Антибактериальная терапия урогенитального

Антибактериальная терапия урогенитального хламидиоза у супружеских пар с
бесплодием
В.И. Пирогова, д-р мед. наук, И.В. Верниковский, профессор
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПДО
Львовского национального университета им. Даниила Галицкого
Термины: «Заболевания, которые передаются половым путем», — ЗППП, или STD
— Sexual Transmitted Diseases, был предложен Всемирной организацией здравоохранения
в 1982 году. ЗППП относятся к числу наиболее социально значимых заболеваний. На
современном этапе к этой группе причисляют более 20 нозологических форм, среди
которых:
- классические венерические заболевания;
- ряд вирусных инфекций;
- паразитозы;
- большая группа урогенитальных инфекций, которая включает и хламидиоз.
Бесплодие на сегодня является проблемой не только медицинской, но и социальной,
и экономической. Среди супружеских пар репродуктивного возраста бесплодие, во
многих странах, в частности и в Украине, достигает почти 15%. Значимость ее
предопределена, прежде всего, уменьшением прироста населения Украины. Заметим, что
эта тенденция углубилась в течение последнего десятилетия.
По данным ВОЗ, среди заболеваний, которые передаются половым путем,
урогенитальный хламидиоз занимает второе место после трихомониаза.
По данным литературы, процент бесплодия, вызванного хламидиозом, в группе
женщин с трубно-перитонеальним бесплодием составляет от 70 до 75%.
Заболевания,
вызванные
Chlamydia
trachomatis
(цервициты,
сальпингиты,
эпидидимиты, простатиты) могут стать причиной как женского, так и мужского
бесплодия.
По структуре и химическому составу хламидии близки к классическим бактериям, но
не имеют много метаболических механизмов, необходимых для самостоятельного
размножения. Среди особенностей хламидий отмечены:
• обязательный внутриклеточный, энергозависимый от хозяина, паразитизм;
• уникальный цикл развития.
По размерам хламидийная клетка является промежуточной между бактериями и
вирусами. Отсутствие клинических симптомов заболевания обусловлено, обычно, лишь
временным равновесием между паразитом и хозяином в условиях, которые ограничивают
размножение патогенного внутриклеточного организма.
Основными формами существования хламидий являются элементарные тельца
(ЭТ) и ретикулярные тельца (РТ). Промежуточные формы в цикле развития, определяются
как промежуточные тельца (ПТ).
Ретикулярные тельца образуются в процессе размножения микроорганизма внутри
клетки хозяина и по сути является вегетативной формой хламидий. В противовес
элементарным тельцам (ЭТ), которые являются зрелой формой хламидий, адаптированной
к внеклеточному существованию, ретикулярные тельца (РТ) — очень лабильные,
неинфекционные и имеют достаточную метаболическую активность.
Через 4–6 часов после инфицирования ЭТ превращаются в вегетативную форму —
РТ;
которые вступают в клеточный цикл и начинают делиться бинарно (всего 8–12
циклов).
Дочерние РТ превращаются в ПТ, а затем в ЭТ-инфекционные формы нового
поколения микроорганизмов. Цикл развития хламидий занимает 48–72 часа.
Течение
большинства инфекций урогенитального тракта происходит на фоне
банальных бактериальных или грибковых инфекций, часто в сочетании с несколькими
заболеваниями.
На современном этапе специфическое лечение ЗППП невозможно без точной
лабораторной диагностики, и потому на первый план выступают высокоспецифические
диагностические методы, которые дают возможность однозначно идентифицировать
инфекционный агент.
Этиотропным лечением для больных с урогенитальным хламидиозом является
антибактериальная терапия. Особенности развития и размножения Chlamidia trachomatis
предопределяют определенный подход при выборе антибактериального средства, а
именно:
внутриклеточное
проникновение.
Все
химиопрепараты
по
степени
проникновения в клетку можно условно разделить на три группы. К первой группе
принадлежат антибиотики с низкой возможностью проникновения внутрь клетки, для них
соотношение внутриклеточной и внеклеточной концентрации меньше единицы.
К
таким
препаратам
относятся
большинство
β-лактамных
антибиотиков:
пенициллины; цефалоспорины; стрептомицин.
Вторую
группу
составляют
препараты,
для
которых
отношение
внутриклеточной и внеклеточной концентрации составляет 1–10. К ним относятся:
тетрациклины; гентамицин; рифампицин; линкомицин; ванкомицин; фторхинолоны .
В третью группу входят препараты с достаточно высокой возможностью
проникновения в клетку. Для них соотношение внутриклеточной концентрации к
внеклеточной превышает 10. Это все макролидные антибиотики, включая препараты
группы азалидов (азитромицин); клиндамицин; некоторые фторхинолоны (например,
спарфлоксацин).
Определяя
чувствительность
возбудителя,
заметим
также,
что
согласно
минимальной подавляющей концентрации (МПК) Chlamidia trachomatis чувствительна (in
vitro) к следующим классам антибактериальных препаратов:
1.
Макролиды (0,015–0,125 МПК (мг/л))
2.
Тетрациклины (0,125–0,25 МПК (мг/л))
3.
Фторхинолоны (0,5–16,0 МПК (мг/л))
Следовательно, одной из оптимальных групп антибактериальных препаратов для
лечения урогенитального хламидиоза являются макролиды. К макролидам относят
антибиотики, которые содержат в молекуле макроциклическое кольцо, связанное с одним
или несколькими углеводородными остатками. Именно по этому признаку в химическом
строении их разделяют на:
1.
14-членные: эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин.
2.
15-членные: азитромицин.
3.
16-членные: спирамицин, джозамицин.
Активность
Высокочувствительные
Микроорганизмы
Actinomyсes israelii
Fuzobacterium necroforum
Bordetella pertussis
Legionella spp.
Chlamidia pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Chlamidia psittaci
Mycoplasma pneumoniae
Chlamidia trachomatis
Mycoplasma hominis
Corinebacterium
Strepcoccus pneumoniae
diphtheria
Умеренно
чувствительные
Strepcoccus pyogenes
Staphylococcus aureus
Haemophilus influenza
Staphylococcus epidermidis
Mycobacterium spp.
Nocardia asteroides
Francisella tularensis
Резистентные
Bacteroides fragilis
Rickettsia conorii
Coxiella burnetti
Rickettsia ricketsii
Enterobacteriaceae
Toxoplasma gondii
На этапе изучения
Pneumocystis carinii
Рис. 1. Антибактериальная активность макролидов (цит. по Ю.Б. Белоусову, В.В.
Омельяновскому, 1996).
Среди современных макролидных антибиотиков, которые широко применяются в
лечении заболеваний мочеполовых путей, ведущее место занимает азитромицин.
Азитромицин — полусинтетический антибиотик группы 15-членных макролидов или
азалидов.
Такая
химическая
структура
обусловливает
его
улучшившуюся
фармакокинетику, прежде всего, значительную кислотоупорность, лучшее всасывание из
желудочно-кишечного тракта и более надежную биодоступность. Особенностями
азитромицина, которые отличают его от других макролидов, являются длительный период
полувыведения (до 68 часов) и способность создавать высокие концентрации в тканях (в
10–15 раз выше, чем в сыворотке крови). Азитромицин опережает другие макролиды и по
способности накапливаться внутриклеточно. Высокая концентрация в тканях и медленное
высвобождение связаны с низким связыванием азитромицина с белками сыворотки крови,
а также со способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в
среде с низким рН, которая окружает лизосомы. Это определяет, в свою очередь,
значительный мнимый объем распределения (31,1 л/кг) и высокий плазматический
клиренс. Азитромицин активно захватывается фагоцитами и транспортируется в очаг
инфекционного воспаления. Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо
распределяется по организму, достигает в разных органах и тканях уровня, который
намного
превышает
минимальные
подавляющие
концентрации
для
основных
возбудителей инфекций соответствующей локализации. Высокий уровень препарата в
очаге инфекции поддерживается в течение нескольких суток после прекращения лечения,
а уникальная фармакокинетика позволяет принимать азитромицин только один раз в
сутки, что удобно для пациента и гарантирует полное выполнение рекомендованного
курса лечения.
Материалы и методы
На сегодня фармацевтический рынок Украины насчитывает около 20 препаратов,
активным веществом которых является азитромицин (Azitromycin)
Целью нашей работы было изучение эффективности и переносимости препарата
Азимед® (азитромицин производства ОАО «Киевмедпрепарат», корпорация «Артериум» )
во время применения двух терапевтических схем в лечении бесплодия трубного генезиса
у больных с урогенитальным хламидиозом.
Исследование
проводилось
в
гинекологическом
отделении
Львовского
государственного областного перинатального центра — клинической базе кафедры
акушерства,
гинекологии
и
перинатологии
ФПДО
Львовского
национального
медицинского университета им. Даниила Галицкого.
Основной жалобой, с которой обращались исследуемые пары, было отсутствие
беременности при регулярной открытой половой жизни в течение больше 12 календарных
месяцев. Все пациенты были обследованы согласно рекомендациям ВОЗ относительно
бесплодного брака: ультразвуковое обследование (ТВС), определение стероидных и
гонадотропных
гормонов,
бактериологическое
обследование,
исследование
микробиоценоза влагалища, обследования на наиболее значимых возбудителей, которые
передаются половым путем, спермограмма, метросальпингография (МСГ).
Из потока больных были отобраны 30 супружеских пар, у которых с помощью
иммуноферментного анализа (ИФА) с определением антихламидийних антител класса G
(двухкратное определение) и М в сыворотке крови и полимеразной цепной реакции
синтеза ДНК (ПЛР), был установлен диагноз урогенитального хламидиоза. В процентном
отношении первичное бесплодие составляло 73,3% (абс. 22), вторичное бесплодие —
26,7% (абс. 8).
Срок бесплодия на протяжении 2–5 лет отмечали у 19 супружеских пар; 6–10 лет у 8
пар; свыше 10 лет — у 3пар. Всем больным было проведено дополнительное
обследование, а именно: развернутый общий анализ крови, биохимические показатели
крови, на которые, по нашему мнению, потенциально негативно могла повлиять
антибактериальная терапия. Для определения частоты и интенсивности косвенных
действий препарата Азимед® нами было разработано опросное письмо, которое пациенты
заполняли по окончании курса лечения. Хламидийная инфекция как основной
возбудитель была выявлена только в одиночных случаях, чаще наблюдалась комбинация с
другими патогенными или условно-патогенными микроорганизмами: уреаплазмами,
микоплазмами, трихомонадами, гарднереллами. При наличии микстовой инфекции
проводилось поэтапное лечение:
• санация трихомониаза;
• лечение хламидийной и мико-уреаплазменной инфекции;
• противовирусная терапия.
Мужчин направляли на консультацию и последующее лечение к андрологу.
У
некоторых
пациентов
(мужчин
и
женщин),
были
отмечены
признаки
воспалительного процесса мочеполовой системы, но они не имели яркого проявления,
которое еще раз свидетельствует об особенности течения урогенитального хламидиоза:
бессимптомный или малосимптомный .
Разрабатывая
лечебную
тактику
относительно
больных
с
урогенитальным
хламидиозом, принимали во внимание, что хламидии являются «энергетическими»
паразитами клеток-хозяев и владеют уникальным циклом с образованием двух
метаболических форм ЭТ и РТ. Ретикулярные тельца чувствительны к неблагоприятным
экзогенным (антибактериальные препараты) и эндогенным влияниям, которые могут
предопределять
гибель
паразита,
который
размножается.
В
то
же
время
антибактериальные препараты не действуют на инфекционные ЭТ.
Для изучения эффективности и выявления возможных косвенных действий нами
использовались две схемы лечения Азимедом®:
1)
1 день — 2 капсулы (500 мг); со 2-го дня — 1 капсула (250 мг), еще в
течение 4 дней (курсовая доза составляла 1,5 г).
2)
1 день — 2 капсулы (500 мг); со 2-го дня — 1 капсула (250 мг) еще в течение
10 дней (курсовая доза составляла 3,0 г).
Больным с вирусными гепатитами в анамнезе рутинно назначался гепатопротектор в
течение 10 дней.
Вторую схему использовали у пациентов, которые в прошлом уже получали
этиотропное лечение, а повторное выявление хламидийной инфекции было обусловлено
реинфицированием.
По окончании курса приема антибиотиков (через 2–3 недели) всем больным
проводилось контрольное обследование, которое включало проведение ПЛР ДНК, или
через месяц определялись уровни иммуноглобулинов к хламидиозу.
У больных, которым была проведена лапароскопия во время клинических
исследований, дополнительно обследовался биопсийный материал (перитубарные и
периовариальные наросты) по методике ПЛР ДНК.
Результаты исследования и обсуждение
В группе больных, которые получали Азимед® в течение 5 дней, клиническая
эффективность составила 92,6%, а микробиологический эффект (отсутствие Ig A или
отрицательный ДНК-тест на хламидиоз) — 88,9%. Косвенное действие наблюдали только
у двух больных (незначительная тошнота), которая не требовала отмены препарата.
Во второй группе пациентов, которые получали Азимед® в течение 11 дней,
клиническая эффективность составила 92,86%, а микробиологический эффект — 96,43%.
Косвенное действие препарата отмечено у четырех больных, в виде обострения
дрожжевого кольпита, и у двух больных в виде умеренно выраженной тошноты. У одной
пациентки с вирусным гепатитом в анамнезе зафиксировано увеличение общего
билирубина и повышение уровня печеночных трансаминаз АСТ и АЛТ.
Считаем необходимым подать данные, которые были получены во время проведения
метросальпингографии (МСГ) по классической методике на 8–12-й день менструального
цикла с использованием водорастворимого рентгеноконтраста (рис. 2, фото 1).
Рис. 2. Результаты метросальпингографии
Результаты МСГ
Абсолютное
%
количество
Проходима одна із маточных
6
37,5
маточные
7
43,75
Проходимы две маточные трубы
3
18,75
труб
Непроходимы
две
трубы
Анализируя данные лапароскопии, проведенной за отчетный период, спайковий
процесс органов малого таза 2-й степени по классификации Hulkа выявлен в одном
случае, 3-й степени — в трех и, соответственно, 4-й степени — у одной больной. В 60%
процентов случаев отмечены признаки хламидийного перигепатита (синдром Фитц-ХьюКуртиса) (фото 2).
Кроме традиционного патогистологического обследования проводилась ПЛР ДНК
по выявлению хламидиоза в биопсийном материале (стенка маточной трубы,
перитубарные наросты). Позитивный результат получен лишь в одном случае, который
может свидетельствовать о персистенции хламидийной инфекции у пациентки после
антибактериальной терапии.
В то же время, результат обследования материала из цервикального канала был
отрицательным.
Выводы
1.
Топичный диагноз в гинекологии обязательно необходимо дополнить
этиологическим (В95-В97; А54), пациентка не должна получать антибактериальную
терапию
без
обязательной
верификации
возбудителя
(за
исключением
острых
воспалительных процессов).
2.
У пациенток с бесплодием, которые перенесли урогенитальный хламидиоз,
отмечено значительное несоответствие между тяжелыми деструктивными изменениями
внутренних половых органов и умеренно выраженной клинической симптоматикой
заболевания.
3.
инфекции
Применение схемы согласно европейским стандартам лечения хламидийной
с
использованием
азитромицина
1,0
г
одномоментно
считаем
нецелесообразным, учитывая патогенетические особенности процесса.
4.
Полученные результаты указывают на более целесообразное использование
11-дневной схемы лечения, которая засвидетельствовала высокую эффективность
(эрадикация возбудителя в 96,43% случаев) при том же количестве случаев побочного
действия.
5.
Макролид
отечественного
производства
Азимед®
является
высокоэффективным этиотропным препаратом для лечения урогенитального хламидиоза,
который имеет минимальные проявления побочного действия и выгодно отличается от
заграничных аналогов по экономическим показателям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дорохина Г. И. Смешанные хламидийные инфекции урогениталий.
/Хламидийные инфекции. М.,1996. с.80-82/
2. Козлова В.М., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные
заболевания гениталий./М.1995. с.317/
3. Harrison H. R.,Alexander E.R. et.ol. Cervikal Chlamidia Trachomatis and
mycoplasmae infection in pregnancy: epidemiology and outcames. /SAMA. 2003.
vol.250. p.1721-1727./
4. Westrom L. Consequenses of genital chlamidial infections in women. /Europ.J.
Infections and Immunal Diaseases in Obstet., Gynnecol. 2000.vol.1. p.91-95 /
5. David N., Gilbert M. et. ol. The Saunford. “ Guide antimicrobial therapy “,1999.
6. Lan C.I., Qureshi A.K. Azitromycin versus doxicicline for genital chlamydial
infectiones :meta-analysis of randomised clinical trials. / Sex. Transm. Dis. 2002
p.29,p.497-502./
7. Cates W.Jr. Rolfs A.T. Sexualy transmitted diseases, pelvic inflammatory diseases
and infertility: an epidemiologic update. / Epidemical Rev. 2000;12. p.199-220./
8. Rosenfeld D.L. Seidman S. M. Unsuspected chronic pelvic inflammatory deseases in
the infertile female./ Fertil. Steril. 2003; 39. p.44-48./
9. Henry-Suchet J. Catalan F. et. ol. Chlamydia trachomatis associated with chronic
inflammation in abdominal specimens from women selected for tuboplasty. /Fertil. Steril.
2001; 36. h. 599-605./
10. Fedele L.Acaia B. Recovery of chlamidia trachomatis from the endometria of women
with unexplained infertility. / J. Reprod. Med. 1999; 34; p.393-406./
11. Gomel V. Salpingoovariolysis by laparoscopy in infertility. /Fertil. Steril. 1993; 40.
p.607-611./
12. Sclaff W. D. Hassiakos D. K. Neosalpingostomy for distal tubal obstruction:
prognostic factor and inpact of surginal technique. /Fertil. Steril. 2000; 54. p.984-990./
13. Міжнародна класифікація хвороб МКХ 10.