Можно ли избежать полипрагмазии при

Лечение
Можно ли избежать полипрагмазии при
инсулиннезависимом сахарном диабете?*
I М.В. Ш е с т а к о в а
Эндокринологический
научный центр РАМН
(дир. - акад. РАМН И.И. Дедов). Москва
П
о л и п р а г м а з и я ("poly" - м н о г о и греч.
" p r a g m a " - п р е д м е т , вешь) - о д н о в р е м е н ­
ное н а з н а ч е н и е б о л ь н о м у м н о ж е с т в а л е ­
к а р с т в или л е ч е б н ы х п р о ц е д у р , н е р е д к о н е о п р а в ­
д а н н о е и н е р а ц и о н а л ь н о е . Ж е л а н и е врача н а з н а ч и т ь
б о л ь н о м у сразу н е с к о л ь к о п р е п а р а т о в в о з н и к а е т в
т о м случае, если у п а ц и е н т а о д н о м о м е н т н о и м е ю т с я
п р и з н а к и п о р а ж е н и я н е с к о л ь к и х о р г а н о в и систем
(сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыдел и т е л ь н о й , н е р в н о й и д р . ) . И м е н н о такое с о с т о я ­
н и е , как п р а в и л о , р а з в и в а е т с я у б о л ь н ы х с о с л о ж ­
ненным течением инсулиннезависимого сахарного
д и а б е т а ( И Н С Д ) . У с т а н о в л е н о , что даже в " д е б ю т е "
И Н С Д (т.е. при п е р в о м о б р а щ е н и и б о л ь н о г о к э н ­
д о к р и н о л о г у ) у п а ц и е н т а уже м о ж н о в ы я в и т ь м н о ­
г о о б р а з и е с и м п т о м о в и с и н д р о м о в [1]: о ж и р е н и е - у
80% б о л ь н ы х ; а р т е р и а л ь н а я г и п е р т о н и я - 5 0 % ; д и с липидемия - 50%; ишемическая болезнь сердца 30%; п о р а ж е н и е с о с у д о в н и ж н и х к о н е ч н о с т е й 30%; п о р а ж е н и е сосудов глаз ( р е т и н о п а т и я ) - 15%;
п о р а ж е н и е н е р в н о й с и с т е м ы ( н е й р о п а т и я ) - 15%;
п о р а ж е н и е п о ч е к ( н е ф р о п а т и я ) - 5%.
У ч и т ы в а я , что б о л ь н ы е И Н С Д г л а в н ы м о б р а з о м
пожилые люди, к перечисленным синдромам при­
соединяются еще и многочисленные сопутствующие
заболевания (нарушения коронарного и мозгового
кровообращения, инфекционные заболевания и
др.). Следует л и в т а к о м случае н а з н а ч а т ь " г о р с т ь "
л е к а р с т в по поводу к а ж д о г о с и м п т о м а ( с и н д р о м а )
для облегчения состояния больного? Безусловно,
нет! В б о л ь ш и н с т в е случаев т а к о е б е с к о н т р о л ь н о е
н а з н а ч е н и е п р е п а р а т о в не т о л ь к о не с п о с о б с т в у е т
в ы з д о р о в л е н и ю б о л ь н о г о , н о и н а н о с и т ему с у щ е с т ­
в е н н ы й вред.
Н а и б о л е е р а ц и о н а л ь н ы м подходом к л е ч е н и ю л ю ­
бого з а б о л е в а н и я является э т и о л о г и ч е с к а я и л и п а т о -
* Материалы
статьи были представлены
яитном симпозиуме
та «Диабетон»
конгресса.
28
компании
- в рамках
«Сервье»
в виде доклада
- производителя
I Российского
на
сателпрепара­
диабетологического
Щ
Ш
генетическая т е р а п и я , т.е. воздействие на саму п р и ­
чину заболевания или на п а т о ф и з и о л о г и ч е с к и е меха­
н и з м ы , л е ж а щ и е в основе развития б о л е з н и . П р и та­
ком подходе н а з н а ч е н и е порой т о л ь к о о д н о г о э т и о ­
л о г и ч е с к и или патогенетически о б о с н о в а н н о г о п р е ­
парата может избавить больного от многих п р о я в л е ­
ний недуга и тем с а м ы м устраняет н е о б х о д и м о с т ь н а ­
з н а ч е н и я б о л ь ш о г о количества л е к а р с т в . Т а к о й п о д ­
ход необходим и в л е ч е н и и б о л ь н ы х И Н С Д .
Говоря об И Н С Д , н е о б х о д и м о п о м н и т ь , что это
не о д н о р о д н о е з а б о л е в а н и е . В н а с т о я щ е е время
к л а с с и ф и к а ц и я В О З выделяет д в а п о д т и п а И Н С Д :
1) б о л ь н ы е с н о р м а л ь н о й м а с с о й тела ( с о с т а в л я ю т
о к о л о 20%) и 2) б о л ь н ы е с и з б ы т о ч н о й м а с с о й тела
(до 80% от о б ш е й ч и с л е н н о с т и п а ц и е н т о в с И Н С Д ) .
Неоднородность заболевания обусловлена прежде
всего р а з л и ч н ы м и п а т о г е н е т и ч е с к и м и м е х а н и з м а м и ,
лежащими в основе развития гипергликемии. Так, у
б о л ь н ы х с н о р м а л ь н о й м а с с о й тела в е д у щ и м д е ф е к ­
т о м , в ы з ы в а ю щ и м п о в ы ш е н и е сахара в к р о в и , я в л я ­
ется н а р у ш е н и е с е к р е ц и и и н с у л и н а б е т а - к л е т к а м и
п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы (в ч а с т н о с т и , с н и ж е н и е р а н ­
него п и к а с е к р е ц и и и н с у л и н а ) . П о э т о м у л е ч е н и е та­
ких б о л ь н ы х д о л ж н о б а з и р о в а т ь с я на препаратах,
способных увеличить высвобождение эндогенного
и н с у л и н а . И м е н н о к т а к и м средствам о т н о с я т с я
препараты сульфонилмочевины: г л и к л а з и д ( д и а б е ­
тон), гликвидон (глюренорм), глипизид (минидиаб,
глюкотрол), глибенкламид (манинил), глимепирид
(амарил). Из перечисленных препаратов только
гликлазид ( д и а б е т о н ) с п о с о б е н в о с с т а н а в л и в а т ь ф и ­
зиологический ранний пик секреции инсулина, э ф ­
ф е к т и в н о к о н т р о л и р у я г л и к е м и ю после еды, не в ы ­
з ы в а я п р и э т о м г и п е р и н с у л и н е м и и [3].
У б о л ь н ы х И Н С Д с и з б ы т о ч н о й м а с с о й тела п е р ­
вичный дефект, лежащий в основе развития гипер­
г л и к е м и и , о б у с л о в л е н другой п р и ч и н о й . О н с в я з а н
не с н а р у ш е н н о й с е к р е ц и е й и н с у л и н а п о д ж е л у д о ч ­
ной железой (напротив, инсулин секретируется в
достаточном или даже избыточном количестве), а с
р е з и с т е н т н о с т ь ю т к а н е й к д е й с т в и ю и н с у л и н а , т.е. с
инсулинорезистентностью т к а н е й , к о т о р а я п р и в о д и т
Лечение
Сахарный диабет
к развитию компенсаторной
гиперинсулинемии.
П о с л е д н я я д о л г о е время м о ж е т п о д д е р ж и в а т ь н о р ­
м а л ь н ы й у г л е в о д н ы й о б м е н . О д н а к о спустя годы
происходит срыв компенсации и даже относитель­
ной г и п е р и н с у л и н е м и и уже с т а н о в и т с я н е д о с т а т о ч ­
н о для о б е с п е ч е н и я у т и л и з а ц и и г л ю к о з ы т к а н я м и ,
вследствие чего р а з в и в а ю т с я г и п е р г л и к е м и я и т и ­
пичные проявления сахарного диабета. Гиперинсул и н е м и я т а к ж е не б е з о п а с н а для о р г а н и з м а . И м е е т ­
ся н е м а л о д о к а з а т е л ь с т в , что в ы с о к а я к о н ц е н т р а ц и я
инсулина в крови тесно связана с развитием гиперл и п и д е м и и (за счет а т е р о г е н н ы х ф р а к ц и й х о л е с т е ­
рина липопротеинов низкой плотности и триглицер и д о в ) . а р т е р и а л ь н о й г и п е р т о н и и и о ж и р е н и я [2].
целесообразно, поскольку во взаимодействие с р е ц е п ­
торами вступает т о л ь к о один из этих препаратов.
Т а к и м о б р а з о м , з н а н и е п а т о г е н е т и ч е с к и х меха­
низмов, лежащих в основе развития гипергликемии
у больных И Н С Д , позволяет правильно определить
тактику сахароснижающей терапии, начиная с де­
бюта з а б о л е в а н и я .
Лечение осложнений сахарного диабета (диабе­
тических микро- и макроангиопатий) также должно
б а з и р о в а т ь с я на з н а н и и п а т о ф и з и о л о г и и их р а з в и ­
т и я , п о с к о л ь к у мы с ч и т а е м , что т о л ь к о п а т о г е н е т и ­
ческая терапия может реально прервать цепь пато­
л о г и ч е с к и х р е а к ц и й , ведущих к п о р а ж е н и ю того и л и
и н о г о органа.
Указанный симптомокомплекс,
базирующийся
на р е з и с т е н т н о с т и т к а н е й к и н с у л и н у , п о л у ч и л н а ­
звание "синдрома инсулинорезистентности", "мета­
б о л и ч е с к о г о с и н д р о м а " , или ''"синдрома X " [3]. Все
перечисленные проявления инсулинорезистентнос­
ти я в л я ю т с я ф а к т о р а м и б ы с т р о г о п р о г р е с с и р о в а н и я
ишемической болезни сердца и высокой смертнос­
ти от с е р д е ч н о - с о с у д и с т о й п а т о л о г и и . М е т а б о л и ч е ­
с к и й с и н д р о м о б р а з н о м о ж н о п р е д с т а в и т ь в виде
''айсберга**', в п о д в о д н о й части к о т о р о г о л е ж и т и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь и г и п е р и н с у л и н е м и я . а на
п о в е р х н о с т и их к л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я : г и п е р г л и ­
кемия, гиперлипидемия, артериальная гипертония,
ожирение и сердечно-сосудистая патология.
И з в е с т н о , что п у с к о в ы м м о м е н т о м в р а з в и т и и
микрососудистых осложнений у б о л ь н ы х И Н С Д я в ­
л я е т с я г и п е р г л и к е м и я , у с т р а н е н и е к о т о р о й (т.е. и д е ­
альная компенсация углеводного обмена) является
" з о л о т ы м " п р а в и л о м п р о ф и л а к т и к и всех с о с у д и с т ы х
о с л о ж н е н и й д и а б е т а . О д н а к о не всегда эта цель м о ­
жет б ы т ь д о с т и г н у т а . С т о й к а я г и п е р г л и к е м и я н е и з ­
бежно "запускает" в действие целый каскад факто­
ров, вызывающих быстрое прогрессирование сосу­
д и с т о й п а т о л о г и и . На этапе н е п о с р е д с т в е н н о г о в о з ­
д е й с т в и я на к л е т к и о р г а н о в - м и ш е н е й все эти ф а к ­
т о р ы е д и н ы к а к в генезе п о р а ж е н и я сосудов п о ч е к
( д и а б е т и ч е с к а я н е ф р о п а т и я ) , так и с о с у д о в сетчатки
( д и а б е т и ч е с к а я р е т и н о п а т и я ) или с е р д е ч н о й м ы ш ­
ц ы , а т а к ж е других о р г а н о в . К т а к и м " м е д и а т о р а м "
прогрессирования относятся вазоактивные факторы
(ангиотензин-П, эндотелин-1, простациклин, тромб о к с а н , о к с и д а з о т а ) , ф а к т о р ы роста и п р о л и ф е р а ­
ц и и к л е т о к сосудов ( т р о м б о ц и т а р н ы й ф а к т о р роста,
э н д о т е л и а л ь н ы й ф а к т о р роста, и н с у л и н о п о д о б н ы е
ф а к т о р ы роста и д р . ) , ц и т о к и н ы ( и н т е р л е й к и н ы ) ,
с в о б о д н ы е р а д и к а л ы [4]. С л е д о в а т е л ь н о , в о з д е й с т ­
вуя м е д и к а м е н т о з н ы м и с р е д с т в а м и на эти ф а к т о р ы ,
м о ж н о р е а л ь н о р а с с ч и т ы в а т ь на з а м е д л е н и е п р о ц е с ­
са п р о г р е с с и р о в а н и я с о с у д и с т о й п а т о л о г и и при с а ­
х а р н о м д и а б е т е . П о э т о м у не с л у ч а й н о с т о л ь ш и р о ­
кое п р и м е н е н и е в л е ч е н и и и п р о ф и л а к т и к е п о ч е ч ­
ной и с е р д е ч н о - с о с у д и с т о й п а т о л о г и и , в том числе
профилактике диабетической ретинопатии, нашли
ингибиторы ангиотензинпреврашаюшего
фермента
(АПФ) (каптоприл, эналаприл, рамиприл, периндоп р и л ) . Эти п р е п а р а т ы б л о к и р у ю т с и н т е з м о щ н о г о
вазоактивного фактора ангиотензина-Н, участвую­
щего в развитии артерильной гипертензии, процес­
сах с к л е р о з и р о в а н и я о р г а н о в и с т е н о з и р о в а н и я с о ­
судов [4]. В н а с т о я щ е е время эти п р е п а р а т ы п р и з н а ­
ны наиболее м о щ н ы м и н е ф р о - и кардиопротекторами у б о л ь н ы х с а х а р н ы м д и а б е т о м и я в л я ю т с я п р е п а ­
р а т а м и п е р в о г о ряда в ы б о р а для л е ч е н и я д и а б е т и ч е ­
ской нефропатии, артериальной гипертонии и сер­
д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и при с а х а р н о м д и а б е т е .
И с х о д я из п а т о г е н е т и ч е с к о й роли и н с у л и н о р е з и ­
стентности в развитии И Н С Д у больных с ожирени­
ем, таким пациентам назначение препаратов сульфонилмочевины (стимулирующих секрецию инсулина)
не о б о с н о в а н о и л и ш ь у с и л и в а е т и м е ю щ у ю с я г и п е р и н с у л и н е м и ю . Э т и м б о л ь н ы м прежде всего п о к а з а н о
лечение препаратами, устраняющими инсулинорезис т е н т н о с т ь , т.е. в о с с т а н а в л и в а ю щ и м и н о р м а л ь н у ю
чувствительность к инсулину печени, жировой и м ы ­
ш е ч н о й т к а н е й . К т а к и м п р е п а р а т а м о т н о с я т с я бигуаниды ( ф е н ф о р м и н , б у ф о р м и н и м е т ф о р м и н ) . В
м н о г о ч и с л е н н ы х и с с л е д о в а н и я х п о к а з а н о , что мет­
формин ( с а м ы й б е з о п а с н ы й п р е п а р а т из группы б и г у а н и д о в ) , у с т р а н я я и н с у л и н о р е з и с т е н т н о с т ь и гиперинсулинемию, эффективно снижает гиперглике­
м и ю , способствует у м е н ь ш е н и ю м а с с ы тела, с н и ж е ­
нию гиперлипидемии и артериального давления, а
т а к ж е улучшает р е о л о г и ч е с к и е п о к а з а т е л и к р о в и .
В случае н е э ф ф е к т и в н о с т и контроля гликемии при
м о н о т е р а п и и бигуанидами или препаратами с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы рекомендуется их к о м б и н и р о в а н н о е
п р и м е н е н и е , поскольку препараты воздействуют как
на р а з л и ч н ы е звенья патогенеза И Н С Д , так и на ре­
ц е п т о р ы . В то же время с о ч е т а н н о е п р и м е н е н и е сахар о с н и ж а ю ш и х препаратов из о д н о й группы, н а п р и ­
мер двух препаратов из группы с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы
( м а н и н и л + д и а б е т о н или м и н и д и а б + г л ю р е н о р м ) , н е ­
29
Лечение
Сахарный диабет
В п р о г р е с с и р о в а н и и макрососудистых осложнений
сахарного диабета (ишемической болезни сердца,
атеросклеротическом поражении сосудов мозга,
н и ж н и х к о н е ч н о с т е й и других м а г и с т р а л ь н ы х с о с у ­
дов) ведущую роль играют артериальная гиперто­
ния, гиперлипидемия, ожирение, курение. Коррек­
ц и я этих ф а к т о р о в с у щ е с т в е н н о п о в ы ш а е т в ы ж и в а ­
е м о с т ь б о л ь н ы х И Н С Д . В л е ч е н и и а р т е р и а л ь н о й ги­
п е р т о н и и , к а к уже у п о м и н а ю с ь в ы ш е , о с н о в н ы м и
п р е п а р а т а м и выбора я в л я ю т с я и н г и б и т о р ы А П Ф . В
коррекции дислипидемии максимальную эффектив­
н о с т ь п р о д е м о н с т р и р о в а л и п р е п а р а т ы из г р у п п ы
статинов (ловастатин. правастатин, симвастатин). В
то же время н е о б х о д и м о п о м н и т ь , что и с т и н н а я п о ­
требность в назначении гиполипидемического пре­
парата в о з н и к а е т т о л ь к о после т о г о , как б ы л и и с ­
ч е р п а н ы все в о з м о ж н о с т и к о н с е р в а т и в н о г о л е ч е н и я
( к о м п е н с а ц и я или с у б к о м п е н с а ц и я у г л е в о д н о г о о б ­
мена, диета, режим физических упражнений).
Таким образом, анализ общих механизмов разви­
т и я И Н С Д и его м и к р о - и м а к р о с о с у д и с т ы х о с л о ж ­
н е н и й п о з в о л я е т сделать в ы в о д о т о м , что к о р р е к т ­
ного лечения И Н С Д можно достигнуть, назначив
всего н е с к о л ь к о п р е п а р а т о в : а д е к в а т н ы й с а х а р о с н и ж а ю ш и й п р е п р а т (если у г л е в о д н ы й о б м е н не к о р р е гируется д и е т о й ) , а н т и г и п е р т е н з и в н ы й
препарат
(предпочтительнее ингибитор А П Ф ) и гиполипидем и ч е с к и й п р е п а р а т (при н а л и ч и и г и п е р л и п и д е м и и ) .
Т о л ь к о в редких случаях (не более чем в 20%) о п ­
равдано назначение большего количества лекарст­
в е н н ы х средств. Эти случаи в к л ю ч а ю т в себя:
- наличие тяжелой сопутствующей патологии;
- тяжелое течение артериальной гипертонии, тре­
б у ю щ е е н а з н а ч е н и я к о м б и н а ц и и двух, трех или б о ­
л е е п р е п а р а т о в из р а з н ы х групп;
- при с о ч е т а н и и н е с к о л ь к и х ф а к т о р о в р и с к а с е р ­
дечно-сосудистых осложнений (гипертонии, гипер­
липидемии, ожирения, курения).
Во всех о с т а л ь н ы х случаях п о л и п р а г м а з и я н а н о ­
с и т с у щ е с т в е н н ы й вред как з д о р о в ь ю б о л ь н о г о , так
и р е п у т а ц и и врача, н а з н а ч и в ш е г о "груду" л е к а р с т в ,
а т а к ж е н а н о с и т и э к о н о м и ч е с к и й вред, в ы н у ж д а я
б о л ь н о г о т р а т и т ь о г р о м н ы е средства на п р и о б р е т е ­
ние ненужных лекарств.
И з всего в ы ш е с к а з а н н о г о вытекает н е с к о л ь к о пу­
тей п р е о д о л е н и я п о л и п р а г м а з и и при с а х а р н о м д и а ­
бете. В о - п е р в ы х , н а з н а ч е н и е э т и о л о г и ч е с к о г о или
п а т о г е н е т и ч е с к о г о , а не с и м п т о м а т и ч е с к о г о л е ч е н и я .
В о - в т о р ы х , н а з н а ч е н и е п р е п а р а т о в с учетом о с л о ж ­
н е н и й с а х а р н о г о диабета. В-третьих, н а з н а ч е н и е л е ­
карств с учетом их в з а и м о д е й с т в и я . В-четвертых, с о ­
здание о п т и м а л ь н ы х к о м б и н а ц и й п р е п а р а т о в в од­
30
ном ( н а п р и м е р : п р е с т а р и у м + а р и ф о н или и н г и б и ­
тор А П Ф + а н т а г о н и с т С а ) . И. н а к о н е ц , в л е ч е н и и
И Н С Д (учитывая п о л и о р г а н н о с т ь п о р а ж е н и я ) н е о б ­
х о д и м о т е с н о е с о т р у д н и ч е с т в о врачей р а з л и ч н ы х
специальностей - эндокринологов, нефрологов, кар­
д и о л о г о в , н е в р о п а т о л о г о в , о к у л и с т о в и т.д.
В н а с т о я щ е е время б о л ь н о й с о с л о ж н е н н ы м т е ч е ­
нием И Н С Д , имея патологические изменения прак­
т и ч е с к и во всех о р г а н а х и системах, н е и з б е ж н о в ы ­
нужден о б р а щ а т ь с я к с п е ц и а л и с т а м р а з л и ч н о г о п р о ­
ф и л я , получая от к а ж д о г о из них м н о г о ч и с л е н н ы е
р е к о м е н д а ц и и . Е с т е с т в е н н о , п а ц и е н т не м о ж е т с а м о ­
стоятельно оценить первостепенность предлагаемой
ему т е р а п и и , а т а к ж е не в с о с т о я н и и предугадать
возможное взаимодействие лекарств (взаимоусилив а ю ш е е или н е й т р а л и з у ю щ е е ) . В результате б о л ь н о й
л и б о у п о т р е б л я е т все п р е д л о ж е н н ы е ему п р е п а р а т ы ,
что м о ж е т н а н е с т и с е р ь е з н ы й вред его з д о р о в ь ю
( о с о б е н н о п е ч е н и и п о ч к а м ) , л и б о не желает (или за­
бывает) п р и н и м а т ь о с н о в н ы е п р е п а р а т ы .
П о э т о м у необходим к о н т р о л ь л е ч е н и я со с т о р о н ы
врача-координатора, к о т о р ы м в л е ч е н и и б о л ь н ы х са­
харным д и а б е т о м б е з у с л о в н о д о л ж е н стать э н д о к р и нолог-диабетолог, с п о с о б н ы й р а ц и о н а т ь н о р е г у л и р о ­
вать л е ч е н и е . Это в о з м о ж н о т о л ь к о в том случае, е с ­
ли в р а ч - э н д о к р и н о л о г является ш и р о к о о б р а з о в а н ­
ным специалистом, имеющим достаточные знания в
области к а р д и о л о г и и , н е ф р о л о г и и и других с м е ж н ы х
с п е ц и а л ь н о с т е й . И м е н н о поэтому есть настоятельная
необходимость создания специальных кафедр диабетологии для подготовки в ы с о к о к в а л и ф и ц и р о в а н н ы х
эндокринологов-диабетологов, способных оказывать
грамотную п о м о ш ь б о л ь н ы м не т о л ь к о с впервые в ы ­
я в л е н н ы м сахарным д и а б е т о м , н о и с т я ж е л ы м о с ­
л о ж н е н н ы м т е ч е н и е м этого з а б о л е в а н и я .
Таким образом, чтобы избежать неоправданного
назначения огромного количества лекарственных
препаратов больному И Н С Д .
врач-эндокринолог
должен хорошо ориентироваться в механизмах раз­
в и т и я с а м о г о з а б о л е в а н и я и его о с л о ж н е н и й , р а б о ­
тать в т е с н о м к о н т а к т е с в р а ч а м и других с п е ц и а л ь ­
ностей и соблюдать основной принцип рациональ­
н о й т е р а п и и : назначать нужный препарат в нужное
время нуждающемуся больному по нужному поводу.
Список литературы
1 . G e o f f r e y V . / / l n : T e x t b o o k of d i a b e t e s . Pickup J . , W i l l i a m s G . , e d s .
B l a c k w e l l Scientific Publications. - 1 9 9 1 . - P .
2 . Jarrett
24-29.
R . / / M e d i c o g r a p h i a - 1 9 9 7 . - V o l . 1 9 . - P. 1 2 8 - 1 3 1 .
3 . R e a v e n G . / / D i a b e t e s . - 1 9 8 8 . - V o l . 3 7 . - P. 1 5 9 5 - 1
607.
4 . E g i d o J . / / K i d n e y . l n t . - 1 9 9 6 . - V o l . 4 9 . - P. 5 7 8 - 5 9 7 .