Ген KRAS - SONA

Ген KRAS
АВГУСТ 2010 ГОДА
Компания Merck Serono Oncology
ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ
KRAS является геном, кодирующим один из белков, играющих важную
роль в сигнальной системе рецептора эпидермального фактора
роста (РЭФР) — сложного сигнального каскада, принимающего
участие в развитии и прогрессировании рака1 (дополнительную
информацию можно найти в информационном бюллетене “Эрбитукс
и рецептор эпидермального фактора роста).
стимулируя реакцию, известную как антителозависимую клеточную
цитотоксичность (АЗКЦ), которая помогает собственным иммунным
клеткам организма распознавать и убивать раковые клетки9.
Новые доклинические данные для Эрбитукса предоставляют
дополнительные доказательства механизма действия препарата,
в основе которого лежит выраженная АЗКЦ10.
Ген KRAS и сигнальная система РЭФР
За последние 2 года результаты различных исследований засвидетельствовали, что максимальная польза от применения
препарата Эрбитукс наблюдается у пациентов с мКРР, нормальной
сигнальной системой РЭФР и диким типом гена KRAS. Это выражается
в существенном повышении частоты ответа (ЧО), увеличении
выживаемости без прогрессирования болезни и более высокой
общей выживаемости (ОВ), когда препарат Эрбитукс добавляют
к химиотерапии по сравнению с самой лишь химиотерапией. С
другой стороны, препарат Эрбитукс неэффективен у пациентов
с мутантным геном KRAS опухоли3,4,11-14.
Белок KRAS регулирует другие белки, находящиеся далее в сигнальной системе РЭФР, которые связаны с выживаемостью опухоли, ангиогенезом, пролиферацией и метастазированием2.
В опухолях находят три разных типа гена KRAS:
Они кодируют либо “нормальный” немутированный белок
KRAS, также известный как дикий тип KRAS, либо аномальный
мутированный белок, известный как мутантный KRAS. “Статус”
белка KRAS (дикий тип в противовес мутантному) может
указывать на прогноз и нести предиктивную информацию
относительно ответа на применение некоторых препаратов
В опухолях с диким типом KRAS сигнальная система РЭФР
функционирует нормально, и белок KRAS активируется лишь
на некоторое время в ответ на определенную стимуляцию,
такую как активация сигнальной системы РЭФР
В опухолях с мутированным геном KRAS, белок KRAS постоянно
находится во “включенном” состоянии независимо от
наличия активации сигнальной системы РЭФР. В результате
этого нисходящие эффекты, ведущие к росту опухоли и ее
распространению, не регулируются.
·
Ëèãàíäû, íàïð.
ÝÔÐ
ФРО-альфа
·
·
ÐÝÔÐ
Ñèãíàëüíûé
ïóòü ÐÝÔÐ KRAS
Íàïð., ÑÝÔÐ
Òðàíñêðèïöèÿ ãåíà
Ïðîãðåññèðîâàíèå
êëåòî÷íîãî öèêëà
Àíãèîãåíåç
Ìåòàñòàçèðîâàíèå
Статус KRAS в опухолях с экспрессией РЭФР
Выживание
При метастатическом колоректальном раке (мКРР) почти 60%
пациентов имеют нормальную сигнальную систему РЭФР и дикий
тип гена KRAS; остальные 40% имеют мутантный тип гена3,4.
Ëèãàíäû, íàïð.
ÝÔÐ
ФРО-альфа
При немелкоклеточном раке легких (НМКРЛ) почти 80–90%
пациентов имеют дикий тип гена KRAS опухоли5-7, и продолжаются исследования с целью выяснения роли KRAS у таких
пациентов.
Ýðáèòóêñ
Блокирует
димеризацию
ÐÝÔÐ
При плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ) почти 95%
пациентов имеют дикий тип гена KRAS опухоли.
Эрбитукс и KRAS
Ïðîëèôåðàöèÿ
Ñèãíàëüíûé
ïóòü ÐÝÔÐ KRAS
Напр., СЭФР
Эрбитукс® (цетуксимаб) блокирует сигнальную систему РЭФР и
угнетает передачу внутриклеточных сигналов далее по сигнальному
пути. Эрбитукс также может уничтожать опухолевые клетки,
Сигнальная система
РЭФР в опухолевых
клетках (KRAS обозначен зеленым цветом)
Òðàíñêðèïöèÿ ãåíà
Ïðîãðåññèðîâàíèå
êëåòî÷íîãî öèêëà
Àíãèîãåíåç
Ìåòàñòàçèðîâàíèå
Выживание Ïðîëèôåðàöèÿ
Препарат Эрбитукс угнетает
сигнальную систему РЭФР и блокирует эффекты, возникающие
ниже по сигнальному пути —
выживаемость и пролиферацию
клеток, ангиогенез и метастазирование
Компания Merck KGaA, улица Frankfurter Strasse 250 64293 Дармштадт [email protected]
Бизнес-отдел онкологии — Рафаэла Фарренкопф Тел. +49 (0) 6151 72-2274
Ген KRAS
АВГУСТ 2010 ГОДА
Компания Merck Serono Oncology
ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ
Была выдвинута гипотеза, что у пациентов с мутантным геном
KRAS белок KRAS постоянно находится во “включенном” состоянии
и передача сигнала далее по пути РЭФР продолжается даже
тогда, когда препарат Эрбитукс блокирует сигнальную систему
на самом верху. Вследствие этого опухоль продолжает расти,
пролиферировать и распространяться.
Молекулы сигнального пути РЭФР
как предиктивные биомаркеры
За последнее время возрос интерес к роли биомаркеров в
онкологии, например, роли KRAS при мКРР и других опухолях,
ассоциирующихся с РЭФР. Поскольку белки KRAS постоянно
находятся во “включенном” состоянии у пациентов с мутированным геном, передача сигнала далее по сигнальному пути
с соответствующей стимуляцией роста и пролиферации опухоли
продолжается даже тогда, когда сигнальная система блокирована
анти-РЭФР препаратом, таким как Эрбитукс.
В настоящее время тестирование опухоли относительно статуса
гена KRAS (дикий тип в противовес мутантному типу) помогает
идентифицировать тех пациентов с мКРР, у которых польза от
лечения препаратом Эрбитукс будет максимальной.
Роль препарата Эрбитукс при ПРГШ и НМКРЛ давно доказана,
несмотря на тот факт, что статус KRAS при этих опухолях
предиктивной роли не имеет. Это, скорее всего, является
результатом существенных генетических различий между этими
опухолями и мКРР, а также того факта, что большинство пациентов
с ПРГШ и НМКРЛ имеют дикий тип гена KRAS опухоли.
KRAS и исследования с применением
Эрбитукса
Данные различных исследований, в которых применялся
препарат Эрбитукс и изучалась роль статуса KRAS в первой линии
лечения пациентов с мКРР, продемонстрировали великолепную
эффективность препарата Эрбитукс у пациентов с диким типом
гена KRAS опухоли, в частности:
В рандомизированном контролированном исследовании III
фазы CRYSTAL медиана ОВ в популяции пациентов с диким
типом гена KRAS, получавших Эрбитукс плюс химиотерапию по
схеме FOLFIRI, составила 23,5 месяца по сравнению с 20,0 месяца
у пациентов, получавших только химиотерапию (КР=0,796;
p=0,0094)15
В исследовании CRYSTAL также было продемонстрировано
снижение риска прогрессирования заболевания на 30,4%
при добавлении препарата Эрбитукс к химиотерапии FOLFIRI
(КР=0,696; p=0,0012)15
статистически существенное увеличение ЧО
· Наблюдалось
до 57,3% в группе применения комбинации Эрбитукс плюс
·
·
·
химиотерапия FOLFIRI по сравнению с 39,7% при использовании
только химиотерапии FOLFIRI (p<0,0001)15
В рандомизированном контролированном исследовании II
фазы OPUS медиана ОВ составила 22,8 у пациентов с диким
типом гена KRAS, получавших лечение препаратом Эрбитукс
в комбинации с химиотерапией FOLFOX, по сравнению с
18,5 месяца у пациентов, получавших только химиотерапию
(КР=0,855; p=0,3854)16
Кроме этого, в исследовании OPUS наблюдалось снижение риска
прогрессирования заболевания на 43,4% (КР=0,567, p=0,0064) у
пациентов, получавших Эрбитукс в комбинации с химиотерапией
FOLFOX, по сравнению с самой лишь химиотерапией FOLFOX в
популяции пациентов с диким типом гена KRAS16
В исследовании OPUS также было продемонстрировано
относительное увеличение частоты ответа на 68,5% в группе
использования препарата Эрбитукс плюс химиотерапия FOLFOX
по сравнению с самой лишь химиотерапией FOLFOX у пациентов
с диким типом гена KRAS опухоли (ЧО соответственно 57,3% в
противовес 34,0%, p=0,0027)16
Эти данные свидетельствуют об очень высокой эффективности
препарата Эрбитукс при добавлении его к химиотерапии на
основе оксалиплатина и иринотекана в первой линии лечения
мКРР у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли, по сравнению
с самой лишь химиотерапией.
Данные других ретроспективных исследований также продемонстрировали существенную эффективность препарата
Эрбитукс (как в виде монотерапии, так и в составе комбинированных
схем лечения) у пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS,
получавших до этого специальное лечение:
В исследовании, опубликованном в журнале Journal of Clinical
Oncology, было продемонстрировано, что медиана ОВ у пациентов
с диким типом гена KRAS опухоли, получавших препарат Эрбитукс,
·
Ëèãàíäû, íàïð.
·
·
ÝÔÐ
ФРО-альфа
Ýðáèòóêñ
Блокирует
димеризацию
ÐÝÔÐ
Ñèãíàëüíûé
ïóòü ÐÝÔÐ KRAS
Напр., СЭФР
Òðàíñêðèïöèÿ ãåíà
Ïðîãðåññèðîâàíèå
êëåòî÷íîãî öèêëà
Àíãèîãåíåç
Ìåòàñòàçèðîâàíèå
Выживание
Ïðîëèôåðàöèÿ
Если мутированный белок KRAS постоянно находится во “включенном”
состоянии, блокирование РЭФР
препаратом Эрбитукс угнетает
конечные эффекты менее эффективно, чем в опухолях с диким
типом гена KRAS, и опухоль продолжает расти
Компания Merck KGaA, улица Frankfurter Strasse 250 64293 Дармштадт [email protected]
Бизнес-отдел онкологии — Рафаэла Фарренкопф Тел. +49 (0) 6151 72-2274
Ген KRAS
АВГУСТ 2010 ГОДА
Компания Merck Serono Oncology
ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ
·
составила 14,3 месяца в противовес 10,1 месяца у пациентов с
мутантным типом гена KRAS опухоли (p=0,026)13
В другом исследовании, опубликованном в журнале New England
Journal of Medicine (исследование Национального института рака
Канады (NCIC CTG) CO.17), в котором оценивалась эффективность
и безопасность препарата Эрбитукс в виде монотерапии по
сравнению с оптимальным симптоматическим лечением в
третьей линии лечения мКРР, анализ KRAS показал, что медиана
ОВ у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли составляет
9,5 месяца в противовес 4,6 месяца у пациентов с мутантным
геном KRAS опухоли (p<0,001)17
Какое значение это может иметь
для пациентов с мКРР
В настоящее время пациенты с мКРР сразу после постановки
диагноза могут пройти тест, чтобы определить статус гена
KRAS опухоли. Это позволит врачам в самом начале выбрать
оптимальное лечение и, таким образом, улучшить отдаленные
результаты.
У пациентов с мКРР и диким типом гена KRAS при использовании
препарата Эрбитукс в первой линии лечения может наблюдаться
частота ответа более 60% и снижение риска прогрессирования
на 40%4. Этот факт может иметь большое значение, поскольку
во многих исследованиях было продемонстрировано целесообразность достижения высоких показателей частоты ответа,
поскольку последняя коррелирует с большей частотой
выполнения резекции и большей вероятностью излечения18.
Тестирование KRAS
KRAS выполняется на материале опухолевой
· Тестирование
ткани.
ткань отсылается в лабораторию для анализа
· Опухолевая
мутационного статуса гена KRAS.
помогает врачам выбрать самое эффективное лечение
· Результат
у каждого отдельного пациента.
Основываясь на этих данных, регулирующие органы уже
начали действовать: в июле 2008 года Европейская комиссия
расширила лицензию препарата Эрбитукс и включила в нее
использование препарата во всех линиях лечения пациентов с
мКРР, при котором имеется экспрессия РЭФР и дикий тип гена
KRAS, в комбинации с химиотерапией, а также в виде монотерапии
у пациентов после неудачи применения химиотерапии на
основе оксалиплатина и иринотекана, и у пациентов, которые
не переносят иринотекан.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183-232.
Ramos FJ, et al. Clin Colorectal Cancer 2008;7(Suppl. 2):S52-7.
Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17.
Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663-71.
Motoi N, et al. Am J Surg Pathol 2008;32:810-27.
Kim YT, et al. Lung Cancer 2008;59:111-8.
Suzuki M, et al. Cancer 2006;106:2200-7.
Weber A, et al. Oncogene 2003;22:4757-9.
Kimura H, et al. Cancer Sci 2007;98:1275-80.
Stroh C, et al. ASCO Annual Meeting 2010; Abstract No: e13025.
Lièvre A, et al. Cancer Res 2006;66:3992-5.
Tabernero J, et al. ASCO GI Congress 2008; Abstract No: 435.
Lièvre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9.
De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508-15.
Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077.
Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079.
Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359:1757-65.
Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311-9.
Дополнительную информацию о гене KRAS при колоректальном раке
можно найти по адресу: www.kras-info.com.
О компании Merck Serono
Компания Merck Serono занимается разработкой новых рецептурных лекарственных средств, и является частью глобальной фармацевтической и химической компании Merck KGaA (Дармштадт, Германия). С
главным офисом в Женеве (Швейцария), компания Merck Serono открывает, разрабатывает, выпускает и распространяет на рынке новейшие небольшие молекулы и биофармацевтические препараты для лечения
пациентов, имеющих неудовлетворенные медицинские потребности. В США и Канаде интересы компании EMD Serono представляют отдельно зарегистрированные партнеры.
Компания Merck Serono обладает правом на маркетинг ведущих марок препаратов для лечения рака (Эрбитукс®, цетуксимаб), рассеянного склероза (Ребиф®, интерферон бета-1a), бесплодия (Гонал-ф®, фоллитропин
альфа), эндокринных и метаболических расстройств (Сайзен® и Серостим®, соматропин), (куван®, дигидрохлорид сапроптерина), а также сердечно-сосудистых заболеваний (Глюкофаг®, метформин), (Конкор®,
бисопролол), (Еутирокс®, левотироксин). Не все продукты доступны на всех рынках.
С ежегодными затратами на исследования и разработку свыше €1млрд., компания Merck Serono нацелена на расширение своей деятельности в специализированных сферах медицины, включая нейродегенеративные
заболевания, онкологию, фертильность и эндокринологию, а также новые направления, появляющиеся вследствие научных исследований и разработок в сфере автоиммунных и воспалительных заболеваний.
О компании Merck
Компания Merck является глобальной фармацевтической и химической компанией с общим доходом €7,7 миллиардов в 2009 году, чья история началась в 1668 году, и будущее формируется около 40 000 работников
(включая отдел Merck Millipore) в 64 странах мира. Успех компании определяется новаторством предприимчивых работников. Деятельность компании контролируется компанией Merck KGaA, в которой семья
Мерк обладает приблизительно 70% акций, и свободные акционеры обладают остальными 30% акций. В 1917 году дочерняя компания Merck & Co. в США была экспроприирована, и с того времени является
независимой компанией
Дополнительную информацию можно найти по адресу www.merckserono.com или www.merck.de
Компания Merck KGaA, улица Frankfurter Strasse 250 64293 Дармштадт [email protected]
Бизнес-отдел онкологии — Рафаэла Фарренкопф Тел. +49 (0) 6151 72-2274
Эксклюзивный дистрибьютор продукции
Merck Serono в Украине
ООО «Сона-фарм»
ул. Николая Гринченка, 4 Б
г. Киев, 03680
тел.: +38 (044) 495-10-14
факс: +38 (044) 495-10-15
www.sona-pharm.com.ua
Ген KRAS
АВГУСТ 2010 ГОДА
Компания Merck Serono Oncology
ИНФОРМАЦИОННЫЙ БЮЛЛЕТЕНЬ
Компания Merck KGaA, улица Frankfurter Strasse 250 64293 Дармштадт [email protected]
Бизнес-отдел онкологии — Рафаэла Фарренкопф Тел. +49 (0) 6151 72-2274
Эксклюзивный дистрибьютор продукции
Merck Serono в Украине
ООО «Сона-фарм»
ул. Николая Гринченка, 4 Б
г. Киев, 03680
тел.: +38 (044) 495-10-14
факс: +38 (044) 495-10-15
www.sona-pharm.com.ua