предложение о включении лекарственного средства

Председателю
Формулярного комитета РАМН
Академику РАН и РАМН
А.И. Воробьеву
ПРЕДЛОЖЕНИЕ
о включении лекарственного средства ПАНИТУМУМАБ
в Перечень жизненно необходимых
лекарственных средств Формулярного комитета РАМН
1.
Непатентованное наименование или заменяющее его
наименование согласно государственному информационному стандарту
лекарственного средства.
Панитумумаб
2.
Перечень основных синонимов согласно государственному
информационному стандарту лекарственного средства.
Вектибикс
3.
Лекарственные формы.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах.
Флакон содержит 5 мл (100 мг/5 мл), 10 мл (200мг/10мл) или 20 мл (400
мг/20ml) раствора.
4.
Показания к применению с точки зрения жизненной
необходимости и важности лекарственного средства.
Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией
рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии
заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии
фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекан- содержащими режимами.
Панитумумаб является первым и единственным полностью
человеческим моноклональным антителом, прицельно направленным на
молекулярную мишень в клетках колоректального рака – немутированный
(дикий тип) гена K-RAS с доказанной максимальной степенью
1
прогнозируемости объективного ответа на терапию по сравнению с
применяемыми до последнего времени средствами терапии метастатического
колоректального рака. Панитумумаб является препаратом выбора у
пациентов с отсутствием ответа на проводимое лечение первой и второй
линии, продолжающейся прогрессией заболевания в связи с возрастанием
активности опухолевого процесса и его резистентностью к другим видам
терапии или у пациентов с развившейся реакцией гиперчувствительности,
непереносимости
или
противопоказаниями
к
химиотерпии
или
моноклональным антителам предшествующих поколений.
5.
Фармакотерапевтическая
группа
согласно
Перечню
жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
Противоопухолевые препараты и имуномодуляторы, моноклональные
антитела. Код АТХ: L01XC08
6.
Сведения о действенности и эффективности с указанием
источника (копии работ прилагаются).
Панитумумаб представляет собой человеческие моноклональные
антитела IgG2, полученные из клеточной линии млекопитающих (яичники
китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.
Эффективность
Вектибикса
у
пациентов
с
метастазирующим
колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия
заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии,
оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании (463
пациентов) и в открытых одно-групповых исследованиях (384 пациентов) [1,
2]. Безопасность Вектибикса у пациентов с мКРР, получивших не менее
одной дозы препарата, оценивалась для 920 пациентов [11]. Проводились
дополнительные исследования Вектибикса в качестве монотерапии у
пациентов с другими солидными опухолями, а также в комбинации с
химиотерапией с и без бевацизумаба у пациентов с мКРР или в комбинации с
химиотерапией у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
В трех открытых несравнительных (с одной лечебной группой)
исследованиях монотерапии препаратом Вектибикс проводилась оценка
эффективности и безопасности применения Вектибикса у пациентов,
резистентных к нескольким линиям химиотерапии. Общий уровень контроля
заболевания (объективный ответ плюс стабилизация заболевания – OR+SD),
наблюдавшийся в этих исследованиях, согласуется с результатами,
полученными в основном исследовании 3-й фазы (диапазон 29%-43%).
Вектибикс продемонстрировал терапевтическую эффективность у
пациентов с развившейся реакцией гиперчувствительности на Цетуксимаб
(Эрбитукс).[7-9]
2
В
многонациональное,
рандомизированное,
контролируемое
исследование, было включено 463 пациентов с метастатическим раком
ободочной или прямой кишки, клетки которых экспрессировали рецепторы
ЭФР, у которых была отмечена прогрессия заболевания после режимов
химиотерапии, включавших оксалиплатин и иринотекан [3]. Пациенты были
рандомизированы в соотношении 1:1 в группы Вектибикса 6 мг/кг 1 раз в 2
недели в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением (которое не
включало химиотерапии) или только одного наилучшего поддерживающего
лечения (контрольная группа). Лечение проводили до прогрессии
заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. В
случае прогрессии заболевания пациенты из контрольной группы
наилучшего поддерживающего лечения имели возможность перейти в
дополнительное исследование и получать Вектибикс в дозе 6 мг/кг 1 раз в 2
недели.
Из 463 пациентов 63% были мужчинами. Средний возраст составил 62
года (разброс от 27 до 83), и 99% приходилось на представителей
европеоидной расы. У 396 пациентов (86%) исходная оценка общего
состояния по ECOG статусу была равна 0 или 1. У 67% пациентов был
поставлен диагноз рака ободочной кишки, у 33% - рак прямой кишки.
В качестве первичной конечной точки была выбрана выживаемость
без прогрессии (ВБП). По результатам анализа, скорректированного с учетом
возможной системной ошибки от незапланированных оценок, частота
прогрессии заболевания или смерти среди пациентов, получавших
Вектибикс, была снижена на 40% по сравнению с пациентами, получавшими
наилучшее поддерживающее лечение [отношение рисков = 0,60, (95% ДИ
0.49, 0.74), стратифицированный логарифмический ранговый критерий p <
0,0001]. Различий по медиане ВБП между группами не отмечено, так как
более чем у 50% пациентов в обеих группах наблюдалась прогрессия
заболевания до первого запланированного визита. Уровни выживаемости без
прогрессии на момент первого запланированного визита (неделя 8)
составили 45,5% в группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего
лечения и 24,6% в группе наилучшего поддерживающего лечения, при
различии в 20,9% [95% ДИ: 12.4, 29.4]. Различий по общей выживаемости
между группами лечения отмечено не было, что может объясняться
переходом пациентов из группы наилучшего поддерживающего лечения на
терапию Вектибиксом при прогрессии заболевания. Противоопухолевый
эффект по модифицированным критериям RECIST оценивали в ходе
централизованного обзора. В целом у 9,5% пациентов [95% ДИ: 6.1, 14.1] в
группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего лечения и у 0%
пациентов [95% ДИ: 0.0, 1.6] в группе наилучшего поддерживающего
лечения был зафиксирован подтвержденный объективный ответ (частичная
регрессия опухоли), при этом стабилизация заболевания была достигнута у
26% и 10% пациентов, соответственно. Среди 176 пациентов, получивших
Вектибикс после прогрессии заболевания на фоне наилучшего
поддерживающего лечения, частота объективных эффектов (по оценкам
исследователя) составила 11,4% (95% ДИ: 7.1, 17.0).
3
Доля пациентов с отсутствием события
Выживаемость без прогрессирования – все пациенты
Пациенты в группе риска:
Вектибикс+поддерживающее
лечение
Поддерживающее лечение
ГрГруппа лечения
Вектибикс+
поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение
События/N (%)
193/231
(84)
208/232
(90)
Медиана (нед.)
8,0
8,0
Отношение рисков = 0,60
(95% ДИ: 0.49, 0.74)
стратифицированный логарифмический
ранговый критерий p < 0,0001
Недели
Незапланированные оценки опухоли были отнесены к ближайшим запланированным
визитам
Взаимосвязь между наличием мутаций гена KRAS и результатами лечения
была оценена в ретроспективном исследовании по архивным
парафинированным образцам опухолевой ткани [5].
Образцы опухолевой ткани, полученные при первичном оперативном
вмешательстве по поводу колоректального рака, исследовались на наличие 7
наиболее важных активирующих мутаций в кодонах 12 и 13 (Gly12Asp,
Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys и Gly13Asp) гена KRAS
посредством аллель-специфичной полимеразной цепной реакции. Из 427
(92%) пациентов, у которых проводилась оценка гена KRAS, у 184 были
обнаружены мутации гена. По результатам анализа, скорректированного с
учетом возможной системной ошибки от незапланированных оценок,
отношение рисков для ВБП составило 0,49 (95% ДИ: 0.37-0.65) в пользу
панитумумаба для группы KRAS дикого типа и 1,07 (95% ДИ: 0.77-1.48) для
группы с мутациями KRAS. Различие по медиане ВБП для группы KRAS
дикого типа было равно 8 недель. Частота выживаемости без прогрессии на
первом запланированном визите (неделя 8) среди пациентов с KRAS дикого
типа составила 59,7% в группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего
лечения и 21,0% в группе наилучшего поддерживающего лечения, при
различии в 38,7% [95% ДИ: 27.4, 50.0]. Различие в медиане ВБП для
пациентов с мутациями KRAS составило 0 недель. Частота выживаемости
без прогрессии на первом запланированном визите (неделя 8) среди
4
пациентов с мутациями KRAS составила 21,4% on в группе Вектибикса и
наилучшего поддерживающего лечения и 28,0% в группе наилучшего
поддерживающего лечения, при различии в -6,6% [95% ДИ: -19.0, 5.9].
Различий по общей выживаемости между группами не отмечено. У
пациентов с KRAS дикого типа частота объективных эффектов составила
17% для группы панитумумаба и 0% для группы наилучшего
поддерживающего лечения. У пациентов с мутациями KRAS ни в одной
группе лечения объективных противоопухолевых эффектов не было
зафиксировано. Стабилизация заболевания у пациентов с KRAS дикого типа
отмечена у 34% пациентов в группе панитумумаба и у 12% пациентов в
группе наилучшего поддерживающего лечения. У пациентов с мутациями
гена KRAS стабилизации заболевания отмечена в 12% случаев в группе
панитумумаба и в 8% случаев - в группе наилучшего поддерживающего
лечения. Среди пациентов, переведенных на терапию Вектибиксом после
прогрессии на фоне наилучшего поддерживающего лечения, частота
объективных ответов (по оценкам исследователя) составила 22% (95% ДИ:
14.0, 31.9) у пациентов с KRAS дикого типа и 0% (95% ДИ: 0.0, 4.3) у
пациентов с мутациями KRAS.
Выживаемость без прогрессирования – пациенты с мутациями KRAS и KRAS дикого типа
KRAS дикого типа
Доля пациентов с отсутствием события
Группа лечения
Вектибикс+
поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение
События/N (%)
115/124
(93)
114/119
(96)
Медиана (нед.)
16,0
8,0
Отношение рисков = 0,49
(95% ДИ: 0,37, 0,65)
стратифицированный логарифмический ранговый
критерий p < 0,0001
Пациенты в группе риска:
Вектибикс+поддерживающее
лечение
Поддерживающее лечение
Недели
Незапланированные оценки опухоли были отнесены к ближайшим запланированным
визитам
Мутации KRAS
Группа лечения
Вектибикс +
поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение
События/N (%)
76/84
(90)
Медиана (нед.)
8,0
95/100
8,0
(95)
5
Доля пациентов с отсутствием события
Пациенты в группе риска:
Вектибикс+поддерживающее
лечение
Поддерживающее лечение
Отношение рисков = 1, 07
(95% ДИ: 0.77, 1.48)
Недели
Вектибикс
(панитумумаб)
продемонстрировал
высокую
противоопухолевую эффективность у больных мКРР с диким типом гена
KRAS с развившейся резистентностью к химиотерапии. Ожидаемый эффект
от назначения препарата – удлинение периода безрецидивной выживаемости
у пациентов с мКРР, продемонстрированное в клинических исследованиях
при назначении вектибикса (панитумумаба) как в монотерапии, так и в
комбинированной терапии.
В настоящее время наиболее предсказательным для эффекта считается
наличие мутаций гена KRAS, что предопределяет резистентность к антителам
к ЭФР-Р. Результаты терапии вектибиском (панитумумабом) в зависимости
от статуса гена KRAS показывают высокую предсказательную способность
этого маркера. Высокая эффективность Вектибикса (панитумумаба) у
больных мКРР с диким (немутированным) типом гена KRAS в контроле за
заболеванием и выживаемости без прогрессии подтверждена в исследовании
R.J. Amado et al. (2008) [5]. При оценке статуса гена KRAS у больных,
получавших панитумумаб или BSC (n = 427), мутация гена была определена у
43% больных. Полная и частичная ремиссии были отмечены у 17% больных
без мутации гена против 0% у больных с мутированным геном. Вектибикс
(панитумумаб) следует применять только у больных с диким типом гена
KRAS .
Таким образом, высокая эффективность Вектибикса (панитумумаба) у
больных метастатическим колоректальным раком помогает более тщательно
подходить к отбору больных для таргетной терапии.
Вектибикс (панитумумаб)
обладает синергизмом с традиционной
химиотерапией и отличается удобным режимом дозирования (1 раз в 2
недели) [11].
6
7.
Для воспроизведенных лекарственных средств - указание о
биоэквивалентности с указанием источников (копии работ или отчетов
прилагаются).
Панитумумаб является оригинальным препаратом, исследование
биоэквивалентности не требуется.
8. Сведения о безопасности с указанием источника (копии работ
прилагаются).
Соответствие критериям основного ЛС определяется сертификатом
GMP. Безопасность Вектибикса у пациентов с мКРР, получивших не менее
одной дозы препарата, оценивалась в качестве монотерапии, а также в
комбинации с химиотерапией с и без других таргетных препаратов у
пациентов с мКРР в ряде рандомизированных многоцентровых
контролируемых исследований.
В связи с тем, что Вектибикс является полностью человеческим
моноклональным антителом, препарат значительно лучше переносится по
сравнению с другими таргетными препаратами и химиотерапией (побочные
эффекты, связанные с аллергическими реакциями встречаются менее чем в
1% случаев).
Более того, Вектибикс демонстрирует благоприятный профиль
безопасности и переносимости: низкая частота инфузионных реакций (0%3%), легкая - умеренная степень выраженности кожных токсических реакций
(7%-21% пациентов сообщили о кожных токсических реакциях 3-й или 4-й
степени выраженности) и низкая частота развития гипомагниемии (6%). У
некоторых пациентов отмечалась корреляция между кожной токсичностью и
выживаемостью.43 Распределение по демографическим признакам и
особенностям заболевания в этих исследованиях носит приблизительно
сходный характер с таковыми в основном исследовании 3-й фазы. [6]
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
- Интерстициальный пневмонит или фиброз легких.
- Детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не
установлена)
- Беременность
- Период кормления грудью
С осторожностью.
Дерматологические реакции.
Дерматологические реакции – класс-эффект ингибиторов рецептора
эпидермального
фактора
роста
(ЭФР-Р),
обусловленный
фармакологическими свойствами - наблюдались практически у всех
пациентов (приблизительно 90%), получавших Вектибикс, в основном легкой
или умеренной степени тяжести [11]. При развитии дерматологической
7
реакции 3 и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE)
или расцениваемой пациентом как непереносимая дерматологическая
реакция следует временно приостановить применение Вектибикса до
уменьшения выраженности данной реакции (≤ 2 степени тяжести). После
уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до ≤
2 степени тяжести введение Вектибикса возобновляют в дозе, равной 50% от
исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу Вектибикса
необходимо постепенно
увеличивать на
25% до достижения
рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не
уменьшается (до ≤ 2 степени тяжести) после пропуска 1 или 2 доз
Вектибикса, или в случае рецидива или возникновения непереносимой
реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата
Вектибикс необходимо полностью отменить.
В клинических исследованиях помимо тяжелых дерматологических реакций
(включая стоматит) отмечали также развитие инфекционных осложнений,
включая сепсис, в редких случаях с летальным исходом, и местные абсцессы,
требующие хирургического вмешательства и дренирования. Пациенты, у
которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые
дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных
дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития
воспалительных или инфекционных осложнений; при необходимости таким
пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения
Вектибиксом и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи
рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, так как
солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций,
возникающих на фоне применения препарата.
Осложнения со стороны легких
Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких в том
числе в анамнезе, не включались в клинические исследования.
Интерстициальные заболевания легких возникали на фоне терапии другими
ингибиторами ЭФР-Р, поэтому при возникновении или ухудшении легочных
симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено, и
наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При
обнаружении пневмонита или инфильтратов в легочной ткани Вектибикс
следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Гипомагниемия
Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет
развития гипомагниезии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 недели
в период лечения Вектибиксом и в течение 8 недель после его окончания.
Другие меры предосторожности
Препарат содержит 0,150 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на
1 мл концентрата. В связи с этим пациентам, придерживающимся диеты со
сниженным содержанием натрия в период лечения необходимо
контролировать количество натрия в своем рационе.
8
Вектибикс в комбинации с режимом IFL
Сочетанное назначение Вектибикса с терапевтическими режимами ФЛИ [5фторурацил (500 мг/м2 болюсно), лейковорин (20 мг/м 2) и иринотекан (125
мг/м 2)] с высокой частотой может привести к развитию тяжелой диареи.
Поэтому следует избегать сочетанного применения Вектибикса и указанных
режимов химиотерапии с ФЛИ [11].
Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией
Безопасность бевацизумаба и химиотерапевтических режимов содержащих
оксалиплатин или иринотекан с/и без Вектибикса в качестве терапии первой
линии
метастазирующего
колоректального
рака
оценивалась
в
рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании, включавшем
1053 пациентов. По результатам промежуточного анализа, в который вошли
данные по 947 рандомизированным пациентам, было отмечено уменьшение
времени до прогрессии заболевания и увеличение смертности при сочетанной
терапии Вектибиксом и бевацизумабом с химиотерапией. В группе
пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и
химиотерапией, была значительно повышена частота развития легочной
эмболии, инфекционных осложнений (преимущественно дерматологического
происхождения), диареи и дегидратации. В связи с этим необходимо избегать
сочетания Вектибикса с режимами химиотерапии, содержащими бевацизумаб
[4, 11].
По результатам анализа данных по безопасности препарата у
пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии (920 пациентов),
наиболее частыми нежелательными реакциями были дерматологические
реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 90% случаев. Эти реакции
обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и
обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 10% случаев
дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 и
выше, по классификации NCI-CTC).
Ниже в таблице приводятся данные по нежелательным реакциям,
наблюдавшимся в ходе клинических исследований у больных
метастатическим колоректальным раком, получавших панитумумаб в
качестве монотерапии:
В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке
уменьшения их серьезности.
Система органов по
КожаMedDRA
и подкожно-жировая
Frequency
ткань
Пищеварительная система
Частота развития
Нежелательные
Очень часто (≥
Кожная эффекты
сыпь
1/10)
Эритема
Шелушение кожи
Кожный зуд
Сухость кожи
Кожные трещины
Диарея
Паронихия
9
Общие реакции и реакции в
месте введения
Общие реакции и реакции в
месте введения
Обмен веществ и пищевые
расстройства
Пищеварительная система
Дыхательная система, грудная
клетка и средостение
Нервная система
Органы зрения
Кожа и подкожно-жировая
ткань
Сосудистые нарушения
Повышенная
утомляемость
Часто
Инфузионные реакции
(от ≥ 1/100 до < (лихорадка, озноб)
1/10)
Гипомагниемия
Гипокальциемия
Гипокалиемия
Дегидратация
Тошнота Рвота
Одышка Кашель
Головная боль
Конъюнктивит
Повышенный рост
ресниц Повышенное
слезотечение Гиперемия
глазного яблока Сухость
глаз
Стоматит
Зуд
в глазах слизистых
Воспаление
Онихолизис
Гипертрихоз
Алопеция
Сухость слизистой носа
Сухость слизистой
Легочный
эмболизмрта
Профиль безопасности панитумумаба у пациентов с экспрессией KRAS
дикого типа в клетках опухоли (123 пациента) был в целом сходен с таковым
для группы монотерапии мКРР, описанной выше. Единственное отличие
заключалось в том, что частота развития тошноты, рвоты, одышки и кашля в
группе у пациентов с повышенной экспрессией KRAS дикого типа была выше
(≥ 1/10), чем у пациентов в общей популяции монотерапии мКРР (от ≥ 1/100
до < 1/10).
Со стороны пищеварительной системы
В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень
тяжести, и только у 2% пациентов с экспрессией KRAS дикого типа диарея
имела тяжелую степень.
Общие реакции и реакции в месте введения
В клинических исследованиях реакции на инфузию (развивающиеся в
течение 24 ч с момента первого введения препарата), проявлялись ознобом,
лихорадкой или одышкой и наблюдались у 2% пациентов, получавших
Вектибикс, при этом частота тяжелых реакций (степень 3) составила < 1%.
Ни у одного пациента на фоне лечения Вектибиксом не было отмечено
угрожающих жизни (степень 4) или фатальных (степень 5) инфузионных
10
реакций. Большинство возможных реакций на инфузию были легкими по
интенсивности, разрешались без лечения, возникали в отдельных случаях и
не требовали коррекции дозы или прекращения приема Вектибикса.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения Вектибиксом, наиболее часто
локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в
некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие
тяжелых
дерматологических
реакций
отмечали
также
развитие
инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным
исходом, и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и
дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений
дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их
разрешения с момента последнего введения Вектибикса – 28 дней.
Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных
ногтевых валиков пальцев рук и ног.
Вектибикс (панитумумаб)
не обладает побочными эффектами,
характерными для цитостатической терапии, в связи с чем не требуется
премедикации и нагрузочной дозы перед применением Вектибикса, а также
длительного наблюдения после инфузии.
Являясь полностью человеческим моноклональным антителом,
Вектибикс (панитумумаб)
обладает низкой иммуногенностью. В
клинических исследованиях реакции на инфузию (развивающиеся в течение
24 ч с момента первого введения препарата), проявлялись ознобом,
лихорадкой или одышкой и наблюдались у 2% пациентов, получавших
Вектибикс (панитумумаб), при этом частота тяжелых реакций (степень 3)
составила < 1%. Ни у одного пациента на фоне лечения Вектибиксом
(панитумумабом) не было отмечено угрожающих жизни (степень 4) или
фатальных (степень 5) инфузионных реакций. Большинство возможных
реакций на инфузию были легкими по интенсивности, разрешались без
лечения, возникали в отдельных случаях и не требовали коррекции дозы или
прекращения приема Вектибикса (панитумумаба).
9.
Сведения
о
терапевтической
эквивалентности
(неэквивалентности) имеющимся в Перечне лекарственным средствам
(копии работ прилагаются).
Панитумумаб является оригинальным лекарственным средством, не
имеющим аналогов, исследование терапевтической эквивалентности не
требуется.
11
10. Срок окончания регистрации (фотокопии регистрационных
удостоверений прилагаются).
Регистрационное удостоверение № ЛСР-007740/09 от 01.10.2009, срок
действия не ограничен
11. Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с
указанием отчетов о них (копии работ прилагаются).
В Российской федерации фармакоэкономическое исследование
проводилось в 2010 г., в НИИ Клинико-Экономической экспертизы и
фармакоэкономики (Москва): «Клинико-экономический анализ применения
панитумумаба (Вектибикс) у пациентов с метастазирующим колоректальным
раком» [12].
Клинико-экономическое
исследование
проводилось
с
использованием метода «затраты-эффективность» с расчетом показателя
приращения эффективности затрат (син. инкрементальный показатель
«затраты/эффективность»), который показывает, каких дополнительных
затрат на достижение дополнительного эффекта требует применение более
дорогой и более эффективной технологии по сравнению с менее дорогой и
менее эффективной. Проведен клинико-экономический анализ применения
панитумумаба (вектибикс) в сравнении с инновационными таргетными
препаратами для лечения метастазирующего колоректального рака
бевацизумаб (авастин) и цетуксимаб (эрбитукс). На основе результатов
опубликованных клинических испытаний рассчитывался и анализировался
показатель приращения затрат для исследуемых препаратов в добавление к
стандартной химиотерапии по сравнению со стандартной химиотерапией без
исследуемых препаратов.
Дополнительные затраты при применении панитумумаба по сравнению
со стандартными химиотерапевтическими режимами в первой линии терапии
на 1 год сохраненной жизни без прогрессирования составляли 11,6 млн руб.;
при использовании во второй линии терапии – 9,5 млн руб. на 1 год
сохраненной жизни и 1 год сохраненной жизни без прогрессирования.
Для бевацизумаба показатель приращения затрат сильно варьирует,
поскольку результаты клинических испытаний были гетерогенны (показали
разную степень увеличения выживаемости и выживаемости без
прогрессирования), и длительность терапии отличалась в разных
исследованиях (при режиме дозирования 5 мг/кг каждые 2 недели разброс
составил от 10 до 20 инфузий). В результате при добавлении бевацизумаба к
стандартной химиотерапии в первой линии сохраненный год жизни без
прогрессирования может обойтись в 1,7-13,97 млн руб., сохраненный год
жизни – 1,0-13,97 млн руб. Во второй линии терапии добавление
бевацизумаба приводит к сохранению года жизни без прогрессирования за
6,65 млн руб., а года жизни – 7,98 млн жизни. Максимальны затраты на год
12
сохраненной жизни без прогрессирования - при добавлении бевацизумаба к
схеме FOLFOX.
При добавлении цетуксимаба к стандартной химиотерапии в первой
линии дополнительный год жизни без прогрессирования обходится дороже
всего - в 20,4-48,98 млн руб. Рассчитать добавочную стоимость года
сохраненной жизни можно было только по одному исследованию: она
составила 6,18 млн руб. Во второй линии терапии дополнительный год
жизни без прогрессирования при добавлении цетуксмаба к стандартой
химиотерапии обходится в 11,6 млн руб., дополнительный год жизни – 19,38
млн руб.
Выводы:
Соотношение показателей приращения эффективности затрат
(дополнительные затраты на год жизни без прогрессирования) для
панитумумаба, бевацизумаба и цетуксимаба по сравнению со стандартной
химиотерапией наглядно представлено на рисунках 1 и 2. Видно, что
панитумумаб обладает клинико-экономическими преимуществами перед
цетуксимабом. Что касается сравнения с бевацизумабом, показатель
приращения затрат для него сильно варьирует в зависимости от данных
исследования, положенных в основу расчетов, в связи с чем можно говорить
о вероятной сопоставимости клинико-экономической целесообразности
панитумумаба и бевацизумаба .
Рис. 1. Показатель приращения эффективности затрат для панитумумаба,
бевацизумаба и цетуксимаба в добавление к стандартной химиотерапии по
сравнению со стандартной химиотерапией без биологических препаратов, первая
линия химиотерапии; млн руб. на дополнительный год жизни без прогрессирования
Примечание. Разными цветами обозначены результаты, полученные на основе
данных различных клинических исследований
13
Рис. 2. Показатель приращения эффективности затрат для панитумумаба,
бевацизумаба и цетуксимаба в добавление к стандартной химиотерапии по
сравнению со стандартной химиотерапией без биологических препаратов, вторая
линия химиотерапии; млн руб. на дополнительный год жизни без прогрессирования
При анализе дополнительной стоимости сохраненного года жизни (без
учета прогрессирования) можно сопоставлять только применение
панитумумаба, бевацизумаба и цетуксимаба в дополнение к стандартной
химиотерапии во второй линии терапии, так как для панитумумаба в первой
линии пока нет достоверных данных по общей выживаемости больных. Как
средство второй линии панитумумаб по клинико-экономической
целесообразности занимает промежуточное место между цетуксимабом и
бевацизумабом (рис. 3): превосходя цетуксимаб, но уступая бевацизумабу.
Рис. 3. Показатель приращения эффективности затрат для панитумумаба,
бевацизумаба и цетуксимаба в добавление к стандартной химиотерапии по
сравнению со стандартной химиотерапией без биологических препаратов, вторая
линия химиотерапии; млн руб. на дополнительный год жизни
14
12. Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость
включения (исключения) лекарственного средства в Перечень жизненно
необходимых и важнейших лекарственных средств.
На сегодняшний день в России сложилась острая ситуация, связанная
с необходимостью применения специальных современных методов лечения
определённой
группы
больных,
страдающих
метастатическим
колоректальным раком (мКРР), третьим по частоте диагностики
злокачественным новообразованием и второй по частоте причиной
онкологической смертности.
Индивидуальный риск развития данного заболевания достигает 5–
6%.
В России популяционные показатели
таковы: заболеваемость
колоректальным раком составляет в среднем около 40 случаев на 100 000
населения. В
2009 году зарегистрировано 52765 новых случаев
колоректального рака. У каждого третьего заболевшего раком толстой
кишки на момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы.
Сохраняется крайне высокая летальность от этого заболевания в течение
первого года с момента установления заболевания: от 30,5 % при раке
прямой кишки до 32,5 % при раке ободочной кишки, («Состояние
онкологической помощи населению России в 2009 году» /под ред. В.И.
Чиссова, ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена/). Это обусловлено тем, что
значительную долю новых случаев колоректального рака составляют
больные, уже имеющие распространенный опухолевый процесс (IV стадия)
(27,9% при раке ободочной кишки и 24,5% при раке прямой кишки всех
впервые выявленных случаев). Таким образом, у каждого четвёртого
заболевшего раком толстой кишки на момент установления диагноза
выявляются отдаленные метастазы, которые значительно усложняют лечение
и ухудшают его прогноз. Более того, 30–55% всех пациентов, получивших
потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, также
имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазирования.
Несмотря на то, что арсенал противоопухолевых препаратов цистостатиков, применяемых для лечения метастатического колоректального
рака за последнее время увеличился, выживаемость пациентов остаётся
крайне низкой в связи с небольшой эффективностью применяемой до
последнего времени противоопухолевую терапию. Практически все
пациенты со временем перестают отвечать на проводимое лечение первой и
второй линии в связи с возрастанием активности опухолевого процесса и его
резистентностью. Кроме этого, терапия цитостатиками крайне токсична для
пациентов, что обусловлено воздействием химиопрепаратов не только на
опухолевые клетки, но и на здоровые ткани. В связи с этим повышается риск
серьезных
осложнений,
значительно
осложняющих
проведение
противоопухолевого лечения, снижающих эффективность проводимой
терапии и повышающей ее общую стоимость.
Успехи молекулярной биологии открыли перспективы создания
нового класса противоопухолевых препаратов молекулярно-направленного
действия, получивших название таргетных препаратов, позволяющих строго
15
индивидуализировать терапию и значительно повысить ответ на неё.
Вектибикс (панитумумаб),
являясь представителем этого класса,
представляет собой инновационный подход к лечению метастатического
колоректального рака.
Согласно результатов клинических исследований, при применении
Вектибикса больные мКРР, с неизмененным геном KRAS (т.н. «дикого»
типа) имеют существенные преимущества перед больными из контрольных
групп по показателям выживаемость без прогрессирования заболевания,
общая выживаемость, а также по частоте объективного противоопухолевого
эффекта. При этом время до прогрессирования увеличивалось в среднем в
1,5 раза. В монотерапии у больных, которым проведено несколько видов
противоопухолевого лечения и у которых отмечен рост опухоли после
применения других препаратов контроль роста опухоли составляет 51%,
кроме того, значимо улучшены показатели времени до прогрессирования
заболевания.
В комбинации же с химиотерапией контроль болезни
составляет 79%. Медиана времени до прогрессирования заболевания при
применении Вектибикса в комбинации с режимом FOLFIRI в I линии
значимо выростает до 17 мес., а общая выживаемость увеличилась до 22,5
мес. соответственно.
Вектибикс (панитумумаб) входит в международные рекомендации по
лечению КРР National Comprehensive Cancer Network (NCCN): “Clinical
practice Guidelines in Oncolody v.2.2010”
13. Полное наименование организации, вносящей предложение, с
указанием почтовых реквизитов, контактного телефона ответственного
лица, представляющего интересы организации.
Общество с ограниченной ответственностью «Амджен»
ООО «Амджен»
Юр.адрес: 115035, г. Москва, Садовническая ул., д. 82, стр. 2, 2 этаж
Почтовый/фактический адрес: 123317, г.Москва, Пресненская наб., блок С,
4-й этаж
Тел/ +7 (495) 967 76 11, +7 (495) 641-18-64
факс +7 (495) 651 66 78, +7 (495) 641-18-72
Ответственное лицо: Дембровский Виталий Николаевич, т.+7 911 2088809, email: [email protected]
14. Личная подпись
организации.
Генеральный директор
OOO «Амджен»
лица,
вносящего
предложение,
и
печать
Анашкина В.Р.
16
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. A.А. Трякин, С.А. Тюляндин. Вектибикс (Панитумумаб) – новое
моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста
при лечении метастатического колоректального рака. Современная
онкология №4, том 11, 2009.
2. Н.Н. Семенов. Панитумумаб – полностью гуманизированное
моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста.
Противоопухолевая эффективность. Эффективная фармакотерапия,
№1, 2009.
3. E. Van Cutsem et al. Open-Label Phase III Trial of Panitumumab Plus Best
Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Patients
With Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer. Journal of
Clinical Oncology, Vol 25, No 13 (May 1), 2007: pp. 1658-1664.
4. J.R. Hecht et al. A Randomized Phase IIIB Trial of Chemotherapy,
Bevacizumab, and Panitumumab Compared With Chemotherapy and
Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical
Oncology, Vol 27, No 5 (February 10), 2009: pp. 672-680
5. R. G. Amado et al. Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab
Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Journal of Clinical
Oncology, Vol 26, No 10 (April 1), 2008: pp. 1626-1634.
6. Hecht JR, Mitchell EP, Baranda J et al. Panitumumab (pmab) efficacy in
patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with low or
undetectable levels of epidermal growth factor receptor (EGFr): Final
efficacy and KRAS analyses. Presented at the 2008 ASCO Gastrointestinal
Cancers Symposium, Orlando, FL, January 25–28, 2008.
7. M. Wasif Saif, J. Peccerillo, Von Potter. Successful re-challege with
panitumumab in patients who developed hypersensitivity reactions to
cetuximab report of three cases and review of literature. Cancer Chemother
Pharmacol, 2008.
8. T.H. Cartwright et al., Successful Administration of panitumumab Alone
After Severe Infusion reaction to Cetuximab in a Patient with Metastatic
Colorectal Cancer. Clinical Colorectal Cancer, May, 2008.
9. D.L. Nielsen, P. Pfeiffer, B.V. Jensen. Six cases of treatment with
panitumumab in patients with severe hypersensitivity reactions to
cetuximab. Annals of Oncology, 2009, March.
10.A. Landerak, G. River, E. Mitchell et al. Panitumumab Monotherapy in
patients with metastatic Colorectal cancer and Cetuximab Infusion reactions.
A series of Four Case Reports. Clinical Colorectal Cancer, Vol 8, №1, 4954, 2009.
11.Инструкция по применению препарата Панитумумаб (Вектибикс).
12.Аксентьева М.В., Сура М.В., Омельяновский В.В. «Клиникоэкономический анализ применения панитумумаба (Вектибикс) у
пациентов с метастазирующим колоректальным раком» НИИ Клинико-
17
Экономической экспертизы и фармакоэкономики, реферат, г.Москва,
2010 г.
18