Факторы риска и диагностика метастатического поражения

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008
ÔÀÊÒÎÐÛ ÐÈÑÊÀ È ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ ÌÅÒÀÑÒÀÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÎÐÀÆÅÍÈß
ÐÅÃÈÎÍÀÐÍÛÕ ËÈÌÔÀÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÓÇËÎÂ Ó ÁÎËÜÍÛÕ ÌÅËÀÍÎÌÎÉ ÊÎÆÈ
ÒÓËÎÂÈÙÀ È ÊÎÍÅ×ÍÎÑÒÅÉ
Í.È. Áåëÿêîâà, Ý.À. Æàâðèä, Ì.Ñ. Àáðàìîâè÷, À.Þ. Õàðèí
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà
Ó÷ðåæäåíèå Áåëîðóññêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî óíèâåðñèòåòà
«Íàöèîíàëüíûé íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêèé öåíòð ïðèêëàäíûõ ïðîáëåì
ìàòåìàòèêè è èíôîðìàòèêè»
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ìåëàíîìà êîæè, ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ëèìôàäåíýêòîìèÿ, èíôîðìàòèâíûå ïðèçíàêè, îáîáùåííàÿ ìîäåëü äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà.
 ñòàòüå ïðåäñòàâëåíà îáîáùåííàÿ ìîäåëü äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, ïîçâîëÿþùàÿ ðàçäåëèòü áîëüíûõ
ïåðâè÷íîé ìåëàíîìîé êîæè òóëîâèùà è êîíå÷íîñòåé íà ãðóïïû â çàâèñèìîñòè îò âåðîÿòíîñòè ïîðàæåíèÿ
ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà äëÿ ðàçðàáîòêè äàëüíåéøåé òàêòèêè âåäåíèÿ. Âíåäðåíèå äàííîé
ñèñòåìû â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó ïîçâîëèò ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ.
RISK FACTORS AND DIAGNOSIS OF METASTATIC INVOLVEMENT
OF REGIONAL LYMPH NODES IN PATIENTS WITH SKIN MELANOMA
OF THE TRUNK AND LIMBS
N.I. Belyakova, E.A. Zhavrid, N.S. Abramovich, A.Yu. Kharin
Key words: skin melanoma, preventive lymphadenectomy, informative signs, generalized model of discriminant analysis.
The paper presents a generalized model of discriminant analysis enabling to divide patients with primary skin
melanoma of the trunk and limbs into groups according to the probability of regional lymphatics involvement,
with the aim of developing further policy of patient management. Introduction of this system in clinical practice
would improve treatment efficacy.
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
Ì
åëàíîìà êîæè ÿâëÿåòñÿ îäíîé èç
ñàìûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé
÷åëîâåêà. Óâåëè÷åíèå ñòàíäàðòèçîâàííûõ ïîêàçàòåëåé çàáîëåâàåìîñòè â 2 ðàçà ñðåäè åâðîïåéñêîãî íàñåëåíèÿ ïðîèñõîäèò êàæäûå 10–20 ëåò
(åæåãîäíûé ïðèðîñò ñîñòàâëÿåò îò 3 % äî 7 %)
[0]. Â Åâðîïå ìåëàíîìà çàíèìàåò ñåìíàäöàòîå
ìåñòî ñðåäè íàèáîëåå ÷àñòî äèàãíîñòèðóåìûõ
âèäîâ çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó
ìóæ÷èí è âîñüìîå ìåñòî ó æåíùèí [0].  îòëè÷èå
îò äðóãèõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ÷åëîâåêà,
ìåëàíîìà ïîðàæàåò ëþäåé îòíîñèòåëüíî ìîëîäîãî âîçðàñòà, îáëàäàåò âûñîêèì ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîòåíöèàëîì è ðåçèñòåíòíîñòüþ ê õèìèîè ëó÷åâîé òåðàïèè. Íà ïðîòÿæåíèè íåñêîëüêèõ
äåñÿòèëåòèé ïîâîäèòñÿ ïîèñê ôàêòîðîâ, êîòî-
ðûå âëèÿþò íà òå÷åíèå è ïðîãíîç çàáîëåâàíèÿ.
Çíà÷èìîñòü ðÿäà ôàêòîðîâ ó÷èòûâàåòñÿ ïðè îïðåäåëåíèè ñòàäèè îïóõîëåâîãî ïðîöåññà, âàæíîñòü äðóãèõ ñ òå÷åíèåì âðåìåíè îòâåðãàåòñÿ.
 2002 ã American Joint Committee on Cancer
(AJCC) óòâåðäèë íîâóþ âåðñèþ êëàññèôèêàöèè
ìåëàíîìû êîæè [0, 0]. Èçìåíåíèÿ áûëè ïðîèçâåäåíû íà îñíîâàíèè àíàëèçà ïðîãíîñòè÷åñêèõ
ôàêòîðîâ, èçó÷åííûõ ó 17 600 áîëüíûõ ìåëàíîìîé [0], è êàñàëèñü ñëåäóþùèõ ïðèçíàêîâ:
1) òîëùèíà îïóõîëè, íàëè÷èå èëè îòñóòñòâèå
èçúÿçâëåíèÿ (óðîâåíü èíâàçèè íå ÿâëÿåòñÿ
ïðåâàëèðóþùèì ôàêòîðîì, îêàçûâàþùèì
âëèÿíèå íà âûæèâàåìîñòü áîëüíûõ ñ ëîêàëèçîâàííûìè ôîðìàìè ìåëàíîìû); 2) êîëè÷åñòâî
ìåòàñòàòè÷åñêè ïîðàæåííûõ ëèìôîóçëîâ (à íå
ðàçìåðû) è íàëè÷èå ìèêðî- èëè ìàêðîìåòàñòàçîâ â ðåãèíàðíûõ ëèìôîóçëàõ; 3) íàëè÷èå
31
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
ñàòåëëèòîâ âîêðóã ïåðâè÷íîé îïóõîëè è òðàíçèòîðíûõ ìåòàñòàçîâ áûëî îáúåäèíåíî â åäèíóþ
III ñòàäèþ çàáîëåâàíèÿ; 4) ñîñòîÿíèå êëèíè÷åñêè íå îïðåäåëÿåìûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ
îöåíèâàåòñÿ íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ áèîïñèè
ñòîðîæåâîãî ëèìôîóçëà.
 óêàçàííîì èññëåäîâàíèè áûëî ïîêàçàíî,
÷òî íà ïðîãíîç çàáîëåâàíèÿ ïðè êëèíè÷åñêè ëîêàëèçîâàííîé îïóõîëè â âûñîêîé ìåðå îêàçûâàåò âëèÿíèå ìåòàñòàòè÷åñêîå ïîðàæåíèå ðåãèîíàðíîãî ëèìôîàïïàðàòà, à òàêæå íà÷àëî ñïåöèàëüíîãî ëå÷åíèÿ íà ýòàïå ìèêðî- èëè ìàêðîñêîïè÷åñêè îïðåäåëÿåìûõ ïîðàæåííûõ ìåòàñòàçàìè ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ. Ïîêàçàòåëè 10-ëåòíåé âûæèâàåìîñòè áîëüíûõ ñ îäèíî÷íûìè
ìèêðî- è ìàêðîìåòàñòàçàìè â ðåãèîíàðíûõ
ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ ñîñòàâëÿþò 63 % è 47 %,
ñîîòâåòñòâåííî [0]. Èñõîäÿ èç ýòîãî, âûÿâëåíèå
íà ðàííèõ ýòàïàõ ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ
ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà ÿâëÿåòñÿ âåñüìà âàæíîé çàäà÷åé ñ öåëüþ ïðåäîòâðàùåíèÿ äèññåìèíàöèè îïóõîëè ïî ëèìôàòè÷åñêèì ïóòÿì è ïðîãðåññèðîâàíèÿ îïóõîëåâîãî ïðîöåññà. Îäíàêî, øèðîêî äîñòóïíûå íà ñåãîäíÿøíèé äåíü èññëåäîâàíèÿ (ÓÇÈ, êîìïüþòåðíàÿ è
ìàãíèòíî-ðåçîíàíñíàÿ òîìîãðàôèè) íå ïîçâîëÿþò
â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ íà ðàííèõ ýòàïàõ âûÿâëÿòü
ìåòàñòàòè÷åñêîå ïîðàæåíèå ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëîâ ó áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè. Ïîýòîìó â
íàñòîÿùåå âðåìÿ âîïðîñ îá îäíîìîìåíòíîé ñ
èññå÷åíèåì ïåðâè÷íîé ìåëàíîìû ðåãèîíàðíîé
ëèìôàäåíýêòîìèè (ËÀÝ) îñòàåòñÿ, ïîæàëóé, îäíèì èç íàèáîëåå ñïîðíûõ ïðè õèðóðãè÷åñêîì
ëå÷åíèè áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè. Ïðèìåíÿåìàÿ
â ïîñëåäíåå âðåìÿ ìåòîäèêà îïðåäåëåíèÿ ñòîðîæåâîãî ëèìôàòè÷åñêîãî óçëà íà ñåãîäíÿøíèé
ìîìåíò òðåáóåò îáùåñòâåííîé îöåíêè, ïîñêîëüêó
÷àñòîòà ëîæíîîòðèöàòåëüíûõ ðåçóëüòàòîâ
äîñòèãàåò â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ 16 % [0].  ñâÿçè ñ
ýòèì íàìè ïðåäïðèíÿòà ïîïûòêà ðàçðàáîòàòü
ïîêàçàíèÿ ê ËÀÝ ó áîëüíûõ ñ êëèíè÷åñêè íåèçìåíåííûìè ïåðèôåðè÷åñêèìè ëèìôîóçëàìè íà
îñíîâàíèè àíàëèçà ðÿäà ôàêòîðîâ, êîòîðûå ìîãóò
âëèÿòü íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ
ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ.
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî â äîñòóïíîé
ëèòåðàòóðå íåäîñòàòî÷íî îòðàæåíû òå êëèíèêîìîðôîëîãè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè îðãàíèçìà
áîëüíîãî è ïåðâè÷íîé îïóõîëè, êîòîðûå
îêàçûâàþò âëèÿíèå íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â
ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ. Êðîìå òîãî, â áîëü-
32
øèíñòâå ñëó÷àåâ èññëåäîâàíèÿ íàïðàâëåíû íà
èçó÷åíèå äàííîé çàâèñèìîñòè ïðè ïðîâåäåíèè
áèîïñèè ñòîðîæåâîãî ëèìôîóçëà.
Äîêàçàíî, ÷òî òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow
ÿâëÿåòñÿ åäèíñòâåííîé íåçàâèñèìîé ïåðåìåííîé, ñâÿçàííîé ñ ìåòàñòàçàìè â ëèìôîóçëàõ [0].
Ó áîëüíûõ ïîæèëîãî âîçðàñòà ïî ñðàâíåíèþ ñ
ìîëîäûìè íàðÿäó ñ íèçêèìè ïîêàçàòåëÿìè
îáùåé âûæèâàåìîñòè íàáëþäàåòñÿ íèçêàÿ
÷àñòîòà ìåòàñòàçèðîâàíèÿ îïóõîëè â ñòîðîæåâîé ëèìôîóçåë [0, 0]. Muller ïîêàçàë, ÷òî ÷àñòîòà
ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ñòîðîæåâîãî
ëèìôîóçëà óìåíüøàþòñÿ ñ 39 % â âîçðàñòíîé
ãðóïïå 18–30 ëåò äî 17 % â âîçðàñòíîé ãðóïïå
71–84 ãîäà. Ðèñê ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ â ñòîðîæåâîì ëèìôîóçëå ó æåíùèí ìëàäøå 40 ëåò íèæå,
÷åì ó ìóæ÷èí òîãî æå âîçðàñòà [0]. Âëèÿíèå
èçúÿçâëåíèÿ íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ áûëî ïîêàçàíî òîëüêî â
îäíîôàêòîðíîì àíàëèçå, â ìíîãîôàêòîðíîì ýòà
ñâÿçü íå ïîäòâåðäèëàñü [0]. Ðåãðåññèÿ, à òàêæå
èíâàçèÿ ïåðâè÷íîé îïóõîëè â ñîñóäû ñâÿçàíû ñ
âûñîêèì ðèñêîì ðàçâèòèÿ êàê ðåãèîíàðíûõ, òàê
è îòäàëåííûõ ìåòàñòàçîâ [0, 0]. Ñàòåëëèòû è
òðàíçèòîðíûå ìåòàñòàçû èìåþò òàêîå æå
ïðîãíîñòè÷åñêîå çíà÷åíèå, êàê è ìíîæåñòâåííûå ìåòàñòàçû â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ,
à ïàöèåíòû ñ êîìáèíàöèåé «ñàòåëëèòû–òðàíçèòîðíûå ìåòàñòàçû–ðåãèîíàðíûå ìåòàñòàçû»
èìåþò ñàìûé ïëîõîé ïðîãíîç.
ÌÀÒÅÐÈÀËÛ È ÌÅÒÎÄÛ
 èññëåäîâàíèå âîøëî 957 áîëüíûõ ïåðâè÷íîé ìåëàíîìîé êîæè ñ ëîêàëèçàöèåé îïóõîëè
íà êîæå òóëîâèùà è êîíå÷íîñòåé, ïîëó÷àâøèõ
ëå÷åíèå â ÃÓ ÐÍÏÖ ÎÌÐ â 1965–2002 ãã. Â
îñíîâó äåëåíèÿ áîëüíûõ íà ãðóïïû áûë ïîëîæåí ôàêò ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ
ëèìôîóçëàõ. Ãðóïïó ñ ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà
ñîñòàâèëè 204 áîëüíûõ. Ìåòàñòàçû â ëèìôîóçëàõ â ðåçóëüòàòå ïðîôèëàêòè÷åñêîé ËÀÝ áûëè
âûÿâëåíû ó 67 (32,8 %) ïàöèåíòîâ, ïðè âûæèäàòåëüíîé òàêòèêå ðàçâèëèñü ó 137 (67,2 %) áîëüíûõ.  ãðóïïó áåç ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ
ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà âîøëî
753 áîëüíûõ: 289 (38,4 %) ïàöèåíòàì âûïîëíÿëàñü ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ËÀÝ, íî ìåòàñòàçîâ
îáíàðóæåíî íå áûëî; ó 464 (61,6 %) ïàöèåíòîâ â
çîíå ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî áàññåéíà çà
âåñü ïåðèîä íàáëþäåíèÿ êëèíè÷åñêè íå áûëî
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008
îáíàðóæåíî ìåòàñòàçîâ. Ñðåäíèé âîçðàñò áîëüíûõ â ïåðâîé ãðóïïå ñîñòàâèë 48 ëåò, âî âòîðîé
— 49 ëåò. Â îáåèõ ãðóïïàõ ïðåîáëàäàëè æåíùèíû (â ãðóïïå ñ ìåòàñòàçàìè â ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëàõ — 65,7 %, áåç ìåòàñòàçîâ â ëèìôîóçëàõ
— 72,6 %). Ïðåèìóùåñòâåííàÿ ëîêàëèçàöèÿ
îïóõîëè â îáåèõ ãðóïïàõ — êîæà íèæíèõ êîíå÷íîñòåé (â ïåðâîé ãðóïïå — 55,9, âî âòîðîé — 54,8).
Äëÿ îïðåäåëåíèÿ âëèÿíèÿ ôàêòîðîâ íà
ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ áûëî îòîáðàíî 23 êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêà.
à) Êëèíè÷åñêèå ïðèçíàêè:
– ïîë;
– âîçðàñò;
– ïðåäøåñòâóþùèé ðàçâèòèþ îïóõîëè ôîí
(íà ôîíå çäîðîâîé êîæè, íà ôîíå âðîæäåííîãî
íåâóñà, ïðèîáðåòåííîå íîâîîáðàçîâàíèå, íà
ôîíå ìåëàíîçà Äþáðåÿ);
– äëèòåëüíîñòü çàáîëåâàíèÿ äî íà÷àëà ñïåöèàëüíîãî ëå÷åíèÿ (0–3 ìåñ. âêëþ÷èòåëüíî, > 3 ìåñ. –
≤ 6 ìåñ., > 6 ìåñ. – ≤ 9 ìåñ., > 9 ìåñ. – ≤ 12 ìåñ.,
> 12 ìåñ.) ;
– òðàâìàòèçàöèÿ îïóõîëè;
– íàëè÷èå çóäà;
– êðîâîòî÷èâîñòü îïóõîëè;
– ëîãàðèôì ïëîùàäè îïóõîëè;
– ëîêàëèçàöèÿ îïóõîëè (íà êîæå òóëîâèùà,
íèæíèõ êîíå÷íîñòÿõ, âåðõíèõ êîíå÷íîñòÿõ).
á) Ìîðôîëîãè÷åñêèå ïðèçíàêè:
– íàëè÷èå âîñïàëåíèÿ;
– íàëè÷èå ìàöåðàöèè;
– òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow;
– óðîâåíü èíâàçèè ïî Clark;
– èçúÿçâëåíèå îïóõîëè;
– ôîðìà ðîñòà îïóõîëè (óçëîâàÿ, ïîâåðõíîñòíî-ðàñïðîñòðàíÿþùàÿñÿ, çëîêà÷åñòâåííàÿ
ëåíòèãîìåëàíîìà, àêðàëüíàÿ ëåíòèãîìåëàíîìà);
– ñòåïåíü ïèãìåíòàöèè îïóõîëè (ñëàáàÿ,
óìåðåííàÿ, âûðàæåííàÿ);
– íàëè÷èå ðåãðåññèè îïóõîëè;
– ãèñòîëîãè÷åñêèé òèï îïóõîëè (íåâîêëåòî÷íûå, ýïèòåëèîèäíîêëåòî÷íûé, âåðåòåíîêëåòî÷íûé, ñìåøàííîêëåòî÷íûé);
– ñòåïåíü ëèìôîèäíîé èíôèëüòðàöèè îïóõîëè (ñëàáàÿ, óìåðåííàÿ, âûðàæåííàÿ);
– ðîñò îïóõîëè íà ôîíå ëåíòèãèíîçíîé ìåëàíîíîöèòàðíîé äèñïëàçèè (ËÌÄ);
– ôàçà ðîñòà (ðàäèàëüíàÿ, âåðòèêàëüíàÿ) ;
– íàëè÷èå ñàòåëëèòîâ;
– èíâàçèÿ îïóõîëè â ñîñóäèñòîå ðóñëî.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ
 êëèíè÷åñêîé îíêîëîãèè äëÿ äèàãíîñòèêè
çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé øèðîêî èñïîëüçóþòñÿ ìåòîäû äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà
(ïàðàìåòðè÷åñêîãî è íåïàðàìåòðè÷åñêîãî). Â
ìîäåëè ïàðàìåòðè÷åñêîãî äèñêðèìèíàíòíîãî
àíàëèçà ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî àíàëèçèðóåìûå
ïðèçíàêè ÿâëÿþòñÿ êîëè÷åñòâåííûìè è èìåþò
ìíîãîìåðíîå íîðìàëüíîå ðàñïðåäåëåíèå. Òàê
êàê â íàøåì ñëó÷àå ÷àñòü àíàëèçèðóåìûõ ïðèçíàêîâ — êîëè÷åñòâåííûå, à ÷àñòü — íîìèíàëüíûå, òî äëÿ ïîñòðîåíèÿ ñòàòèñòè÷åñêèõ ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè ìû èñïîëüçîâàëè
îáîáùåííóþ ìîäåëü äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà [0]. Îòìåòèì òàêæå, ÷òî ñòàòèñòè÷åñêèå ðåøàþùèå ïðàâèëà äîëæíû ñ ìèíèìàëüíîé âåðîÿòíîñòüþ îøèáêè äèàãíîñòèðîâàòü áîëüíûõ
ìåëàíîìîé êîæè, êîòîðûì ïîêàçàíà ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ËÀÝ, ò.å. îáëàäàòü ìàêñèìàëüíî âîçìîæíîé äèàãíîñòè÷åñêîé ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ.
Îñíîâûâàÿñü íà îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, áûëè âû÷èñëåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè êàæäîãî ïðèçíàêà â îòäåëüíîñòè; ýòè ïîêàçàòåëè â
òàáë. 1.
Ïðèâåäåííûå â òàáë. 1 ðåçóëüòàòû ïîêàçûâàþò, ÷òî íè îäèí èç 23 ðàññìàòðèâàåìûõ
êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ â îòäåëüíîñòè íå îáëàäàåò ïðèåìëåìûìè ïîêàçàòåëÿìè
äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè, ò.å. íå îêàçûâàåò ñóùåñòâåííîãî âëèÿíèÿ íà ðàçâèòèå ìåòàñòàçîâ â ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ.
 ñâÿçè ñ ýòèì âîçíèêàåò çàäà÷à îòáîðà
ñðåäè âñåõ ïðèçíàêîâ íàáîðà íàèáîëåå èíôîðìàòèâíûõ, ïî êîòîðûì ìîæíî ïîñòðîèòü íàèëó÷øåå ðàçäåëåíèå âñåé ñîâîêóïíîñòè áîëüíûõ
ìåëàíîìîé êîæè íà ãðóïïû áîëüíûõ, îïèñàííûå âûøå, ñ èñïîëüçîâàíèåì äèñêðèìèíàíòíîé
ôóíêöèè. Ðåøåíèå ýòîé ïðîáëåìû íåîáõîäèìî
ïîòîìó, ÷òî èñïîëüçîâàíèå íåèíôîðìàòèâíûõ
ïðèçíàêîâ äëÿ ïîñòðîåíèÿ äèñêðèìèíàíòíîé
ôóíêöèè ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ òî÷íîñòè
ïðîãíîçà ïðè åå ïðèìåíåíèè. Äëÿ îòáîðà
èíôîðìàòèâíûõ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ
ïðèçíàêîâ ïðîâåäåí ñðàâíèòåëüíûé ñòàòèñòè÷åñêèé àíàëèç ãðóïï áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè
ñ íàëè÷èåì è îòñóòñòâèåì ìåòàñòàòè÷åñêîãî
ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî
àïïàðàòà. Öåëüþ ýòîãî àíàëèçà ÿâèëîñü îïðåäåëåíèå ïðèçíàêîâ, èìåþùèõ ñóùåñòâåííîå
33
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Òàáëèöà 1
Ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ïðèçíàêîâ
ðàçëè÷èå â ðàññìàòðèâàåìûõ ãðóïïàõ. Ýòî
ïîçâîëèëî âûäåëèòü òå ïðèçíàêè, êîòîðûå
ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ ïðè ïîñòðîåíèè ñòàòèñòè÷åñêèõ ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíîãî ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà. Åñëè ñðàâíèâàåìûå ïðèçíàêè
ÿâëÿëèñü êîëè÷åñòâåííûìè, òî äëÿ ñðàâíåíèÿ
ñðåäíèõ çíà÷åíèé ãðóïï ïðèìåíÿëñÿ t — êðèòåðèé Ñòüþäåíòà, à åñëè íîìèíàëüíûìè, òî äëÿ
ñðàâíåíèÿ ÷àñòîò ãðóïï èñïîëüçîâàëñÿ êðèòåðèé õè-êâàäðàò. Ïðè ðàññìîòðåíèè êîëè÷åñòâåííûõ ïðèçíàêîâ âìåñòî ïðèçíàêà ïëîùàäü
34
îïóõîëè ðàññìàòðèâàëñÿ åå ëîãàðèôì ñ öåëüþ
óìåíüøåíèÿ áîëüøîãî ðàçáðîñà çíà÷åíèé, èìåþùåãî ìåñòî ó ýòîãî ïðèçíàêà.
Èíôîðìàòèâíûìè ïðèçíàêàìè (íà óðîâíå
çíà÷èìîñòè p ≤ 0,05) ñðåäè êîëè÷åñòâåííûõ
ïðèçíàêîâ îêàçàëèñü ëîãàðèôì ïëîùàäè îïóõîëè è òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow, à ñðåäè íîìèíàëüíûõ — ïîë, ôîðìà ðîñòà îïóõîëè, óðîâåíü èíâàçèè ïî Clark, ðîñò îïóõîëè íà ôîíå
ËÌÄ, èíâàçèÿ îïóõîëè â ñîñóäèñòîå ðóñëî, ëîêàëèçàöèÿ îïóõîëè. Ñ ïðèìåíåíèåì îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà ïðè
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008
A
èñïîëüçîâàíèè îòîáðàííûõ èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ äèàãíîñòè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïîñòðîåííîãî ðåøàþùåãî ïðàâèëà ñîñòàâèëà 75,17 %,
äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñïåöèôè÷íîñòü — 50,16 % è
äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü — 54,95 %.
Äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ âòîðîãî íàáîðà èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ áûëà ïðèìåíåíà ïðîöåäóðà ïîøàãîâîãî äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà
[0], êîòîðàÿ ïîçâîëÿåò ôîðìèðîâàòü íàáîð ïðèçíàêîâ, èíôîðìàòèâíûõ â êîìïëåêñå, à íå ðàññìàòðèâàòü èíôîðìàòèâíîñòü êàæäîãî ïðèçíàêà ïî îòäåëüíîñòè, êàê â ïðåäûäóùåì ñëó÷àå.
 ðåçóëüòàòå áûë ñôîðìèðîâàí ñëåäóþùèé èíôîðìàòèâíûé íàáîð: òîëùèíà îïóõîëè ïî Breslow, ïðåäøåñòâóþùèé ðàçâèòèþ îïóõîëè ôîí,
íàëè÷èå çóäà, ôîðìà ðîñòà îïóõîëè, óðîâåíü
èíâàçèè ïî Clark, ãèñòîëîãè÷åñêèé òèï îïóõîëè,
èíâàçèÿ îïóõîëè â ñîñóäèñòîå ðóñëî. Äèàãíîñòè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ðåøàþùåãî ïðàâèëà, ïîñòðîåííîãî ïî ýòîìó íàáîðó èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ ñîñòàâèëà 76,61 %, äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñïåöèôè÷íîñòü — 54,45 % è äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü — 58,98 %.
Äëÿ ïîñòðîåíèÿ ñòàòèñòè÷åñêîãî ðåøàþùåãî
ïðàâèëà äèàãíîñòèêè áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè
áûë ïðèìåíåí òàêæå íåëèíåéíûé ìåòîä îïîðíûõ âåêòîðîâ [0] ñ èñïîëüçîâàíèåì ïåðâîãî èíôîðìàòèâíîãî íàáîðà ïðèçíàêîâ. Äèàãíîñòè÷åñêàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ðåøàþùåãî ïðàâèëà,
ïîñòðîåííîãî ïî ýòîìó ìåòîäó, ñîñòàâèëà 61,07 %,
äèàãíîñòè÷åñêàÿ ñïåöèôè÷íîñòü — 61,31 % è
äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü — 61,26 %.
Îòìåòèì, ÷òî âî âñåõ òðåõ ñëó÷àÿõ ïîêàçàòåëè
äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè îïðåäåëÿëèñü
ïóòåì ïåðåêëàññèôèêàöèè îáó÷àþùåé âûáîðêè.
Òàêèì îáðàçîì, ïðè èñïîëüçîâàíèè èçâåñòíûõ ñòàòèñòè÷åñêèõ ìåòîäîâ êëàññèôèêàöèè
äèàãíîñòè÷åñêàÿ ýôôåêòèâíîñòü ïîñòðîåííûõ
íà èíôîðìàòèâíûõ íàáîðàõ ñòàòèñòè÷åñêèõ
ðåøàþùèõ ïðàâèë îêàçàëàñü íèçêîé. Ýòî ìîæíî îáúÿñíèòü òåì, ÷òî îïðåäåëåííàÿ ÷àñòü áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè ÿâëÿåòñÿ òðóäíî ðàçäåëèìîé íà äâå ãðóïïû (ñ ðåãèîíàðíûì ïîðàæåíèåì
ëèìôîóçëîâ è áåç íåãî) íà îñíîâàíèè èíôîðìàòèâíûõ íàáîðîâ êîëè÷åñòâåííûõ (íåïðåðûâíûõ) è íîìèíàëüíûõ (äèñêðåòíûõ) êëèíèêîìîðôîëîãè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ, ò.å. âåðîÿòíîñòü
ïðèíàäëåæíîñòè ÷àñòè áîëüíûõ ê îäíîé èç äâóõ
ðàññìàòðèâàåìûõ ãðóïï, ðàññ÷èòàííàÿ ïî
îáùåé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà,
ÿâëÿåòñÿ ïðàêòè÷åñêè îäèíàêîâîé.
Ñ öåëüþ ïîâûøåíèÿ äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ðåøàþùåãî ïðàâèëà, ïîñòðîåííîãî íà îñíîâàíèè îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, áûëî ïðåäëîæåíî âûäåëèòü ãðóïïó áîëüíûõ, íóæäàþùèõñÿ â äîïîëíèòåëüíûõ ìåòîäàõ îáñëåäîâàíèÿ ðåãèîíàðíîãî
ëèìôàòè÷åñêîãî àïïàðàòà, ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ
åãî ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ.  ýòîì ñëó÷àå
îáó÷àþùàÿ âûáîðêà ñîñòîèò èç äâóõ ðàññìàòðèâàåìûõ ãðóïï, à ðåøàþùåå ïðàâèëî êëàññèôèêàöèè, ïîñòðîåííîå íà åå îñíîâàíèè, ïðîèçâîäèò êëàññèôèêàöèþ áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè â òðè ãðóïïû: ãðóïïó áîëüíûõ, êîòîðûì
ïîêàçàíà ïðîôèëàêòè÷åñêàÿ ËÀÝ, ãðóïïó áîëüíûõ, êîòîðûì îíà íå ïîêàçàíà, è ãðóïïó áîëüíûõ, êîòîðûå äîëæíû áûòü íàïðàâëåíû íà
äàëüíåéøåå îáñëåäîâàíèå.
Îáîáùåííàÿ äèñêðèìèíàíòíàÿ ôóíêöèÿ
çàïèñûâàåòñÿ â âèäå:
λ%( x) = l ( xdiscr ) + λ ( xcont ),
ãäå xdiscr — âåêòîð äèñêðåòíûõ ïðèçíàêîâ, l (xdiscr) —
îòíîøåíèå ïðàâäîïîäîáèÿ, ïîñòðîåííîå ïî
äèñêðåòíûì ïðèçíàêàì, xcont — âåêòîð íåïðåðûâíûõ ïðèçíàêîâ, l (xcont) — äèñêðèìèíàíòíàÿ
ôóíêöèÿ íåïðåðûâíûõ ïðèçíàêîâ áîëüíîãî ìåëàíîìîé êîæè.
Äèñêðèìèíàíòíàÿ ôóíêöèÿ íåïðåðûâíûõ
ïðèçíàêîâ îïðåäåëÿåòñÿ ñëåäóþùèì îáðàçîì:
ãäå µi — âåêòîð ñðåäíèõ çíà÷åíèé ïðèçíàêîâ i -é
ãðóïïû, i = 1.2, ∑-1 —ìàòðèöà, îáðàòíàÿ êîâàðèàöèîííîé ìàòðèöå ïðèçíàêîâ, âû÷èñëåííûõ ïî âñåé âûáîðêå.
Ðåøàþùåå ïðàâèëî çàïèøåòñÿ â âèäå:
âûáîð ïàðàìåòðîâ (ïîðîãîâ
è B ) ìàòåìàòè÷åñêè îáîñíîâàí â ðàíåå [0].
 ñëó÷àå, åñëè çíà÷åíèå äèñêðèìèíàíòíîé
ôóíêöèè d = 2, òî áîëüíîé îòíîñèòñÿ ê ãðóïïå áåç
ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíûõ ëèìôîóçëîâ, åñëè d = 1, òî áîëüíîé îòíîñèòñÿ ê ãðóïïå ñ ìåòàñòàòè÷åñêèì ïîðàæåíèåì ðåãèîíàðíûõ
ëèìôîóçëîâ, è, íàêîíåö, åñëè d = 0, òî áîëüíîé
íàïðàâëÿåòñÿ íà äîïîëíèòåëüíîå îáñëåäîâàíèå.
35
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Ðàçðàáîòàííûå àëãîðèòìû îáîáùåííîãî
äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà, ïîçâîëÿþùèå ðàçäåëèòü áîëüíûõ íà óêàçàííûå ãðóïïû, ðåàëèçîâàíû â êîìïüþòåðíîé ïðîãðàììå. Îòìåòèì, ÷òî
èíôîðìàòèâíûå íàáîðû ïðèçíàêîâ, ïî êîòîðûì
ïîñòðîåíû ðåøàþùèå ïðàâèëà äèàãíîñòèêè,
ïðåäñòàâëåíû îòäåëüíî äëÿ ìóæ÷èí è äëÿ æåíùèí.
Íà îñíîâàíèè îáîáùåííîé ìîäåëè äèñêðèìèíàíòíîãî àíàëèçà ñ âûäåëåíèåì ãðóïïû áîëüíûõ ñ íåîïðåäåëåííûì äèàãíîçîì, áûëè ðàññìîòðåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåê-
òèâíîñòè ðåøàþùèõ ïðàâèë â çàâèñèìîñòè îò
÷èñëåííîñòè ýòîé ãðóïïû (â ïðîöåíòàõ îò îáùåé
÷èñëåííîñòè îáó÷àþùåé âûáîðêè).  òàáë. 2
ïðèâåäåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè òðåõ ðåøàþùèõ ïðàâèë, ïîñòðîåííûõ
ïî ïåðâîìó íàáîðó èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ.
 òàáë. 3 ïðèâåäåíû ïîêàçàòåëè äèàãíîñòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè òðåõ ðåøàþùèõ ïðàâèë,
ïîñòðîåííûõ ïî âòîðîìó íàáîðó èíôîðìàòèâíûõ ïðèçíàêîâ.
Òàáëèöà 2
Ýôôåêòèâíîñòü ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè äëÿ ïåðâîãî íàáîðà èíôîðìàòèâíûõ
ïðèçíàêîâ
Òàáëèöà 3
Ýôôåêòèâíîñòü ðåøàþùèõ ïðàâèë äèàãíîñòèêè äëÿ âòîðîãî íàáîðà èíôîðìàòèâíûõ
ïðèçíàêîâ
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
Ðàçðàáîòàííàÿ êîìïüþòåðíàÿ ïðîãðàììà
îïðåäåëåíèÿ ìåòàñòàòè÷åñêîãî ïîðàæåíèÿ ðåãèîíàðíûõ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ ó áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè òóëîâèùà è êîíå÷íîñòåé ñ êëèíè÷åñêè íåèçìåíåííûìè óçëàìè â íàñòîÿùåå
âðåìÿ íàõîäèòñÿ íà ñòàäèè êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé. Ïåðâûé îïûò ïðèìåíåíèÿ ñèñòåìû ïîêàçàë
ïîëíîå ñîâïàäåíèå ðàñ÷åòíûõ è ôàêòè÷åñêèõ
ïîêàçàòåëåé. Åñòü âñå îñíîâàíèÿ ïîëàãàòü, ÷òî
âíåäðåíèå ýòîé ñèñòåìû â êëèíè÷åñêóþ ïðàêòèêó ïîçâîëèò ïîâûñèòü ýôôåêòèâíîñòü ëå÷åíèÿ
áîëüíûõ ìåëàíîìîé êîæè çà ñ÷åò ñâîåâðåìåííîãî óäàëåíèÿ ìåòàñòàòè÷åñêè èçìåíåííîãî ðåãèîíàðíîãî ëèìôîàïïàðàòà, à òàêæå èçáåæàòü
ñëó÷àåâ «ñâåðõëå÷åíèÿ» — óäàëåíèå ðåãèîíàðíîãî ëèìôîàïïàðàòà, íå ïîðàæåííîãî ìåòàñòàçàìè.
36
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Osterlind, A. Epidemiology on malignant melanoma in Europe / A. Osterlind // Acta. Oncol. — 1992.
— Vol. 31, ¹ 8. — P. 903–908.
2. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. CLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence
worldwide, version 1.0. IARC cancerbase No.5. Lyon,
IARC Press, 2001.
3. Russell-Jones, R. Completion lymphadenectomy
may not increase in-transit disease in malignant melanoma / R. Russell-Jones // BMJ — 2004. — Vol. 329.
— P. 1288–1289.
4. Margolin, K.A. Melanoma and other skin
cancers. / Margolin K.A., Sondak V.K. // Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Eighth edition
— 2004. — P. 509–527.
5. The sentinel lymph node status is an important
factor for predicting clinical outcome in patients with
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.2, ¹3 (7), 2008
stage I or II cutaneous melanoma. / M.G. Statius Muller
[et al.] // Cancer — 2001. — Vol. 91. — P. 2401–2408.
6. Factors that predict the presence of sentinel lymph
node metastasis in patients with melanoma. / K.M. McMasters [et al.] // Surgery — 2001. — Vol. 130. — P. 161–166.
7. Superior survival of young women with malignant
melanoma. / K.M. McMasters [et al.] // Am. J. Surg. —1998.
— Vol. 175. — P. 444.
8. Partial regression of primary cutaneous melanoma:
is there an association with sub-clinical sentinel lymph
node metastasis? / W. Parkhill W [et al.] // Am. J.
Dermatopathol. — 2003. — Vol. 25, ¹ 5. — P.371–376 .
9. Histological characteristics of metastasizing thin
melanomas. / J. Guitart [et al.] // Arch. Dermatol. — 2002.
— Vol.138. — P. 603–608 .
10. NF-kappa B in the vascular progression of melanoma. / M. Kashani-Sabet [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004.
— Vol.22. — P.617–623.
11. A new American Joint Committee on Cancer
staging system for cutaneous melanoma. / C.M. Balch
[et al.] // Cancer — 2000. — P. 1484–1491.
12. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma
patients. Validation of the AJCC melanoma staging system. / C.M. Balch [et al.] // J Clin Oncol. — 2001. — Vol. 19.
P. 3622–3634.
13. Äæåííðè÷ Ð.È. Ïîøàãîâûé äèñêðèìèíàíòíûé àíàëèç / Ñòàòèñòè÷åñêèå ìåòîäû äëÿ ÝÂÌ // Ïîä
ðåä. Ì.Á. Ìàëþòîâà. Ì.: Íàóêà, 1986. Ñ. 94–113.
14. Statistical diagnostics of metastatic involment
of regional lymph nodes. / M.S. Abramovich [et al.] //
Proceedings of Eighth International Conference «Computer Data Analysis and Modeling» — 2007. — Vol 2.
— P. 180–183.
15. Burges, C.J.C. A Tutorial on Support Vector
Machines for Pattern Recognition / C.J.C. Burges // Data
Mining and Knowledge Discovery — 1998. — Vol. 2,
¹ 2. — P. 121–167.
37