Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß 25 ‘3 (27) июнь 2008 г.

‘3 (27) июнь 2008 г.
Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß
определение антител к нДНК для оценки степени активности аутоиммунного процесса и риска развития аутоиммунного гипотиреоза.
3. Установлена более высокая чувствительность ДНКиммуносенсора пьезокварцевого анализатора по сравнению с иммуноферментным методом.
4. Определение антител к нативной ДНК с использование ДНК-биосенсора пьезокварцевого анализатора является высоко чувствительным, высоко специфичным методом,
экономичным во времени (экспресс-анализ), позволяющий дифференцировать АИТ с заболевания щитовидной
железы неаутоиммунной природы и системную красную
волчанку от показателей здоровых лиц. Исследование содержания антител к нДНК в сыворотке крови в динамике
позволит контролировать течение заболевания и оценивать
адекватность проводимого лечения.
25
5. У здоровых людей в сыворотке крови антитела к нативной ДНК содержатся в значительно меньшем количестве, чем при аутоиммунных заболеваниях, таких как АИТ
и СКВ.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство / М.И.Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. – М.: Медицина, 2002. – 752 с.
2. Добродеева Л.К. Аутоантитела у практически здоровых людей
/Л.К. Добродеева, Г. А. Суслонова // Иммунология . – 1990. - № 2. –
С. 52 – 55.
3. Madaio M. P. Cellular penetration and nuclear localization of anti-DNA
antibodies: mechanisms, conseguenses, implication and applications / M. P.
Madaio, К. Yanase // J Аutoimmun.– 1998. – V. 11. – Р. 535 – 538.
4. Zouali M. The structure of human lupus anti-DNA antibodies / Zouali
M. // Methods. – 1997. – V. 11. – Р. 27 – 35.
Ðîëü òèðåîêàëüöèòîíèíà è ïàðàòèðåîèäíîãî
ãîðìîíà â ñîõðàíåíèè ôîñôàòíî-êàëüöèåâîãî
ãîìåîñòàçà
Í. Í. ÀÐÕÈÏÎÂÀ
Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ
Обсуждение функциональных взаимоотношений между
тиреокальцитонином и паратиреоидным гормоном имеют
почти вековую историю. Чаще всего эти гормоны упоминаются в контексте проблемы рахита детей раннего возраста, где одна из главных ролей в патогенезе патологического
процесса отводится, как правило, витамину D.
Паратиреоидный гормон (ПТГ) — один из главных гормонов, регулирующих фосфатно-кальциевый гомеостаз.
Основная функция ПТГ и в то же время важный стимулятор
его секреции — концентрация ионизированного кальция
(Са2+) в сыворотке крови. Механизм действия ПТГ складывается из нескольких моментов: усиление реабсорбции
кальция в почках и, как следствие, снижение его выведения с мочой; повышение активности ренальной α-гидроксилазы и стимуляция синтеза 1,25(ОН)2D3 (таким образом
ПТГ опосредовано оптимизирует всасывание кальция
в тонком кишечнике); увеличение потери фосфата с мочой
и снижение уровня фосфата крови. В экстремальных условиях гипокальциемии ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани, что обуславливает выход «костного» кальция в
кровь.
Сегодня считается, что быстрые и кратковременные изменения концентрации кальция компенсируются за счет
действия гормона на костную ткань и в меньшей степени
на выведение кальция почками. Долговременное сохра-
нение баланса кальция осуществляется за счет действия
ПТГ на синтез 1,25(ОН)2D и, следовательно, на всасывание кальция в кишечнике. При прерывистом (квантовом)
выделении ПТГ в кровь в физиологических условиях действие гормона имеет иную направленность: он стимулирует
синтез коллагеновых белков кости и усиливает процесс ее
формирования. В этом эффекте ПТГ принимает участие
инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-1), синтез которого он увеличивает.
Oпределяющим секреторную активность паращитовидных желез (ПЩЖ) является Са2+, гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ, повышение Са2+ в крови приводит
к торможению его выработки. Влияние Са2+ опосредуется
цитозольным кальцием при участии кальций-чувствительного рецептора цитоплазматической мембраны. Кальций-чувствительный рецептор играет ключевую роль
в поддержании гомеостаза кальция. Он был обнаружен не
только в ПЩЖ, но и в других органах, в том числе и в почках, где он обеспечивает подавление реабсорбции кальция
и гидрокарбоната в почечных канальцах при повышении
Са2+ в крови.
Роль ингибитора активности ПЩЖ наряду с внеклеточным кальцием выполняет также 1,25-дигидроксихолекальциферол, метаболит витамина D, специфические
рецепторы к которому обнаружены в паратиреоцитах.
26
Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß
Сохранение зависимости ПЩЖ от Са2+ является одним
из показателей «функционального здоровья» этих желез.
Уменьшение такой зависимости указывает на поражение ПЩЖ, характерное для первичного или третичного
гипо- или гиперпаратиреоза. Органами-мишенями ПТГ
являются кости, почки, опосредованно тонкий кишечник,
сами ПЩЖ. Главным объектом действия ПТГ являются
остеокласты и остеобласты. ПТГ стимулирует созревание
остеокластов, усиливает их метаболическую активность,
выработку лизосомальных ферментов. Последние вызывают деградацию органического матрикса кости, состоящего
преимущественно из коллагена, а также мукополисахаридов и неколлагеновых белков, усиливая экскрецию с мочой
гидроксипролина. Резорбция кости приводит к нарушению
связи минеральных компонентов с органическим матриксом, при этом кальций и фосфаты поступают в кровь.
Таким образом, остеотропный эффект ПТГ опосредуется остеобластами, которые отвечают не только за стимуляцию костеобразования, но и за активизацию остеокластов.
При постоянно повышенном уровне ПТГ резорбция кости
преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении, остеомаляции. Кратковременное повышение ПТГ
оказывает анаболический эффект: образование костной
ткани преобладает над резорбцией.
Вторым органом-мишенью ПТГ являются почки. Известно не менее 13 почечных эффектов этого гормона,
главными из которых являются снижение тубулярной реабсорбции фосфата и повышение канальцевой реабсорбции кальция. В норме реабсорбирутся до 95% фосфата,
попавшего в первичную мочу. При повышении секреторной функции ПЩЖ этот показатель снижается, в силу
чего возникают условия для развития гипофосфатемии при
увеличении фосфатурии. Влияние ПТГ на реабсорбцию
кальция в разных сегментах почечных канальцев неодинаково. В проксимальных отделах он вызывает угнетение реабсорбции, в дистальных — усиление. Суммарный эффект
действия ПТГ — повышение канальцевой реабсорбции
кальция и концентрации кальция в крови.
Кроме того, важное значение для минерального гомеостаза имеют и другие почечные эффекты ПТГ: угнетение
канальцевой реабсорбции натрия, воды, гидрокарбонатов,
увеличение реабсорбции магния и ряд других.
Воздействуя на почки, ПТГ влияет также на метаболизм
витамина D, стимулируя синтез кальцитриола, биологически активного метаболита витамина D — 1,25-дигидроксихолекальциферола, в проксимальных почечных канальцах.
Большая роль в фосфатно-кальциевом обмене принадлежит гормональной системе витамина D. Суточная
потребность витамина D на 90% покрывается за счет его
эндогенного образования. Эта фракция витамина D3 образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под действием
ультрафиолетовых лучей. Поэтому именно недостаточное
пребывание на солнце и может приводить к дефициту витамина в организме детей. В то же время, меланин конкурирует с 7-дегидрохолекальциферолом за ультрафиолетовые
фотоны, предотвращая интоксикацию витамином D3, которая может возникнуть при избыточном воздействии солнечного света, а гипопигментация является адаптивной
реакцией, цель которой увеличить синтез витамина D
в условиях умеренного климата. Кратковременное в течение 10-30 минут солнечное облучение лица и открытых
участков рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как пребывание на солнце в обнаженном
виде, сопровождающееся появлением умеренной кожной
эритемы вызывает повышение уровня метаболита 25-окси-
‘3 (27) июнь 2008 г.
холекальциферола выше наблюдаемого при многократном
его введении в дозе 250 мкг в день (10000МЕ).
Витамин D, поступающий в организм с пищей или образующейся в организме в процессе экзогенного синтеза,
в результате последовательных реакций гидроксилирования подвергается превращению соответственно в 25 оксихолекальциферол, а затем в 24,25-диоксикальциферол
и 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол или D-гормон). Первая реакция осуществляется до 90% в печени
и около 10% внепеченочно. Гидроксилирование витамина D3 в печени не является объектом каких-либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой
полностью субстратзависимый процесс. Частично 25ОНD
поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Далее гидроксилирование протекает в клетках
проксимальных канальцев почек, а, кроме того, в клетках
лимфогемопоэтической системы и в костной ткани. И 25гидроксилаза, и 1α-гидроксилаза являются митохондриальными монооксигеназами, состоящими из трех белков.
Регуляция синтеза 1α-25(ОН)2D является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого по механизму обратной связи оказывают
влияние сам уровень активного метаболита витамина D3
и концентрация Са2+ и фосфата в крови, состав пищи. ПТГ
непосредственно стимулирует синтез D-гормона, активируя гидроксилазу при гипокальциемии и гиперфосфатемии.
Активирующее влияние на процесс 1α-гидроксилирования
оказывают и другие факторы, к числу которых относятся
кальцитонин (КТ), половые гормоны, пролактин, гормон
роста. Активность 25(ОН)2D в 10-100 раз ниже активности
1,25(ОН)2D. Образовавшийся 1,25-дигидроксивитамин D3
поступает в кровяное русло, образует комплекс с витамин
D-связывающим белком, и в виде такой транспортной
формы поступает в органы-мишени, где находятся специфические рецепторы. Эти рецепторы широко представлены
в организме и обнаружены, по меньшей мере в 35 органах
и тканях, причем не только в классических органах-мишенях для витамина D — кишечнике, почках и костях, но и в
мозге, сердце, поджелудочной и паращитовидных железах,
коже, репродуктивных органах, дыхательной, иммунной
и кроветворной системах. Причем, 1,25(ОН)2D подавляет
экспрессию рецепторов к трансферрину на макрофагах,
опосредовано индуцируя развитие анемии.
Витамин D-рецептор (ВДР) относится к «суперсемейству» рецепторов стероидно-рентиноидно-тиреоидных
гормонов. За счет особенностей химического строения
молекул 1,25(ОН)2D его взаимодействие с ВДР высокоселективно, а связывание весьма прочно. Как оказалось,
наблюдаются случаи спонтанной мутации ВДР, проявляющиеся в практике в виде нечувствительности или резистентности к витамину и его препаратам. В частности,
к такого рода патологии относится витамин D-резистентный рахит, связанный с наличием дефектов в гене, содержащемся в 12-й хромосоме и кодирующем ВДР.
В литературе также достаточно много сообщений о полиморфизме гена ВДР, в частности обнаружения его в популяции с генотипом ВВ, а это встречается у 16% женщин,
имеющих определенные аллельные варианты ВДР, определяющие низкую минеральную плотность кости (МПК)
и наследственную предрасположенность к остеопорозу.
Имеются данные, как подтверждающие (прежде всего
у лиц молодого возраста), так и отрицающие (у пожилых
людей) наличие тесной связи МПК с полиморфизмом гена
ВДР. Данные о полиморфизме гена ВДР позволяют учи-
‘3 (27) июнь 2008 г.
Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß
тывать этот факт при рассмотрении вопросов функционирования эндокринной системы витамина D и реализации
эффектов D-гормона.
D-гормон реализует свои функции за счет взаимодействия как с ядерными, так и внеядерными мембранными
рецепторами. Последние реализуют в течение нескольких минут «быстрые» — негеномные реакции витамина D
и ядерные — «медленные» — геномные процессы, ведущие
к инициации биосинтеза белков через процессы, длящиеся
часы и сутки.
Основные функции витамина D реализуются благодаря
основным органам-мишеням: кишечнику, почкам и костной ткани. В тонком кишечнике D-гормон осуществляет
абсорбцию пищевого кальция путем связывания с ВДР
и активирование синтеза в них кальций-связывающих белков — кальбединов, а также в эквивалентных количествах
и фосфата.
Почки — это место синтеза D-образующих и метаболизирующих ферментов самого 1,25(ОН)2D. Кроме того, это
орган также содержащий большое количество ВДР и реализующий фармакологические эффекты D-гормона — активную реабсорбцию кальция и сопряженную реабсорбцию
неорганических фосфатов. D-гормон непосредственно
участвует в росте и формировании скелета. Отмечается его
принципиальная роль во всех основных процессах, протекающих в кости уже с начальных, эмбриональных этапов
формирования костной системы, особенно в регуляции
дифференцировки и пролиферации преостеогенных мезенхимальных клеток (13-й день беременности).
D-гормон, наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза,
важнейшей частью которого является кость — депо кальция, стимулирующее влияние оказывает на процесс формирования и резорбции кости как непосредственно, так
и опосредованно. Зрелые остеокласты не имеют ВДР и являются объектом его непрямых эффектов — это стимуляция
созревания и дифференцировки клеток предшественников
остеокластов и превращения их в моноциты и регуляция
дифференцировки остеокластов за счет ряда механизмов,
в которых участвуют другие клетки костной ткани — остеобласты, имеющие ВДР. Опосредованное действие D-гормона
реализуется путем активации биологически активных факторов костной ткани — инсулиноподобный фактор роста-1,
трансформирующий фактор роста, интерлейкины и др. Кроме того, кальцитриол активирует гены, регулирующие синтез
остеокальцина, остеопонтина, кальбидина D и др.
Одним из основных кальциотропных гормонов также
является кальцитонин (КТ). Он относится к типичным
гормонам АПУД — системы и секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы. В значительно меньших количествах этот гормон образуется также
в С-клетках гипофизарной области головного мозга и нейроэндокринных клетках, широко представленных в разных
тканях организма (легкие, желудочно-кишечный тракт, а у
детей — тимус, паращитовидные железы и др.). Филогенетически это более древний кальцитропный гормон.
Метаболизм КТ — это комплексный процесс, осуществляющийся в ряде органов и систем. Все биологические
эффекты КТ реализуются за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, обнаруженными в канальцевой
системе почек, центральной нервной системы и гипофизе,
клетках лимфоидной ткани, костях, в остеокластах и клетках костномозгового происхождения. Разрушение гормона
происходит в печени, костях, ткани щитовидной железы,
а главное в почках, где большая часть КТ инактивируется,
а менее 2% выделяется с мочой.
27
К числу наиболее значимых факторов, влияющих на
эндогенную секрецию, относятся уровни Ca2+, половых
гормонов и ПТГ в плазме крови. Уровень Са2+ в крови во
многом отражает состояние метаболизма костной ткани,
а поступление в организм этого элемента с пищей является основным фактором физиологической регуляции
секреции КТ. Повышение Са2+ в крови вызывает увеличение секреции и выделения КТ, а его снижение оказывает
противоположный эффект. Одной из реакций организма на
прием пищи является повышение образования КТ, отражающее реакцию организма на возможное повышение уровня
кальция в крови в течение последующих часов. Подобные
механизмы лежат и в основе выделения гастрина, холецистокинина, панкреозимина, глюкагона и других гормонов,
стимулирующих секрецию КТ. Низкокальциевая диета вызывает снижение образования эндогенного КТ. Стимулирующий эффект акта питания на его секрецию снижается
с возрастом. В фертильном возрасте у женщин уровень КТ
примерно в 1,5-2 раза ниже, чем у мужчин и эти различия
усиливаются в постменапаузе. Одна из главных задач, стоящих перед КТ, состоит в том, чтобы в периоды повышенной
потребности организма в кальции — рост, беременность,
лактация, а КТ много и в грудном молоке, в значительной
мере предотвратить костную резорбцию. В эти периоды
усиленного костного обмена в физиологических условиях
всегда повышен уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке, и дополнительно к возросшему усвоению кальция в кишечнике кальцитриол повышает еще и его резорбцию из скелета.
Последний процесс тормозится именно КТ, причем он
направляет действие 1,25(ОН)2D3, главным образом, на
кишечник. Одновременно D-гормон, взаимодействуя
с имеющимися в С-клетках щитовидной железы рецепторами, вызывает подавление транскрипции гена КТ. Сегодня известно о многих функциях КТ в организме, но
основной является ингибирование резорбции кости, осуществляемой остеокластами. В условиях повышенного
костного метаболизма КТ вызывает гипокальциемию и гипофосфатемию, как правило, до субнормальных величин.
Следует отметить, что КТ (непосредственно и опосредованно) на уровне центральной нервной системы участвует
в секреции гормона роста, пролактина, причем вместе с последним инициирует лактацию и находится в молоке в высоких концентрациях.
Последние годы многочисленные исследования были
посвящены до сих пор малоизвестному анальгетическому
действию КТ. Данный эффект опосредуется через продукцию простагландина Е и модулирующую роль ионизированного кальция в функционировании болевых рецепторов.
Таким образом, система гомеостаза фосфата и кальция
включает две петли отрицательной обратной связи — внутреннюю и внешнюю. Внутренняя петля «кровь « кость»
обеспечивает поддержание концентрации кальция в крови
за счет ПТГ, т.е. поступление кальция из костной ткани.
Кальцитонин же способствует поступлению и закреплению кальция в кости. Внешняя петля регуляции включает
системы «желудочно-кишечный тракт ⇒ кровь» и «кровь
⇔ почки». ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в проксимальных канальцах и образование 1,25(ОН)2D в почках.
При этом скорость секреции ПТГ и КТ зависит от уровня
кальция крови.
Таким образом, данные литературы позволяют говорить о сложных межгормональных связях между ПТГ
и КТ и по-новому интерпретировать существующие данные о фосфатно-кальциевом гомеостазе и возможных путях его коррекции.