ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

ЛЕКЦИЯ 6
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
СИНАПСЫ
Кафедра фармакологии КемГМА
к.м.н., доцент Катков Е. В.
РИС. 1 СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ
Обозначения: А, Б, В, Г, Д – холинергические синапсы; 1- ганглий
парасимпатической системы, Е – адренергический синапс, 2 – ганглий
симпатической системы
ЛОКАЛИЗАЦИЯ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
•
В вегетативных ганглиях парасимпатического и симпатического
отделов вегетативной нервной системы
•
В исполнительных органах, получающих постганглионарную
парасимпатическую иннервацию
•
В области окончаний двигательных нервов (нервно-мышечный
синапс)
•
В мозговом слое надпочечников. Эфферентные нервы мозгового слоя
надпочечников не прерываются в ганглиях и представляют собой
преганглионарные холинергические волокна. Хромаффинную ткань
надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у
которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормоном (70-90%
составляет адреналин, 10-30% - норадреналин).
•
ЦНС
•
Исключение – потовые железы, получающие постганглионарную
симпатическую иннервацию
РИС. 2
СХЕМА ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА
Обозначения: АХ – ацетилхолин, ХР – холинорецептор, М – М-холинорецептор,
Н - Н-холинорецептор , ХА – холинацетилаза (холинацетилтрансфераза),
Ац-КоА – ацетилкоэнзим А (митохондрий), КоА – коэнзим А (митохондрий),
ТМ – транспортный механизм; (+) – активация, (-) - торможение
РИС. 3 МОДЕЛЬ РАБОТЫ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРА
а-, β-, и δ-субъединицы Нхолинорецептора.
Н – холинорецепторы относят к
мембранным
рецепторам,
непосредственно
сопряженным
с
ионными каналами. Эти рецепторы
пронизывают мембрану и формируют
(окружают) ионный канал. При
связывании вещества с внеклеточным
доменом рецептора ионные каналы
открываются, в результате чего
изменяется проницаемость клеточных
мембран для ионов натрия.
Примечание.
Для открывания
ионного
канала
необходимо
взаимодействие
двух
молекул
ацетилхолина с двумя а-субъединицами
рецептора.
ПОДТИПЫ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ
ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ (Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ)
•
Нн - холинорецептор (нейрональный Нхолинорецептор)
•
Нм – холинорецептор ( нервно-мышечный Нхолинорецептор)
РИС. 4
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Из: Харкевич Д.А. Фармакология, 2010 с изменениями
ТАБЛ. 1 ЭФФЕКТЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ
СТИМУЛЯЦИЕЙ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
Подтипы Н-ХР
Локализация
рецепторов
Эффект
Нм - ХР
Скелетные мыщцы
Сокращение
Нн - ХР
ЦНС
Повышение секреции
антидиуретического гормона
Вегетативные ганглии
парасимпатического и
симпатического отделов
Возбуждение ганглионарных
нейронов
Энтерохромаффинные клетки Повышение секреции адреналина
мозгового вещества
и норадреналина
надпочечников
Рефлекторное возбуждение
Каротидные клубочки
дыхательного и сосудодвигательного центров
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Факт курения зарегистрирован
впервые на территории Европы в 1492 г.
Первыми курильщиками
оказались
матросы Колумба, вернувшиеся из
Америки
в
Испанию.
Основные
исторические
этапы
курения,
представлены в таблице и показывают,
что курение стало восприниматься как
фактор риска, только начиная с 60-х гг.
XX века. С позиции сегодняшнего дня
трудно понять, что табак использовался
еще в первой трети XIX века как
лечебный субстрат, а курение считалось
профилактической
процедурой,
например, в борьбе с чумой. Тем не
менее с конца 60-х гг., когда был
опубликован доклад правительству
США о вреде курения, началось
снижение числа курящих в развитых
странах.
Из: Г.П. Арутюнов Курение как фактор риска у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Что делать практикующему врачу сегодня и как
формировать стандарт назавтра / Сердце 2005. – Т.4. - №4. – С. 176 - 186
ДЕЙСТВИЕ НИКОТИНА НА ОРГАНИЗМ
ПРИ КУРЕНИИ
Возможные заболевания
или патологические
состояния
Нежелательные эффекты,
вызываемые никотином
Локализация
заинтересованных
Н-холинорецепторов
Бытовое
психостимулирующее
средство: психическая и
физическая зависимость
Высвобождение в ЦНС
дофамина, биогенных аминов,
возбуждающих аминокислот
Н-ХР нейронов ЦНС
Заболевания сердечнососудистой системы: ИБС,
АГ
Повышение АД, учащение
ЧСС, снижение УО крови,
увеличение ОПС, усиление
работы сердца и повышение
потребности миокарда в
кислороде
Н-ХР симпатических
вегетативных ганглиев,
мозгового вещества
надпочечников,
каротидных клубочков
Заболевания нижних
дыхательных путей
Бронхоспазм и увеличение
секреции бронхиальными
железами у больных с
бронхиальной астмой и ХОБЛ
Н-ХР парасимпатических
вегетативных ганглиев
ДЕЙСТВИЕ НИКОТИНА НА ОРГАНИЗМ
ПРИ КУРЕНИИ (окончание)
Возможные заболевания
или патологические
состояния
Нежелательные
эффекты,
вызываемые
никотином
Локализация
заинтересованных
Н-холинорецепторов
Заболевания желудочнокишечного тракта: диарея,
гастро-эзофагеальный
рефлюкс, язвенная болезнь
желудка и ДПК
Повышение секреции
желудочного сока
Н-ХР парасимпатических
вегетативных ганглиев
Осложнения беременности:
преждевременная отслойка
плаценты, ранний разрыв
плодных оболочек.
Гипотрофия и малый рост
новорожденного.
У курящих матерей чаще
рождаются дети с
врожденными пороками
сердца, расщелиной неба.
Сужение сосудов матки
и плаценты
Н-ХР симпатических
вегетативных ганглиев и
мозгового вещества
надпочечников
УРОВЕНЬ СМЕРТНОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ
ОТ ВОЗРАСТА КУРИЛЬЩИКА
Примечание: КБС – коронарная болезнь сердца, ХОБЛ – хроническая
обструктивная болезнь сердца, ЦВБ – цереброваскулярная болезнь
Из: Г.П. Арутюнов Курение как фактор риска у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Что делать практикующему врачу сегодня и как
формировать стандарт назавтра / Сердце 2005. – Т.4. - №4. – С. 176 - 186
ВЛИЯНИЕ КУРЕНИЯ НА РИСК
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТИ
Из: Г.П. Арутюнов Курение как фактор риска у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Что делать практикующему врачу сегодня и как
формировать стандарт назавтра / Сердце 2005. – Т.4. - №4. – С. 176 – 186
ВЗАИМОСВЯЗЬ КОМПОНЕНТОВ
ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Поведенческая зависимость связана
с курением как с деятельностью. Человек
привыкает покупать, зажигать сигарету и
курить в определенных ситуациях,
например, просыпаясь по утрам, выпивая
кофе, общаясь с друзьями, управляя
автомобилем, смотря телевизор или в
перерывах
на
работе.
Курение
превращается в привычку, от которой
трудно освободиться.
Психическая зависимость связана с
получением чувства удовольствия от
курения (так называемая положительная
компенсация). Курильщику необходимо
продолжать
употребление
никотина,
чтобы
снизить
неприятные,
отрицательные ощущения, угнетенность,
депрессию, стресс, а также, чтобы усилить
психофизические способности, например,
бодрость, память и интеллектуальные
способности.
ВЗАИМОСВЯЗЬ КОМПОНЕНТОВ
ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ (продолжение)
Физическая зависимость
двумя аспектами:
проявляется
1. Привыкание - никотин влияет на
отдельные
рецепторы
мозга,
в результате чего высвобождается вещество
дофамин,
вызывающее
чувство
кратковременного
удовольствия.
Чтобы
ощутить
удовольствие
заново,
необходимы все большие дозы никотина, что
и
приводит
к
увеличению
выкуриваемых сигарет и в результате к
зависимости, и человек превращается
в курильщика. Время формирования такой
зависимости
индивидуально
для
каждого человека, детям в возрасте 10-13 лет
иногда
достаточно
выкурить
2 сигареты.
ВЗАИМОСВЯЗЬ КОМПОНЕНТОВ
ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ (окончание)
Физическая зависимость проявляется двумя
аспектами:
2. Синдром отмены - поступающий при
выкуривании
сигарет
никотин
вызывает в организме человека фармакологические
эффекты,
которые
воспринимаются
как
положительные и приятные. При прекращении
поступления никотина рецепторы мозга посылают
сигнал,
что
им
нужна
новая
стимуляция, т.е. новая доза никотина. Это
проявляется
в
возникновении
таких
неприятных симптомов, как раздражительность,
бессонница,
головная
боль,
волнение,
головокружение,
проблемы
с
концентрацией
внимания и пр. Это состояние человека называют
синдромом отмены.
Проявления синдрома отмены продлятся в
среднем 2-4 недели. Справиться с синдромом отмены
при прекращении курения намного легче, чем лечить
болезни, спровоцированные курением (болезни
сердца, рак легких, гортани и т.д.).
ЧТО ВЫ ПОЛУЧИТЕ, ОТКАЗАВШИСЬ ОТ КУРЕНИЯ?
Продление Вашей жизни - в зависимости от того, в каком
возрасте Вы бросаете курить, продолжительность жизни
увеличивается в среднем на 10-20 лет.
Снижение риска заболеваний (включая заболевания сердца,
инфаркты, артериальную гипертензию, рак легких, гортани,
язвенную болезнь, болезни десен, болезни дыхательной системы и
др.).
Улучшение Вашей физической формы и самочувствия - при
отказе от курения уменьшается кашель, который характерен для
курильщиков, повышается выносливость, уменьшается одышка.
Улучшение внешнего вида - курение вызывает раннее старение
кожи и появление мелких морщинок на лице, желтизну зубов и
ухудшает цвет кожи.
Улучшение вкусовых и обонятельных ощущений, поскольку
исчезнут неприятные запахи изо рта, от одежды, волос и кожи и
своеобразный привкус во рту.
ЧТО ВЫ ПОЛУЧИТЕ, ОТКАЗАВШИСЬ ОТ КУРЕНИЯ?
(окончание)
Появление дополнительного времени (в среднем около 1 часа в
день) для спорта, общения с близкими или занятия другими
важными делами.
Существенное снижение риска выкидыша и развития пороков у
плода у беременных женщин.
Снижение риска пассивного курения людей, находящихся
вокруг Вас, и, соответственно, риска развития у них рака и других
заболеваний.
Экономию денег, которые Вы можете потратить на себя и своих
близких. Задумывались ли Вы, сколько Вы тратите в среднем на
сигареты в месяц? А в год? А сколько на лечение хронических
заболеваний, вызванных курением?
Демонстрацию правильного примера своим детям и
окружающим, а значит, предотвращение смертельного риска,
связанного с курением.
Повод гордиться собой.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ПРЕПАРАТЫ И ИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ)
Лекарственное
средство
Препарат
Лекарственная
форма
Никоретте
раствор для ингаляций
[абсорбированный]
резинка жевательная,
резинка жевательная
[морозная мята]
таблетки подъязычные
трансдермальная
терапевтическая система
(ТТС)
Никотин
Варениклин
Никвитин
трансдермальная
терапевтическая система
(ТТС)
Никотинелл
трансдермальная
терапевтическая система
(ТТС)
Чампикс
Таблетки п.п.о.
Патологическое
состояние
В период
отвыкания от
курения для
ослабления
синдрома отмены
ФАРМАКОДИНАМИКА НИКОТИНА
Побочные эффекты:
Головная боль, головокружение
Повышение аппетита
Бессонница (чаще вызывает пластырь)
Тошнота
Боль в животе, диспепсия (чаще вызывает жевательная резинка)
Нарушение вкуса, сухость во рту
Аритмия, артериальная гипертония

Жевательная резинка – стоматит, фарингит, повреждение зубов
Пластырь – кожный зуд, эритема, дерматит
ФАРМАКОДИНАМИКА ВАРЕНИКЛИНА
Механизм действия: частичный агонист Н-хр, обладает высокой
аффинностью.
Стимулирует нейронные Н-хр, но значительно слабее, чем
никотин.
При одновременном действии с никотином является его
антагонистом.
- При курении- блокирует полную активацию рецепторов
мезолимбической системы под действием никотина → уменьшение
эффекта получения удовольствия от курения.
- При отказе от курения → облегчение симптомов абстиненциии.
Путь введения – энтеральный.
Побочные эффекты:
- повышения аппетита
- бессонница, необычные сновидения, головная боль
- тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, сухость во рту
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ
СРЕДСТВ
1. Обратимого типа действия
- неостигмина метилсульфат
- галантамин
- дистигмина бромид
- пиридостигмина бромид
2. Необратимого типа действия
- малатион
Табл. 4
ФАРМАКОДИНАМИКА
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
Лекарственное средство
Обратимого
действия:
1. Неостигмина метилсульфат
(Прозерин)
Заболевание или
патологическое состояние
- миастения, миастенический криз
- атония желудочно-кишечного
тракта, мочевого пузыря
- слабость родовой деятельности
- функциональный антагонист при
отравлении М-холиноблокаторами и
для устранения миопаралитического
действия антидеполяризующих
миорелаксантов (на фоне защиты МХР атропином)
Табл. 4
ФАРМАКОДИНАМИКА
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
(продолжение)
Лекарственное средство
Обратимого
действия:
2. Галантамин
(Нивалин, Реминил)
Заболевание или
патологическое состояние
- заболевания нервной системы:
болезнь Альцгеймера, лечение
последствий полиомиелита,
энцефалита, менингита, параличей и
парезов после инсульта, травм мозга;
детского церебрального паралича
- миастения
- атония желудочно-кишечного
тракта, мочевого пузыря
- глаукома (закрытоугольная форма)
Табл. 4
ФАРМАКОДИНАМИКА
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
(окончание)
Лекарственное средство
Обратимого
действия:
3. Дистигмина бромид
(Убретид)
4. Пиридостигмина бромид
(Калимин 60 Н)
Заболевание или
патологическое состояние
- миастения
- атония кишечника разного генеза
- атония мочевого пузыря и
мочеточников
- периферический паралич скелетных
мышц
- атония кишечника
- миастения
ИНТОКСИКАЦИЯ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫМИ
СРЕДСТВАМИ
Возникает наиболее часто при отравлении фосфорорганическими
соединениями (ФОС), применяемыми в качестве инсектицидов,
фунгицидов, гербицидов и пр.; при передозировке ЛС из этой группы.
• Симптомы интоксикации при ингаляционном поражении развиваются
практически немедленно, при поступлении через рот или кожу - через
десятки минут.
• ЦНС: при действии в несудорожных дозах вещества вызывают
возбуждение, бессонницу, головную боль, галлюцинации, чувство страха,
апатию, депрессию, тремор. При тяжелых поражениях судорожный
синдром протекает на фоне полной утраты сознания и если не заканчивается
летальным исходом (от остановки дыхания) приводит к коме.
• Интоксикация всегда сопровождается нарушениями со стороны
жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой,
желудочно-кишечного тракта, связанных с активацией парасимпатического
отдела вегетативной нервной системы.
• Применяют функциональный антагонист – М-холиноблокатор (атропина
сульфат) и реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин)
РИС. 4 ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ
ДЕЙСТВИЯ Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
Из: Харкевич Д.А. Фармакология, 2010 с изменениями
КЛАССИФИКАЦИЯ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ
1. Короткого действия (5-20 мин)
- триметафана камфорсульфонат
2. Средней длительности действия (3-4 часа)
- азаметония бромид
Табл. 5
ФАРМАКОДИНАМИКА
ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ
Лекарственное средство
Заболевание или патологическое
состояние
Триметафана
камфорсульфонат
(Арфонад)
Управляемая гипотензия при
хирургических операциях
Азаметония бромид
(Пентамин)
1. Управляемая гипотензия при
хирургических операциях;
2. Отек легких
3. Отек мозга
4. Заболевания периферических
артериальных сосудов (болезнь Рейно,
облитерирующий эндартериит);
5. Купирование гипертонического
криза (редко)
ИНТОКСИКАЦИЯ ГАНГЛИОБЛОКАТОРАМИ
Возникает редко при передозировке ЛС из этой группы.
•
•
•
•
•
•
•
Острая артериальная гипотензия, рефлекторная тахикардия
Угнетение дыхательного центра
Мидриаз, нарушение аккомодации
Дизартрия (расстройство речи)
Дисфагия (расстройство глотания)
Парез кишечника
Атония мочевого пузыря и задержка мочеиспускания
• Смерть связана обычно с угнетением дыхательного центра
• При передозировке функциональным антагонистом является
неостигмина метилсульфат (прозерин).
Дополнительно назначают норэпинефрин (норадреналина гидрохлорид)
или фенилэфрин (мезатон).
РИС. 6 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИХ МИОРЕЛАКСАНТОВ
Из: Харкевич Д.А. Фармакология, 2010
Антидеполяризующие средства, взаимодействуя с Н-холинорецепторами
концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану,
нервно-мышечная передача блокируется
РИС. 7 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИХ МИОРЕЛАКСАНТОВ
Из: Харкевич Д.А. Фармакология, 2010
Деполяризующие миорелаксанты, взаимодействуя с Н-холинорецепторами
концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической
мембраны, нервно-мышечная передача блокируется
КЛАССИФИКАЦИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ
(по механизму и длительности действия)
• Деполяризующие
релаксанты:
- ультракороткого действия
(суксаметония йодид или
бромид или хлорид)
• Недеполяризующие
релаксанты:
- короткого действия (мивакурия
хлорид)
- средней продолжительности
действия (атракурия безилат,
векурония бромид, цисатракурия
безилат)
- длительного действия
(пипекурония бромид)
ТАБЛ. 6 ФАРМАКОДИНАМИКА МИОРЕЛАКСАНТОВ
Лекарственное средство
Заболевание или патологическое состояние
Суксаметония йодид
(Дитилин)
Суксаметония хлорид
(Листенон)
1. Вмешательства, требующие обычно
кратковременной миорелаксации: отключение
спонтанного дыхания (интубация трахеи,
жесткая бронхоскопия)
2. Вмешательства, требующие полной
миорелаксации (эндоскопия, вправление
вывихов, репозиция переломов,
гинекологические, торакальные,
абдоминальные операции)
3. Профилактика судорог при
электроимпульсной терапии
4. Отравление стрихнином
5. Столбняк (симптоматическая терапия)
Мивакурия хлорид
(Мивакрон)
1. Миорелаксация при интубации трахеи
2. Миорелаксация при очень коротких
манипуляциях (менее 30 мин) – например
эндоскопических операциях (особенно в
амбулаторных условиях и стационаре одного
дня)
ТАБЛ. 6 ФАРМАКОДИНАМИКА МИОРЕЛАКСАНТОВ
(окончание)
Лекарственное средство
Заболевание или патологическое состояние
Атракурия безилат
(Тракриум)
1. Миорелаксация при проведении ИВЛ,
интубации трахеи, различных видов
хирургических вмешательств
2. Судороги, вызванные передозировкой
другого ЛС или в результате воздействия
электротока
Цисатракурия безилат
(Нимбекс)
Миорелаксация при проведении ИВЛ,
интубации трахеи, различных видов
хирургических вмешательств
Векурония бромид
(Норкурон)
Миорелаксация при проведении ИВЛ,
интубации трахеи, различных видов
хирургических вмешательств
Пипекурония бромид
(Ардуан)
Проведение интубации трахеи на вводном
наркозе и/или расслабление скелетной
мускулатуры (в зависимости от дозы) во время
базисного наркоза при операциях и
диагностических процедурах в условиях ИВЛ
МЕРЫ ПОМОЩИ ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ТОНУСА
СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ И САМОСТОЯТЕЛЬНОГО
ДЫХАНИЯ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ
I. Недеполяризующие миорелаксанты
Для восстановления тонуса скелетных мышц и
самостоятельного дыхания при миорелаксации: вводят
антихолинэстеразные средства: неостигмина метилсульфат
(прозерин) и продолжают ИВЛ
II. Деполяризующие миорелаксанты
При удлинении периода миорелаксации (чаще связана с
генетической неполностью фермента псевдохолинэстеразы
крови): вводят свежую или консервированную (не более 3-х суток)
цитратную кровь и продолжают ИВЛ