê (òàáë. 2).
Êîìïëåêñ ýòèõ èçìåíåíèé ñâèäåòåëüñòâóåò î
ïîâûøåííîé òðåâîæíîñòè êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì. Ââåäåíèå ÑÌÄ àíòè-S100 óâåëè÷èâàëî â 5 ðàç âðåìÿ, ïðîâåäåííîå â îòêðûòûõ
ðóêàâàõ (ð<0.05), è â 2 ðàçà — âðåìÿ íà öåíòðàëüíîé ïëîùàäêå (ð<0.05).
Ïðè òåñòèðîâàíèè æèâîòíûõ â óñëîâèÿõ ìåòîäèêè “îòêðûòîå ïîëå” ó êðûñ ñ õîëèíåðãè÷åñêèì äåôèöèòîì îòìå÷àëîñü óìåíüøåíèå â
2.2 ðàçà (ð<0.05) ÷èñëà îáñëåäîâàíèé îòâåðñòèé
(òàáë. 3). Ââåäåíèå ÑÌÄ àíòè-S100 ïðåäóïðåæäàëî ðàçâèòèå ýòèõ íàðóøåíèé, óâåëè÷èâàÿ ÷èñëî
îáñëåäîâàíèé îòâåðñòèé äî óðîâíÿ ïîêàçàòåëåé
1-é ãðóïïû.
Ó êðûñ, ïîëó÷àâøèõ ñêîïîëàìèí, ïðè îöåíêå íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà ïî øêàëå McGrow
îòìå÷åíû îòêëîíåíèÿ, ñâèäåòåëüñòâóþùèå î íåâðîëîãè÷åñêîì äåôèöèòå: ó 50% êðûñ ðåãèñòðèðîâàëèñü ñëàáîñòü è âÿëîñòü äâèæåíèé, îäíîñòîðîííèé ïîëóïòîç, îäíîñòîðîííèé ïòîç.  3-é
ãðóïïå ïîäîáíûå íàðóøåíèÿ íàáëþäàëèñü ëèøü
ó 2 æèâîòíûõ.
 òåñòå âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ ó êðûñ, ïîëó÷àâøèõ ñêîïîëàìèí, íàáëþäàëàñü òåíäåíöèÿ ê
îñëàáëåíèþ ìûøå÷íîãî òîíóñà. Ýòî õàðàêòåðèçîâàëîñü íàðóøåíèåì êîîðäèíàöèè äâèæåíèé ó 30%
êðûñ â òåñòå âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ è íåñïîñîáíîñòüþ 30% êðûñ ïîäòÿíóòü çàäíèå êîíå÷íîñòè
18.3±4.0
â òåñòå íà ãîðèçîíòàëüíîé ïåðåêëàäèíå. Ïðè ââåäåíèè ÑÌÄ àíòè-S100 òîëüêî 20% êðûñ íå óäåðæèâàëèñü íà âðàùàþùåìñÿ ñòåðæíå è 10% æèâîòíûõ íå ìîãëè ïîäòÿíóòü çàäíèå êîíå÷íîñòè.
Òàêèì îáðàçîì, íà ìîäåëè ÁÀ, âûçâàííîé
ñóáõðîíè÷åñêèì ââåäåíèåì ñêîïîëàìèíà, ÑÌÄ
àíòè-S100 ïðè êóðñîâîì (10 ñóò) ââåäåíèè óëó÷øàëè íàðóøåííûå êîãíèòèâíûå ôóíêöèè, óñêîðÿÿ ïðîöåññ îáó÷åíèÿ ÓÐÀÈ, íîðìàëèçîâàëè
ýìîöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå, óëó÷øàëè ïîêàçàòåëè
íåâðîëîãè÷åñêîãî ñòàòóñà ïî øêàëå McGrow è
â òåñòå âðàùàþùåãîñÿ ñòåðæíÿ è îñëàáëÿëè òðåâîæíîñòü â òåñòå ÏÊË.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Âîðîíèíà Ò.À., Îñòðîâñêàÿ Ð.Ó. Ðóêîâîäñòâî ïî ýêñïåðèìåíòàëüíîìó (äîêëèíè÷åñêîìó) èçó÷åíèþ íîâûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ / Ïîä ðåä. Ð.Ó.Õàáðèåâà. Ì., 2005. Ñ. 308-320.
2. Ãàííóøêèíà È.Â. // Æóðí. íåâðîïàòîë. è ïñèõèàòð.
1996. ¹ 1. Ñ. 14-18.
3. Barril X., Kalko S.G., Orozco M., Luque F.J. // Mini
Rev. Med. Chem. 2002. Vol. 2, N 1. P. 27-36.
4. Camps P., Mu~
nos-Torrero D. // Ibid. P. 11-25.
5. Claus J.J., Ludwig C., Mohr E. et al. // Neurology. 1991.
Vol. 41, N 4. P. 570-574.
6. Gouliaev A.H., Senning A. // Brain Res. Brain Res. Rev.
1994. Vol. 19, N 2. P. 180-222.
7. Ðellow S., File S.E. // Pharmacol. Biochem. Behav.
1986. Vol. 24, N 3. P. 525-529.
8. Pomponi M., Giacobini E., Brufani M. // Aging. (Milano).
1990. Vol. 2, N 2. P. 125-153.
9. Voronina T.A. // Alzheimer disease: therapeutic strategies / Eds. E.Giacobini et al. Boston, 1994.