разработка методов синтеза эффективных противоопухолевых

Êàì÷èáåêîâà ×.Ê.
Áèîëîãî-ïî÷âåííûé èíñòèòóò ÍÀÍ ÊÐ, Áèøêåê, Êûðãûçñêàÿ Ðåñïóáëèêà
ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÀ ÌÅÒÎÄÎÂ ÑÈÍÒÅÇÀ ÝÔÔÅÊÒÈÂÍÛÕ
ÏÐÎÒÈÂÎÎÏÓÕÎËÅÂÛÕ ÏÐÅÏÀÐÀÒÎÂ
Îöåíåíû ïåðñïåêòèâû ðàçâèòèÿ â îáëàñòè ñîçäàíèÿ ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ.
Íîâûé ðåãèîñåëåêòèâíûé ñïîñîá ãëèêîçèëèðîâàíèÿ àëêèëìî÷åâèí îòêðûâàåò ïðèíöèïèàëüíî íîâûå
âîçìîæíîñòè ìîäèôèêàöèè ñîåäèíåíèé ñ ïîìîùüþ ãëèêîçèëàìèäíîé ñâÿçè, ïîçâîëÿþùèå ïîëó÷èòü
ïðåïàðàòû, îáëàäàþùèå ìàëîé òîêñè÷íîñòüþ è èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ.
Ñ öåëüþ ðàñøèðåíèÿ àññîðòèìåíòà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñèíòåç è èçó÷åíèå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ èõ â
îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå ïðîäîëæàåò îñòàâàòüñÿ îäíèì èç àêòóàëüíûõ íàïðàâëåíèé ñîâðåìåííîé ìåäèöèíû. Èçâåñòíî â òî æå âðåìÿ,
÷òî ëèøü î÷åíü íåìíîãèå èç ñèíòåçèðîâàííûõ
ïðåïàðàòîâ ìåäèöèíñêîãî íàçíà÷åíèÿ íàõîäÿò
ïðàêòè÷åñêîå ïðèìåíåíèå. Áîëüøèíñòâî èç ïîëó÷åííûõ ñîåäèíåíèé íå íàõîäÿò êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ èç-çà âûñîêîé òîêñè÷íîñòè, ñëàáîé âîäíîé ðàñòâîðèìîñòè, íåèçáèðàòåëüíîñòè äåéñòâèÿ è ðÿäà äðóãèõ ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé.
Ïîýòîìó î÷åíü âàæíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïîèñê
ïóòåé «îáëàãîðàæèâàíèÿ» ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé ïóòåì ñî÷åòàíèÿ èõ ñ îáúåêòàìè ïðèðîäíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ, â ÷àñòíîñòè
ñ óãëåâîäàìè, áåç ñóùåñòâåííîãî èçìåíåíèÿ
ôóíêöèè äåòåðìèíàíòíûõ ãðóïï.
 îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå óñïåøíî èñïîëüçóþòñÿ ìíîãî÷èñëåííûå ïðîòèâîîïóõîëåâûå ïðåïàðàòû, ïðåäñòàâëÿþùèå ðàçíûå êëàññû õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé, îáëàäàþùèå ðàçëè÷íûìè ìåõàíèçìàìè äåéñòâèÿ è ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòüþ, à òàêæå ïîáî÷íûìè äåéñòâèÿìè.
Îòêðûòèå àíòèáèîòèêà «ñòðåïòîçîòîöèíà»
è óñòàíîâëåíèå ñïåêòðà åãî áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ñòèìóëèðîâàëè ðåçêîå óâåëè÷åíèå ðàáîò ïî ñèíòåçó àíàëîãîâ «ñòðåïòîçîòîöèíà»,
ò.ê. âûäåëåííûé ìèêðîáèîëîãè÷åñêèì ïóòåì
ïðåïàðàò, îáëàäàþùèé ïðîòèâîîïóõîëåâîé
àêòèâíîñòüþ, ÿâëÿåòñÿ ãëþêîçèäîì íèòðîçîìåòèëìî÷åâèíû (ÍÌÌ).
OH
O
OH
OH
O
N= 0
NH - C - N - 3 C
0
76
ВЕСТНИК ОГУ 12`2005
Ñòðåïòîçîòîöèí
Àíòèìèòîòè÷åñêîå äåéñòâèå ïðîèçâîäíûõ
ìî÷åâèíû ñâÿçàíî ñ òåì, ÷òî îíè òîðìîçÿò ñèíòåç äåçîêñèðèáîíóêëåèíîâîé êèñëîòû (ÄÍÊ),
óãíåòàþò àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ðèáîíóêëåîòèäà â äåçîêñèðèáîíóêëåîòèä, òåì ñàìûì ýòà
ãðóïïà ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ ïîðàæàåò êëåòêè òîëüêî â S ôàçå êëåòî÷íîãî öèêëà.
 íàñòîÿùåé ðàáîòå íàìè îáîñíîâàí ïîèñê
è ðàçðàáîòàíû íîâûå ìåòîäû ñèíòåçà áîëåå àêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ñîåäèíåíèé ñðåäè
ïðîèçâîäíûõ íèòðîçîìî÷åâèíû.
Èññëåäîâàíèÿ êèíåòèêè è êàòàëèçà ðåàêöèé óãëåâîäîâ ñ ó÷àñòèåì ãëèêîçèäíûõ ñâÿçåé
âàæíû íå òîëüêî äëÿ òåîðèè ñòðîåíèÿ è
ðåàêöèîííîé ñïîñîáíîñòè óãëåâîäîâ. Îíè
ïðåäñòàâëÿþò çíà÷èòåëüíûé èíòåðåñ è äëÿ ðåøåíèÿ ðÿäà àêòóàëüíûõ çàäà÷ áèîîðãàíè÷åñêîé õèìèè, ïîñêîëüêó ãëèêîçèäíàÿ ñâÿçü ÿâëÿåòñÿ îäíèì èç âàæíåéøèõ ñòðóêòóðíûõ ýëåìåíòîâ ìíîãèõ áèîëîãè÷åñêè âàæíûõ âåùåñòâ.
Áûëè èçó÷åíû ðåàêöèè îáðàçîâàíèÿ è ãèäðîëèçà N-ãëèêîçèäíûõ ñâÿçåé, îáìåííîãî âçàèìîäåéñòâèÿ N-ãëèêîçèäîâ ñ àìèíàìè ðàçëè÷íîé ïðèðîäû, îêèñëèòåëüíîãî äåãèäðèðîâàíèÿ
ìîíîñàõàðèäîâ. Öåëüþ èçó÷åíèÿ âñåõ óêàçàííûõ ðåàêöèé ãëèêîçèäíîãî öåíòðà áûëî óñòàíîâëåíèå ìåõàíèçìîâ êèñëîòíî-îñíîâíîãî,
íóêëåîôèëüíîãî êàòàëèçà – ìàëî èçó÷åííîé
îáëàñòè õèìèè ìîíîñàõàðèäîâ è èõ ïðîèçâîäíûõ. Ýòè èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëèëè óñòàíîâèòü íåêîòîðûå õàðàêòåðíûå îñîáåííîñòè
ýòîãî âèäà êàòàëèçà íà ïðèìåðå îáúåêòîâ, êîòîðûå îòëè÷àþòñÿ âûñîêîé ëàáèëüíîñòüþ è
ñêëîííîñòüþ ê ðàçíîîáðàçíûì ïðåâðàùåíèÿì
â óñëîâèÿõ êàòàëèçà êèñëîòàìè è îñíîâàíèÿìè. Íàêîïëåííûå â ëèòåðàòóðå ñâåäåíèÿ î
ñâîéñòâàõ N-ãëèêîçèäîâ ñâèäåòåëüñòâóþò î
âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ èõ â êà÷åñòâå èñõîäíûõ âåùåñòâ äëÿ ñèíòåçà ìíîãèõ ïðàêòè÷åñêè âàæíûõ ïðîèçâîäíûõ óãëåâîäîâ è ïîëèñàõàðèäîâ, äëÿ ðàçðàáîòêè ýôôåêòèâíûõ ìåòî-
Êàì÷èáåêîâà ×.Ê.
Ðàçðàáîòêà ìåòîäîâ ñèíòåçà ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ
äîâ ñèíòåçà ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ñòðóêòóð. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ñèíòåòè÷åñêèå
âîçìîæíîñòè ýòîãî êëàññà ïðîèçâîäíûõ ñàõàðîâ ïîêà åùå â äîëæíîé ìåðå íå ðàñêðûòû.
 ñâÿçè ñ ýòèì ìû ñîñðåäîòî÷èëè âíèìàíèå
íà ñèíòåòè÷åñêèõ àñïåêòàõ ãîìîãåííîãî êàòàëèçà è ðàçðàáîòêå ìåòîäîâ íàïðàâëåííîãî ñèíòåçà óãëåâîäñîäåðæàùèõ ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ (ÔÀÂ). Îíè èìåþò âàæíîå çíà÷åíèå â ñîçäàíèè ïðåïàðàòîâ ìåäèöèíñêîãî
íàçíà÷åíèÿ, â ÷àñòíîñòè ïðîòèâîîïóõîëåâûõ
ïðåïàðàòîâ, îáëàäàþùèõ âûñîêîé ðàñòâîðèìîñòüþ â âîäå, ìàëîé òîêñè÷íîñòüþ è èçáèðàòåëüíîñòüþ äåéñòâèÿ.
Ó÷èòûâàÿ òðóäíîñòè â ïðåïàðàòèâíîì ñèíòåçå ïðîèçâîäíûõ ñî ñïåöèèôè÷íûìè îëèãî- è
ïîëèñàõàðèäíûìè ôðàãìåíòàìè, ïðåäñòàâëÿåòñÿ öåëåñîîáðàçíûì íà ïåðâîì ýòàïå èññëåäîâàíèé óäåëèòü âíèìàíèå èçó÷åíèþ õèìèè è ôàðìàêîëîãèè ñ áîëåå ïðîñòûìè, ìîíîñàõàðèäíûìè îñòàòêàìè. Ýòè èññëåäîâàíèÿ ïðåäñòàâëÿþò
èíòåðåñ äëÿ ðåøåíèÿ ïðàêòè÷åñêè âàæíûõ çàäà÷ îáëàãîðàæèâàíèÿ ÔÀ è ëåêàðñòâåííûõ
ïðåïàðàòîâ ñ èçâåñòíûìè òåðàïåâòè÷åñêèìè
äåéñòâèÿìè. È äàííîå íàïðàâëåíèå ïðåäóñìàòðèâàåò ðàçðàáîòêó ðåêîìåíäàöèé ïî ñíèæåíèþ
òîêñè÷íîñòè, èçìåíåíèþ âîäíîé è ëèïèäíîé
ðàñòâîðèìîñòè ïðåïàðàòîâ, à òàêæå ïîëó÷åíèå
ïðîèçâîäíûõ ñ èçáèðàòåëüíîé ïðîíèöàåìîñòüþ
÷åðåç êëåòî÷íûå ìåìáðàíû [1].
Ôàðìàêîëîãè÷åñêèìè èññëåäîâàíèÿì áûëî
óñòàíîâëåíî, ÷òî ãëèêîçèëèðîâàíèå ïðèâîäèò
ê ðåçêîìó ñíèæåíèþ òîêñè÷íîñòè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ (ËÄ50 ñíèæàåòñÿ, êàê ïðàâèëî,
íà äâà ïîðÿäêà). Îäíîâðåìåííî óâåëè÷èâà-åòñÿ
âîäíàÿ ðàñòâîðèìîñòü.
 êëèíè÷åñêîé îíêîëîãèè âàæíîå çíà÷åíèå
èìååò íå òîëüêî âûñîêàÿ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ
àêòèâíîñòü ïðåïàðàòîâ èç ãðóïïû íèòðîçîìî÷åâèíû, íî èõ ñïîñîáíîñòü ïðîíèêàòü ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð, ÷òî îòêðûâàåò ðåàëüíûå âîçìîæíîñòè äëÿ õèìèîòåðàïèè ìåòàñòàçîâ è ïåðâè÷íûõ îïóõîëåé ãîëîâíîãî ìîçãà.
Áîëüøèíñòâî èçâåñòíûõ ïðåïàðàòîâ íe ïðîõîäÿò ÷åðåç ãåìàòîýíöåôàëè÷åñêèé áàðüåð è ïîýòîìó íå ïðåäóïðåæäàþò ðàñïðîñòðàíåíèå ìåòàñòàçîâ â ãîëîâíîé ìîçã, è îíè ïðàêòè÷åñêè
íåýôôåêòèâíû ïðè ïîðàæåíèè öåíòðàëüíîé
íåðâíîé ñèñòåìû.
×òî êàñàåòñÿ èçáèðàòåëüíîñòè äåéñòâèÿ, èçâåñòíî, ÷òî ïðîíèöàåìîñòü íåêîòîðûõ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí æèâîòíûõ ïî îòíîøåíèþ ê ìîíîñàõàðèäàì ðàçëè÷íà, à ñòåïåíü ïðîíèöàåìîñòè
êîððåëèðóåòñÿ ñ íóêëåîôèëüíîé ðåàêöèîííîé
ñïîñîáíîñòüþ ìîíîñàõàðèäîâ (òàáë. 1) [2].
Èç ýòîãî âûòåêàåò ïðèíöèïèàëüíàÿ âîçìîæíîñòü ðåãóëèðîâàíèÿ ïðîöåññîâ ïðîõîæäåíèÿ óãëåâîäíûõ ïðåïàðàòîâ ÷åðåç êëåòî÷íûå áàðüåðû ïóòåì èçìåíåíèÿ ïðèðîäû óãëåâîäíîãî
íîñèòåëÿ, à òàêæå èõ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Îáðàùàåò íà ñåáÿ âíèìàíèå è òîò ôàêò, ÷òî
ðÿä òåðàïåâòè÷åñêèõ ñâîéñòâ ñóùåñòâåííî çàâèñèò îò ìåñòà ïðèñîåäèíåíèÿ ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî ôðàãìåíòà ê óãëåâîäíîìó êîëüöó. Îñîáåííî ÿðêî ýòî ïðîÿâèëîñü ïðè èçó÷åíèè ïðåïàðàòîâ ïðîòèâîîïóõîëåâîãî äåéñòâèÿ.
Îïðåäåëåííûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿåò ñðàâíåíèå áèîëîãè÷åñêèõ ñâîéñòâ ñîåäèíåíèé ñ öèêëè÷åñêèìè è àöèêëè÷åñêèìè óãëåâîäíûìè îñòàòêàìè. ×òî æå êàñàåòñÿ ñïîñîáîâ ïðèñîåäèíåíèÿ ê ìîíîñàõàðèäíîìó êîìïëåêñó ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî ñîåäèíåíèÿ èëè îòäåëüíûõ
ñòðóêòóðíûõ ôðàãìåíòîâ, ïðèãîäíûõ äëÿ ïîñëåäóþùåãî ôîðìèðîâàíèÿ ïîòåíöèàëüíî àêòèâíîãî áëîêà, òî çäåñü îòêðûâàþòñÿ âåñüìà áîëüøèå âîçìîæíîñòè. Ïåðñïåêòèâíûì äëÿ ïðàêòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, íà íàø âçãëÿä, ÿâëÿåòñÿ
èñïîëüçîâàíèå â êà÷åñòâå «ñòûêîâî÷íûõ çâåíüåâ» áîëåå êèñëîòíîóñòîé÷èâûõ àìèäíûõ ñâÿçåé.
 ÷åì ñîñòîèò öåííîñòü íîðìèðîâàíèÿ
àìèäíîé ñâÿçè è êàêîâû ïåðñïåêòèâû èõ èñïîëüçîâàíèÿ â ïðèêëàäíûõ àñïåêòàõ õèìèè óãëåâîäîâ? Äîñòàòî÷íî óêàçàòü íà øèðîêóþ ðàñïðîñòðàíåííîñòü ìî÷åâèííîãî ôðàãìåíòà ñðåäè ïðèðîäíûõ âåùåñòâ – ïðîèçâîäíûõ ïèðèìèäèíîâîãî ðÿäà, íóêëåîçèäû, ðèáîôëàâèí, òåîáÒàáëèöà 1. Îòíîñèòåëüíàÿ âñàñûâàåìîñòü (â1)
è îòíîñèòåëüíàÿ ðåàêöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü (â2)
ìîíîñàõàðèäîâ ïî Ñ1
Ìîíîñàõàðèä
â1
â2
Ãëþêîçà
1,0
0
Ãàëàêòîçà
1,1
0,64
Ôðóêòîçà
0,4
–
Ìàííîçà
0,2
0,73
Êñèëîçà
0,15
0,81
Àðàáèíîçà
0,09
1,03
Ðèáîçà
–
1,19
Ëèêñîçà
–
1,25
ВЕСТНИК ОГУ 12`2005
77
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ áèîëîãèÿ è ìåäèöèíà
ðîìèí, êîôåèí è ò.ä., è ðàçâèòèå â íàïðàâëåíèè ñèíòåçà àçîòèñòûõ ãåòåðîöèêëîâ, âêëþ÷àÿ
àíàëîãîâ íóêëåîçèäîâ íà áàçå óãëåâîäíûõ ïðîèçâîäíûõ ìî÷åâèíû.
Ïîñëå áûëè ðàçâåðíóòû èíòåíñèâíûå èññëåäîâàíèÿ ïî ñèíòåçó è èçó÷åíèþ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðîèçâîäíûõ íèòðîçîìî÷åâèí
â ÑØÀ, ßïîíèè è ÔÐÃ. Îäíàêî îñíîâíîå âçèìàíèå â ýòèõ èññëåäîâàíèÿõ áûëî íàïðàâëåíî
íà èçó÷åíèå áîëåå ñëîæíûõ ñîåäèíåíèé – ïðîèçâîäíûõ, ñîäåðæàùèõ â ñòðóêòóðå õëîðýòèëüíûå ãðóïïû, ÿâëÿþùèåñÿ àêòèâíûìè ôðàãìåíòàìè øèðîêî èçó÷åííûõ è ðàñïðîñòðàíåííûõ
ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ (ñõåìà 1).
Èç ñèíòåçèðîâàííûõ è èçó÷åííûõ â ÑØA
íåñêîëüêî ñîòåí õëîðýòèëüíûõ íèòðîçîìî÷åâèí
ïî ñõåìå êëèíè÷åñêîå èçó÷åíèå ïðîøëè òðè
ïðåïàðàòà – I, 3-áèñ (2-õëîðýòèë)-I-íèòðîçîìî÷åâèíà (BCNU), êàðìóñòèí, I-(2-õëîðýòèë)-3-(4ìåòèë)-öèêëîãåêñèë-I-íèòðîçîìî÷åâèíà
(MeCCNU), ëåìóñòèí, à òàêæå âûøåóïîìÿíóòûé
àíòèáèîòèê «ñòðåïòîçîòîöèí» (ãëèêîçèä
ÍÌÌ). À â Ðîññèè êëèíè÷åñêóþ àïðîáàöèþ
ïðîøëè è ïðèìåíÿþòñÿ â ïðàêòèêå ÍÌÌ è óãëåâîäíîå ïðîèçâîäíîå ÍÌM-I-ìåòèë-3-α-L-àðàáèíîçèë-I-íèòðîçîìî÷åâèíà [3, 6-9].
Âñå âûøåóêàçàííûå, ïðèìåíÿåìûå â ïðàêòèêå àíòèáëàñòè÷åñêèå ïðåïàðàòû ñèíòåçèðîâàíû ìíîãîñòàäèéíûì ñïîñîáîì ñ ïðèìåíåíèåì
äåôèöèòíûõ ñîåäèíåíèé è îòíîñÿòñÿ ê òðóäíîäîñòóïíûì, äîðîãîñòîÿùèì ïðåïàðàòàì.
CH 2OAc
CH O2 Ac
O
O N= C= O
A 9CNO
R 3 NH 2
O Ac
O Ac
AcO
Br
Ac O
O Ac
O Ac
C H 2OAc
C H 2OH
O NH-C -NH-C O
+ OH
0
O ac
=
=
O NH- C -NH-R3
0
OH
HO
Ac O
OH
O ac
C H 2OH
O NH-C - N-R
+
=
+ NO
0 NO
OH
HO
OH
R = àëêèë, õëîðýòèë
Ñõåìà 1
78
ВЕСТНИК ОГУ 12`2005
3
+ NO
+
 ñèíòåçå N-ãëèêîçèëèðîâàííûõ ïðîèçâîäíûõ ìî÷åâèíû èñïîëüçîâàëèñü äâà îñíîâíûõ
ìåòîäà: ïðÿìàÿ êîíäåíñàöèÿ ìî÷åâèíû ñ
íåçàùèùåííûìè ñàõàðàìè â ïðèñóòñòâèè ìèíåðàëüíûõ êèñëîò (ñõåìà 2), âçàèìîäåéñòâèå
àöèëçàìåùåííûõ N-ãëèêîçèëèçî– (òèî)öèàíàòîâ ñ àìèíàìè (ñõåìà 3) èëè âçàèìîäåéñòâèå
àöèëçàìåùåííûõ ãëèêîçèëàìèíîâ ñ àðèëèçîöèàíàòàìè (ñõåìà 4).
Ìåòîä ïðÿìîé êîíäåíñàöèè, ðàçðàáîòàííûé Øîîðëåì è ìîäèôèöèðîâàííûé Äóäêèíûì [10, 11], òðåáóåò âûäåðæèâàíèÿ ñìåñè ãëþêîçû è ìî÷åâèíû â âîäíîì ðàñòâîðå â ïðèñóòñòâèè êèñëîòû ïðè 50° â òå÷åíèå 7 ñóòîê, âûïàâøèé àääóêò ïîñëå óïàðèâàíèÿ â âàêóóìå
ðàçëàãàþò êèïÿ÷åíèåì â ýòàíîëå â òå÷åíèå òðåõ
ñóòîê. Íåîäíîêðàòíûå ïîïûòêè óñêîðåíèÿ ðåàêöèè ñ ïîìîùüþ ðàçëè÷íûõ êèñëûõ êàòàëèçàòîðîâ íå ïðèâåëè ê çíà÷èòåëüíûì óñïåõàì.
Âòîðîé ìåòîä àìèíèðîâàíèÿ ãëèêîçèëèçîöèàíàòîâ è ãëèêîçèëèçîòèîöèàíàòîâ [12] íàøåë
øèðîêîå ïðèìåíåíèå, íåñìîòðÿ íà ìíîãîñòàäèéíîñòü ïðîöåñññà. Ìåòîä ÿâëÿåòñÿ óíèâåðñàëüíûì, òàê êàê ìîæíî ââåñòè ìî÷åâèííûé
ôðàãìåíò â ëþáîå ïîëîæåíèå óãëåâîäíîãî êîëüöà ïðè íàëè÷èè àìèíîãðóïïû â ýòîì ïîëîæåíèè.
Ìíîãèå ïðîèçâîäíûå ãëèêîçèëíèòðîçîìî÷åâèíû áûëè ñèíòåçèðîâàíû ïî ðåàêöèè âçàèìîäåéñòâèÿ ìîíîñàõàðèäà è àëêèëàìèíà ñ ïîñëåäóþùåé îáðàáîòêîé ïîëó÷åííûõ ãëèêîçèëàìèíîâ àëêèëèçîöèàíàòîì.  ðåçóëüòàòå ïîä äåéñòâèåì ìóðàâüèíîé êèñëîòû èçîìåðèçóþò â òåðìîäèíàìè÷åñêè ñòàáèëüíóþ ôîðìó ãëèêîçèëìî÷åâèíû. Ïîëó÷åííóþ ãëèêîçèëìî÷åâèíó íèòðîçèðóþò è ïîëó÷àþò ïðîèçâîäíûå ãëèêîçèëíèòðîçîìî÷åâèíû (ñõåìà 5).
Èçî(òèî)öèàíàòíûé ìåòîä èñïîëüçóþò òàêæå äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ ìî÷åâèííîãî (òèîìî÷åâèííîãî) ôðàãìåíòà è ïðè äðóãèõ óãëåðîäíûõ
àòîìàõ óãëåâîäíîãî êîëüöà, îòëè÷íûõ îò Ñ1. Â
ýòîì ñëó÷àå óñïåõ ñèíòåçà îïðåäåëÿåòñÿ äîñòóïíîñòüþ àìèíîñàõàðîâ ñ çàäàííûì ïîëîæåíèåì
àìèíîãðóïïû.
Ñõåìà ñèíòåçà èëëþñòðèðóåòñÿ ïðèìåðîì
îáðàçîâàíèÿ N-çàìåùåííûõ ïðîèçâîäíûõ 2-ìî÷åâèíî-2-äåçîêñè-Ä-ãëþêîïèðàíîçèëàöåòàòà
[10], â êîòîðîé ïðèìåíÿþòñÿ ñëåäóþùèå îñíîâíûå îïåðàöèè: àíèçèäèíîâàÿ çàùèòà àìèíî-
Êàì÷èáåêîâà ×.Ê.
Ðàçðàáîòêà ìåòîäîâ ñèíòåçà ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ
ãðóïïû ïðè Ñ2, èñ÷åðïûâàþùåå Îàöåòèëèðîâàíèå óêñóñíûì àíãèäðèäîì â ïèðèäèíå, ñíÿòèå àíèçèäèíîâîé çàùèòû è êîíäåíñàöèÿ ñ àëêèë- è àðèëèçî-öèàíàòàìè. Äåçàöåòèëèðîâàíèå ïðîâîäÿò îáðàáîòêîé
ïðîäóêòà àììèà÷íûì ðàñòâîðîì
ìåòàíîëà (ñõåìà 6).
Ïîñëåäóþùèì íèòðîçèðîâàíèåì ìîæíî ñèíòåçèðîâàòü ïðîòèâîîïóõîëåâûé ïðåïàðàò «ñòðåïòîçîòîöèí», åñëè R = CH3.
Ðàçâèòèå ðàáîò ïî óêàçàííûì
íàïðàâëåíèÿì ñóùåñòâåííî çàâèñèò îò ðàçðàáîòêè òåõíè÷åñêè ïðèåìëåìûõ è ýêîíîìè÷åñêè âûãîäíûõ ñïîñîáîâ ââåäåíèÿ êàðáàìèäíîãî ôðàãìåíòà â ìîíî- è îëèãîñàõàðèäû. Íàìè ðàçðàáîòàí óäîáíûé è ýôôåêòèâíûé ìåòîä N-ãëèêîçèëèðîâàíèÿ íà îñíîâàíèè èçó÷åíèÿ êèíåòèêè è ìåõàíèçìà ðåàêöèè ïðÿìîãî N-ãëèêîçèëèðîâàíèÿ
â óñëîâèÿõ íóêëåîôèëüíîãî êàòàëèçà [4].
Ðàçðàáîòàâ ïðîñòûå ñïîñîáû
ïîëó÷åíèÿ ãëèêîçèëêàðáàìèäîâ,
ìû îáðàòèëèñü ê ñèíòåçó óãëåâîäíûõ ïðîèçâîäíûõ íèòðîçîàëêèëìî÷åâèí ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ áîëåå
àêòèâíîãî ïðîòèâîîïóõîëåâîãî
ïðåïàðàòà.  ðåçóëüòàòå ïîèñêà óñëîâèé ïîëó÷åíèÿ N-íèòðîçîïðîèçâîäíûõ ìîíîñàõàðèäîâ ñ íåçàùèùåííûìè ãèäðîêñèëüíûìè ãðóïïàìè, îáåñïå÷èâàþùèõ ïðîñòîòó, ýôôåêòèâíîñòü ïðîöåññà è âîçìîæíîñòü îñâîåíèÿ ýòîãî ïðîöåññà â
îïûòíî-ïðîìûøëåííûõ óñëîâèÿõ,
íàìè îòðàáîòàíà îáùàÿ ìåòîäèêà
ïîëó÷åíèÿ N-àëêèë-N1-(β-D-ãëèêîïèðàíîçèë) íèòðîçîìî÷åâèíû, â
êîòîðîé áûëè ñîâìåùåíû ðåàêöèè:
à) âçàèìîäåéñòâèÿ ìîíîñàõàðèäîâ
ñ àëêèëìî÷åâèíàìè â óñëîâèÿõ íóêëåîôèëüíîãî êàòàëèçà ñ äîáàâëåíèåì àðèëàìèíîâ è á) íèòðîçèðîâàíèÿ N-àëêèë-ãëèêîçèëìî÷åâèí.
 êà÷åñòâå ìîíîñàõàðèäîâ èñ-
CH 2O Ac
C H 2O Ac
CH 2O Ac
O
O
N aN
O
N3
O Ac
OAc
O Ac
AcO
NH2
H 2, Ni
3
Br
AcO
AcO
O Ac
O Ac
O Ac
CH 2O H
CH 2O Ac
O
NH- CO -NH C H6
O
5
N H-CO -N HC H6
5
C 6H 5-N C O
OH
O Ac
AcO
HO
O Ac
OH
C H 2O H
C H 2O H
O
O
O H + N H 2 -C O-N H 2
OH
N H- C O -N H
2
OH
HO
HO
OH
OH
Ñõåìà 2
C H 2OH
C H 2O H
C H 2OH
O
O
O
NH 2R
1
OH
OH
NH-R
OH
HO
H
+
HO
OH
OH
R
1
NH- CO-NH R
OH
HO
C H 2O H
R
RNC O
OH
C H 2O H
1
O N-C O- NHR
R
1
O N-C O- N-R
N 2O
4
OH
OH
HO
N= 0
HO
OH
OH
Ñõåìà 3
CH 2O Ac
CH 2O Ac
O
O
N= C= O
A 9CNO
OAc
OAc
AcO
Br
AcO
OAc
OAc
C H 2O Ac
CH 2O Ac
O
NH-CO -NH
O
2
OAc
NH-CO O C H2
5
OAc
AcO
AcO
OAc
OAc
Ñõåìà 4
ВЕСТНИК ОГУ 12`2005
79
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ áèîëîãèÿ è ìåäèöèíà
C H 2O H
C H 2OH
O
O
OH
OH
C H 2O Ac
O
OH
OH
HO
O Ac
HO
NH 2
O Ac
AcO
N= C H- C H6 O4 C H
C H OAc
2
N= C H-C 6H O4 C H
3
3
C H 2OH
O OAc
O OAc
R-NC O
O Ac
O Ac
AcO
AcO
OH
NH-C O- NHR
R1 = àëêèë; R = õëîðýòèë, àëêèë.
Ñõåìà 5
CH 2O H
CH 2O H
O
O
O H + NH C2 O N HR
OH
à
+ N H 2R
N H-C - N- R
á
1
+ NO
=
ïîëüçîâàíû D-ãëþêîçà, D-ãàëàêòîçà, D-êñè-ëîçà, L-àðàáèíîçà, Lðàìíîçà, à â êà÷åñòâå àëêèëìî÷åâèí – ìåòèë-, ýòèë-, ïðîïèë-, áóòèëìî÷åâèíà [5].
Òàêèì îáðàçîì, ðàçðàáîòàí
äîñòàòî÷íî ïðîñòîé è ìîáèëüíûé
ìåòîä ñèíòåçà áîëüøîé ãðóïïû
êëàññà íèòðîçîàëêèëìî÷åâèí, ñïîñîáíûé îáåñïå÷èòü ãèáêîå óïðàâëåíèå ñòðóêòóðîé ñèíòåçèðóåìûõ
ñîåäèíåíèé.
Íà ýòîé îñíîâå íàì ïðåäñòàâëÿåòñÿ ïåðñïåêòèâíûì èññëåäîâàíèå íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ìîäèôèöèðîâàííûõ ïðè ïîìîùè ãëèêîçèëàìèäíîé ñâÿçè èçâåñòíûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, â
÷àñòíîñòè íèòðîçîêàðáà-ìèäîâ,
÷òîáû ñîçäàòü ïðåïàðàòû áîëåå
âûñîêîé àíòèêàíöåðîãåííîé àêòèâíîñòè.
OH
+
0 N= 0
HO
HO
OH
OH
R = àëêèë; R1 = -C6H4NO2, -C6H4COOH.
Ñõåìà 6
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû:
1. Aôaíacüåâ Â.A. è äð. Ñòðîåíèå è ðåàêöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü N-ãëèêî-çèäîâ. «Èëèì», Ôðóíçå, 1976.– 221 ñ.
2. Áðåéâèñ Ï.Â., Âàéòêÿâè÷þñ È.À. Ðåçóëüòàòû êëèíè÷åñêîãî èñïûòàíèÿ àðàíîçû ïðè ëå÷åíèè áîëüíûõ ðàñïðîñòðàíåííûìè
ôîðìàìè ãåìîñàðêîì, ñàð-êîì ìàòêè è àíãèîëåéîìèîñàðêîì //ÕÒÎ â ÑÑÑÐ. -Ì., 1989.– Â.54. – Ñ.211-214.
3. Ãîðáà÷åâà Ë.Á., Êóêóøêèíà Ã.Â. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü è ìå-õàíèçì äåéñòâèÿ N-àëêèë-N-íèòðîçîìî÷åâèí. Õèì.ôàðì. æóðí. (îáçîð), 1979.-¹4.– Ñ.25-33.
4. Äæàìàíáàåâ Æ.À., Àôàíàñüåâ Â.À. Ñïîñîá ïîëó÷åíèÿ N-àëêèë-(N-àðèë)-N-(b -D-ãëèêîçèë) ìî÷åâèíû. Àâò. ñâ. ¹772101
ÑÑÑÐ.
5. Êðóòîâà Ò.Â., Êîíðàäîâ À.À., Îñòðîâñêàÿ Ë.À. Äåéñòâèå íèòðîçîàë-êèëìî÷åâèí è ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè æèâîòíûõ –
îïóõîëåíîñèòåëåé. Èçâ. ÀÍ ÑÑÑÐ, Ñåð. áèîë., 1983.– ¹6.– Ñ.843.
6. Ëåâèò Ã.Ë., Ðàäèíà Ë.Á., Êðàñíîâ Â.Ï. N-àëêèëíèòðîçîêàðáàìîèëïðî-èçâîäíûå àìèíîêèñëîò. Ñèíòåç, ñâîéñòâà è ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü (îá-çîð). Õèì.-ôàðì. æóðí., 1995.– ¹8. – Ñ.10-19.
7. Íèêîëüñêèé Í.Í., Òðîøèí À.Ñ. Òðàíñïîðò ñàõàðîâ ÷åðåç êëåòî÷íûå ìåìáðàíû. Èçä-âî «Íàóêà», Ë., 1973.
8. Øêàíòîâà Í.Ã., Äóäêèí Ì.Ñ., Ãðèíøïóí Ñ.È. Ñèíòåç è ãèäðîëèç ãëè-êîçèëìî÷åâèí. Æóðí. ïðèêë. õèì. 1967.– Ò.40.– ¹1.Ñ.164-166.
9. Ýìàíóýëü Í.Ì., Êîðìàí Ë,Á., Îñòðîâñêàÿ Ë.À. è äð. Íèòðîçîàëêèëìî-÷åâèíû – íîâûé êëàññ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Ì., Íàóêà,-1978.-295 ñ.
10. Goodman By. J. Glycosyl ureides // J. Adv. Carbohydrate chem. –1958. –v.13 –p.215-236.
11. Fischer E. Synthese never glucoside. Ber.1914.–B.47.–N7.–p.1377-1394.
12. Tsujihava K., Ozeki M., et. al. A new class of Nitrosoureas. Synthesis of 33-Disubstitutad 1-(2-chioroethyl)-1-nitrosoureas. J. Med.
Chem. 1982. –v.25. N4. –p.441-446.
80
ВЕСТНИК ОГУ 12`2005