IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ 487 «ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК» СИНТЕЗ ПЭГ-СОДЕРЖАЩИХ ОРГАНИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛ - МОДИФИКАТОРОВ НАНОЧАСТИЦ Н.С. Сургутская, П.С. Постников, М.Е. Трусова Научный руководитель : профессор, д.х.н. В.Д. Филимонов Томский политехнический университет, Россия, г.Томск, пр. Ленина, 30, 634050 E-mail: [email protected] SYNTHESIS OF PEG-CONTAINING ORGANIC MOLECULES FOR SURFACE MODIFICATION OF CARBON COATED NANOPARTICLES N.S. Surgutskaya, P.S. Postnikov, M.E. Trusova Scientific Supervisor: Prof., Dr. V.D. Filimonov Tomsk Polytechnic University, Russia, Tomsk, Lenin str., 30, 634050 E-mail: : [email protected] The methods for preparation of PEG-containing organic molecules have been designed, which are based on acylation of PEG with carboxylic acids or by alkylation with alkyl bromides. В настоящее время актуальной задачей является разработка биосовместимых наноматериалов. Суспензии магнитных наноматериалов используют как носители для доставки лекарственных препаратов к пораженным клеткам [1–3] и для диагностики, визуализации и лечения раковых заболеваний [4– 5].Эффективное их использование требует модификации поверхности наночастиц различными органическими группами, способствующими повышению гидрофильности или липофильности наночастиц. В качестве модификаторов поверхности могут использоваться полиэтиленгликоли различной молекулярной массы. Основной целью нашей работы является синтез солей диазония с ПЭГ-фрагментом для модификации поверхности различных материалов. Для синтеза был использован ПЭГ средней молекулярной массы 350 г/моль. Ранее нами уже осуществлялась прямая модификация наночастиц полиэтиленгликолем [6] по схеме: Модификация поверхности проводилась по методике, разработанной ранее на нашей кафедре [7]. Модифицированные наничастицы анализировались методом ИК-спектроскопии, которая показала присутствие характеристических полос поглощения ПЭГ-фрагмента молекулы. Тем не менее, нас заинтересовали и синтетические аспекты данного превращения. Поэтому, основной целью исследования являлся синтез ряда соединений, содержащих ПЭГ-фрагмент общей формулы: РОССИЯ, ТОМСК, 24 – 27 АПРЕЛЯ 2012 г. ХИМИЯ IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ «ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК» 488 Нами были разработаны два подхода для решения данной задачи. В качестве исходных субстратов были выбраны органической соединения, содержащие нитро- и амино- группы. Ранее нами был отработан только один из разработанных подходов, в котором в качестве исходного субстрата выступала п-нитробензойная кислота: Также было показано что на стадии восстановления нитрогруппы образовывалась смесь сложного состава, разделить которую не удалось. На сегодняшний день нами реализуется второй подход к синтезу пэгилированной соли диазония, который является наиболее целеесообразным, поскольку позволяет избежать стадии восстановления. В данном случае в качестве исходного субстрата нами выбрана п-аминобензойная кислота (рис.1.). Рис. 1. Синтез ПЭГ-содержащей соли диазония из п-аминобензойной кислоты Для избежания образования побочных продуктов на первой стадии являлось необходимым защитить реакционноспособную аминогруппу. В качестве защитной группы был выбран трет-бутоксикарбонил (BOC), поскольку условия для его снятия не повлекут изменений структуры ожидаемого продукта. Реакция получения 4- N-BOC-п-аминобензойной кислоты 1 проводилась в смеси диоксана с водой (1:1) с использованием триэтиламина в качестве сореагента [8]. Для дальнейшего получения сложного эфира 4- N-BOC-п-аминобензойной кислоты и ПЭГа 2 проводили реакцию в метилен хлориде при десятикратном избытке бокированной кислоты а таккже с избытком сореагентов DСС и ДМАП [8]. Снятие защитной группы и получение сложного эфира п-аминобензойной кислоты и ПЭГа проводилось в среде трифторуксусной кислоты и хлористого метилена (1:1) [8]. Реакция протекала при комнатной температуре, за 4 часа наблюдалась полная конверсия исходного субстрата, контроль реакции осуществлялся по ТСХ, образование амина- реактивом Эрлиха. Продукт также анализировали методом ЯМР-спектроскопии. Нами разработан еще один метод функционализации ПЭГа и синтез соответствующей соли диазония по схеме: РОССИЯ, ТОМСК, 24 – 27 АПРЕЛЯ 2012 г. ХИМИЯ IX МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ «ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК» 489 На первой стадии была получена натириевая соль ПЭГа 3. Синтез проводили в толуоле с металлическим натрием в течение 24 часов, сначала при комнатной температуре, а затем при нагревании. Натриевую соль ПЭГа алкилировали п-нитробромбензеном 4. Синтез проводили в толуоле при комнатной температуре в течение 32 часов. Выпавший осадок бромистого натрия отфильтровывали, чистый продукт анализировали методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Далее проводили восстановление нитрогруппы в метаноле с добавлением цинковой пыли и формиата аммония в качестве катализаторов. Таким образом нами разработаны и синтезированы ПЭГ-содержащие органические молекулы общей формулы СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Jokerst J., Lobovkina T., Zare R., Gambhir S. Nanoparticle PEGilation for imaging and therapy // Nanomedicine. – 2011. – V. 6. – P. 715–728. 2. Amoozgar Z. Yeo Y. Recent advances in stealth coating of nanoparticle drug delivery system // Nanomed Nanotechnol. – 2012. – V. 4. – P. 219–233. 3. Tiwary P.M., Vig K., Dennis V.A., Singh S.R. Functionalized gold nanoparticles and their biomedical applications // Nanomaterials. – 2011. – V. 1. – P. 31–63. 4. Davis M.E., Chen Z., Shin D.M. Nanoparticles therapeutics: an emerging treatment modality for cancer // Nat. Rev. – 2008. – V. 7. – P. 771–782. 5. Pridgen E.M., Langer R., Farokhzad O.C. Biodegradable, polymeric nanoparticles delivery systems for cancer therapy // Nanomedicine. – 2007. – V. 2. –5. – 669–680. 6. к Сургутская Н.С., Постников П.С., Трусова М.Е. Разработка методов ковалентной прививки ПЭГа карбонизированным поверхностям // Химия и химическая технология: Материалы I Международной Российско-Казахстанской конференции. – Томск, 2011. – С. 377–379. 7. Постников П.С., Трусова М.Е., Федущак Т.А., Уймин М.А., Ермаков А.Е., Филимонов В.Д. Арилдиазоний тозилаты как новые эффективные агенты ковалентной прививки ароматических групп к углеродным оболочкам металлических наночастиц. // Российские Нанотехнологии. – 2010. – Т. 5. №7. – С. 15–16. 8. Sun J., Song X., Tian H., Jin Y., Gao X., Yao W. Synthesis of a novel histidine-targeted poly(ethylene glycol) and modification of lysozyme // Journal of Applied Polymer Science. – 2011. – V. 119. – P. 2183–2188. РОССИЯ, ТОМСК, 24 – 27 АПРЕЛЯ 2012 г. ХИМИЯ