Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß 25 ‘3 (27) июнь 2008 г.
реклама
‘3 (27) июнь 2008 г. Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß определение антител к нДНК для оценки степени активности аутоиммунного процесса и риска развития аутоиммунного гипотиреоза. 3. Установлена более высокая чувствительность ДНКиммуносенсора пьезокварцевого анализатора по сравнению с иммуноферментным методом. 4. Определение антител к нативной ДНК с использование ДНК-биосенсора пьезокварцевого анализатора является высоко чувствительным, высоко специфичным методом, экономичным во времени (экспресс-анализ), позволяющий дифференцировать АИТ с заболевания щитовидной железы неаутоиммунной природы и системную красную волчанку от показателей здоровых лиц. Исследование содержания антител к нДНК в сыворотке крови в динамике позволит контролировать течение заболевания и оценивать адекватность проводимого лечения. 25 5. У здоровых людей в сыворотке крови антитела к нативной ДНК содержатся в значительно меньшем количестве, чем при аутоиммунных заболеваниях, таких как АИТ и СКВ. ЛИТЕРАТУРА: 1. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство / М.И.Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. – М.: Медицина, 2002. – 752 с. 2. Добродеева Л.К. Аутоантитела у практически здоровых людей /Л.К. Добродеева, Г. А. Суслонова // Иммунология . – 1990. - № 2. – С. 52 – 55. 3. Madaio M. P. Cellular penetration and nuclear localization of anti-DNA antibodies: mechanisms, conseguenses, implication and applications / M. P. Madaio, К. Yanase // J Аutoimmun.– 1998. – V. 11. – Р. 535 – 538. 4. Zouali M. The structure of human lupus anti-DNA antibodies / Zouali M. // Methods. – 1997. – V. 11. – Р. 27 – 35. Ðîëü òèðåîêàëüöèòîíèíà è ïàðàòèðåîèäíîãî ãîðìîíà â ñîõðàíåíèè ôîñôàòíî-êàëüöèåâîãî ãîìåîñòàçà Í. Í. ÀÐÕÈÏÎÂÀ Êàçàíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Обсуждение функциональных взаимоотношений между тиреокальцитонином и паратиреоидным гормоном имеют почти вековую историю. Чаще всего эти гормоны упоминаются в контексте проблемы рахита детей раннего возраста, где одна из главных ролей в патогенезе патологического процесса отводится, как правило, витамину D. Паратиреоидный гормон (ПТГ) — один из главных гормонов, регулирующих фосфатно-кальциевый гомеостаз. Основная функция ПТГ и в то же время важный стимулятор его секреции — концентрация ионизированного кальция (Са2+) в сыворотке крови. Механизм действия ПТГ складывается из нескольких моментов: усиление реабсорбции кальция в почках и, как следствие, снижение его выведения с мочой; повышение активности ренальной α-гидроксилазы и стимуляция синтеза 1,25(ОН)2D3 (таким образом ПТГ опосредовано оптимизирует всасывание кальция в тонком кишечнике); увеличение потери фосфата с мочой и снижение уровня фосфата крови. В экстремальных условиях гипокальциемии ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани, что обуславливает выход «костного» кальция в кровь. Сегодня считается, что быстрые и кратковременные изменения концентрации кальция компенсируются за счет действия гормона на костную ткань и в меньшей степени на выведение кальция почками. Долговременное сохра- нение баланса кальция осуществляется за счет действия ПТГ на синтез 1,25(ОН)2D и, следовательно, на всасывание кальция в кишечнике. При прерывистом (квантовом) выделении ПТГ в кровь в физиологических условиях действие гормона имеет иную направленность: он стимулирует синтез коллагеновых белков кости и усиливает процесс ее формирования. В этом эффекте ПТГ принимает участие инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-1), синтез которого он увеличивает. Oпределяющим секреторную активность паращитовидных желез (ПЩЖ) является Са2+, гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ, повышение Са2+ в крови приводит к торможению его выработки. Влияние Са2+ опосредуется цитозольным кальцием при участии кальций-чувствительного рецептора цитоплазматической мембраны. Кальций-чувствительный рецептор играет ключевую роль в поддержании гомеостаза кальция. Он был обнаружен не только в ПЩЖ, но и в других органах, в том числе и в почках, где он обеспечивает подавление реабсорбции кальция и гидрокарбоната в почечных канальцах при повышении Са2+ в крови. Роль ингибитора активности ПЩЖ наряду с внеклеточным кальцием выполняет также 1,25-дигидроксихолекальциферол, метаболит витамина D, специфические рецепторы к которому обнаружены в паратиреоцитах. 26 Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß Сохранение зависимости ПЩЖ от Са2+ является одним из показателей «функционального здоровья» этих желез. Уменьшение такой зависимости указывает на поражение ПЩЖ, характерное для первичного или третичного гипо- или гиперпаратиреоза. Органами-мишенями ПТГ являются кости, почки, опосредованно тонкий кишечник, сами ПЩЖ. Главным объектом действия ПТГ являются остеокласты и остеобласты. ПТГ стимулирует созревание остеокластов, усиливает их метаболическую активность, выработку лизосомальных ферментов. Последние вызывают деградацию органического матрикса кости, состоящего преимущественно из коллагена, а также мукополисахаридов и неколлагеновых белков, усиливая экскрецию с мочой гидроксипролина. Резорбция кости приводит к нарушению связи минеральных компонентов с органическим матриксом, при этом кальций и фосфаты поступают в кровь. Таким образом, остеотропный эффект ПТГ опосредуется остеобластами, которые отвечают не только за стимуляцию костеобразования, но и за активизацию остеокластов. При постоянно повышенном уровне ПТГ резорбция кости преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении, остеомаляции. Кратковременное повышение ПТГ оказывает анаболический эффект: образование костной ткани преобладает над резорбцией. Вторым органом-мишенью ПТГ являются почки. Известно не менее 13 почечных эффектов этого гормона, главными из которых являются снижение тубулярной реабсорбции фосфата и повышение канальцевой реабсорбции кальция. В норме реабсорбирутся до 95% фосфата, попавшего в первичную мочу. При повышении секреторной функции ПЩЖ этот показатель снижается, в силу чего возникают условия для развития гипофосфатемии при увеличении фосфатурии. Влияние ПТГ на реабсорбцию кальция в разных сегментах почечных канальцев неодинаково. В проксимальных отделах он вызывает угнетение реабсорбции, в дистальных — усиление. Суммарный эффект действия ПТГ — повышение канальцевой реабсорбции кальция и концентрации кальция в крови. Кроме того, важное значение для минерального гомеостаза имеют и другие почечные эффекты ПТГ: угнетение канальцевой реабсорбции натрия, воды, гидрокарбонатов, увеличение реабсорбции магния и ряд других. Воздействуя на почки, ПТГ влияет также на метаболизм витамина D, стимулируя синтез кальцитриола, биологически активного метаболита витамина D — 1,25-дигидроксихолекальциферола, в проксимальных почечных канальцах. Большая роль в фосфатно-кальциевом обмене принадлежит гормональной системе витамина D. Суточная потребность витамина D на 90% покрывается за счет его эндогенного образования. Эта фракция витамина D3 образуется в коже из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетовых лучей. Поэтому именно недостаточное пребывание на солнце и может приводить к дефициту витамина в организме детей. В то же время, меланин конкурирует с 7-дегидрохолекальциферолом за ультрафиолетовые фотоны, предотвращая интоксикацию витамином D3, которая может возникнуть при избыточном воздействии солнечного света, а гипопигментация является адаптивной реакцией, цель которой увеличить синтез витамина D в условиях умеренного климата. Кратковременное в течение 10-30 минут солнечное облучение лица и открытых участков рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как пребывание на солнце в обнаженном виде, сопровождающееся появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня метаболита 25-окси- ‘3 (27) июнь 2008 г. холекальциферола выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 250 мкг в день (10000МЕ). Витамин D, поступающий в организм с пищей или образующейся в организме в процессе экзогенного синтеза, в результате последовательных реакций гидроксилирования подвергается превращению соответственно в 25 оксихолекальциферол, а затем в 24,25-диоксикальциферол и 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол или D-гормон). Первая реакция осуществляется до 90% в печени и около 10% внепеченочно. Гидроксилирование витамина D3 в печени не является объектом каких-либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Частично 25ОНD поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Далее гидроксилирование протекает в клетках проксимальных канальцев почек, а, кроме того, в клетках лимфогемопоэтической системы и в костной ткани. И 25гидроксилаза, и 1α-гидроксилаза являются митохондриальными монооксигеназами, состоящими из трех белков. Регуляция синтеза 1α-25(ОН)2D является непосредственной функцией циркулирующего в крови ПТГ, на концентрацию которого по механизму обратной связи оказывают влияние сам уровень активного метаболита витамина D3 и концентрация Са2+ и фосфата в крови, состав пищи. ПТГ непосредственно стимулирует синтез D-гормона, активируя гидроксилазу при гипокальциемии и гиперфосфатемии. Активирующее влияние на процесс 1α-гидроксилирования оказывают и другие факторы, к числу которых относятся кальцитонин (КТ), половые гормоны, пролактин, гормон роста. Активность 25(ОН)2D в 10-100 раз ниже активности 1,25(ОН)2D. Образовавшийся 1,25-дигидроксивитамин D3 поступает в кровяное русло, образует комплекс с витамин D-связывающим белком, и в виде такой транспортной формы поступает в органы-мишени, где находятся специфические рецепторы. Эти рецепторы широко представлены в организме и обнаружены, по меньшей мере в 35 органах и тканях, причем не только в классических органах-мишенях для витамина D — кишечнике, почках и костях, но и в мозге, сердце, поджелудочной и паращитовидных железах, коже, репродуктивных органах, дыхательной, иммунной и кроветворной системах. Причем, 1,25(ОН)2D подавляет экспрессию рецепторов к трансферрину на макрофагах, опосредовано индуцируя развитие анемии. Витамин D-рецептор (ВДР) относится к «суперсемейству» рецепторов стероидно-рентиноидно-тиреоидных гормонов. За счет особенностей химического строения молекул 1,25(ОН)2D его взаимодействие с ВДР высокоселективно, а связывание весьма прочно. Как оказалось, наблюдаются случаи спонтанной мутации ВДР, проявляющиеся в практике в виде нечувствительности или резистентности к витамину и его препаратам. В частности, к такого рода патологии относится витамин D-резистентный рахит, связанный с наличием дефектов в гене, содержащемся в 12-й хромосоме и кодирующем ВДР. В литературе также достаточно много сообщений о полиморфизме гена ВДР, в частности обнаружения его в популяции с генотипом ВВ, а это встречается у 16% женщин, имеющих определенные аллельные варианты ВДР, определяющие низкую минеральную плотность кости (МПК) и наследственную предрасположенность к остеопорозу. Имеются данные, как подтверждающие (прежде всего у лиц молодого возраста), так и отрицающие (у пожилых людей) наличие тесной связи МПК с полиморфизмом гена ВДР. Данные о полиморфизме гена ВДР позволяют учи- ‘3 (27) июнь 2008 г. Òåìà íîìåðà: ÝÍÄÎÊÐÈÍÎËÎÃÈß. ÃÈÍÅÊÎËÎÃÈß тывать этот факт при рассмотрении вопросов функционирования эндокринной системы витамина D и реализации эффектов D-гормона. D-гормон реализует свои функции за счет взаимодействия как с ядерными, так и внеядерными мембранными рецепторами. Последние реализуют в течение нескольких минут «быстрые» — негеномные реакции витамина D и ядерные — «медленные» — геномные процессы, ведущие к инициации биосинтеза белков через процессы, длящиеся часы и сутки. Основные функции витамина D реализуются благодаря основным органам-мишеням: кишечнику, почкам и костной ткани. В тонком кишечнике D-гормон осуществляет абсорбцию пищевого кальция путем связывания с ВДР и активирование синтеза в них кальций-связывающих белков — кальбединов, а также в эквивалентных количествах и фосфата. Почки — это место синтеза D-образующих и метаболизирующих ферментов самого 1,25(ОН)2D. Кроме того, это орган также содержащий большое количество ВДР и реализующий фармакологические эффекты D-гормона — активную реабсорбцию кальция и сопряженную реабсорбцию неорганических фосфатов. D-гормон непосредственно участвует в росте и формировании скелета. Отмечается его принципиальная роль во всех основных процессах, протекающих в кости уже с начальных, эмбриональных этапов формирования костной системы, особенно в регуляции дифференцировки и пролиферации преостеогенных мезенхимальных клеток (13-й день беременности). D-гормон, наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза, важнейшей частью которого является кость — депо кальция, стимулирующее влияние оказывает на процесс формирования и резорбции кости как непосредственно, так и опосредованно. Зрелые остеокласты не имеют ВДР и являются объектом его непрямых эффектов — это стимуляция созревания и дифференцировки клеток предшественников остеокластов и превращения их в моноциты и регуляция дифференцировки остеокластов за счет ряда механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани — остеобласты, имеющие ВДР. Опосредованное действие D-гормона реализуется путем активации биологически активных факторов костной ткани — инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста, интерлейкины и др. Кроме того, кальцитриол активирует гены, регулирующие синтез остеокальцина, остеопонтина, кальбидина D и др. Одним из основных кальциотропных гормонов также является кальцитонин (КТ). Он относится к типичным гормонам АПУД — системы и секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы. В значительно меньших количествах этот гормон образуется также в С-клетках гипофизарной области головного мозга и нейроэндокринных клетках, широко представленных в разных тканях организма (легкие, желудочно-кишечный тракт, а у детей — тимус, паращитовидные железы и др.). Филогенетически это более древний кальцитропный гормон. Метаболизм КТ — это комплексный процесс, осуществляющийся в ряде органов и систем. Все биологические эффекты КТ реализуются за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, обнаруженными в канальцевой системе почек, центральной нервной системы и гипофизе, клетках лимфоидной ткани, костях, в остеокластах и клетках костномозгового происхождения. Разрушение гормона происходит в печени, костях, ткани щитовидной железы, а главное в почках, где большая часть КТ инактивируется, а менее 2% выделяется с мочой. 27 К числу наиболее значимых факторов, влияющих на эндогенную секрецию, относятся уровни Ca2+, половых гормонов и ПТГ в плазме крови. Уровень Са2+ в крови во многом отражает состояние метаболизма костной ткани, а поступление в организм этого элемента с пищей является основным фактором физиологической регуляции секреции КТ. Повышение Са2+ в крови вызывает увеличение секреции и выделения КТ, а его снижение оказывает противоположный эффект. Одной из реакций организма на прием пищи является повышение образования КТ, отражающее реакцию организма на возможное повышение уровня кальция в крови в течение последующих часов. Подобные механизмы лежат и в основе выделения гастрина, холецистокинина, панкреозимина, глюкагона и других гормонов, стимулирующих секрецию КТ. Низкокальциевая диета вызывает снижение образования эндогенного КТ. Стимулирующий эффект акта питания на его секрецию снижается с возрастом. В фертильном возрасте у женщин уровень КТ примерно в 1,5-2 раза ниже, чем у мужчин и эти различия усиливаются в постменапаузе. Одна из главных задач, стоящих перед КТ, состоит в том, чтобы в периоды повышенной потребности организма в кальции — рост, беременность, лактация, а КТ много и в грудном молоке, в значительной мере предотвратить костную резорбцию. В эти периоды усиленного костного обмена в физиологических условиях всегда повышен уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке, и дополнительно к возросшему усвоению кальция в кишечнике кальцитриол повышает еще и его резорбцию из скелета. Последний процесс тормозится именно КТ, причем он направляет действие 1,25(ОН)2D3, главным образом, на кишечник. Одновременно D-гормон, взаимодействуя с имеющимися в С-клетках щитовидной железы рецепторами, вызывает подавление транскрипции гена КТ. Сегодня известно о многих функциях КТ в организме, но основной является ингибирование резорбции кости, осуществляемой остеокластами. В условиях повышенного костного метаболизма КТ вызывает гипокальциемию и гипофосфатемию, как правило, до субнормальных величин. Следует отметить, что КТ (непосредственно и опосредованно) на уровне центральной нервной системы участвует в секреции гормона роста, пролактина, причем вместе с последним инициирует лактацию и находится в молоке в высоких концентрациях. Последние годы многочисленные исследования были посвящены до сих пор малоизвестному анальгетическому действию КТ. Данный эффект опосредуется через продукцию простагландина Е и модулирующую роль ионизированного кальция в функционировании болевых рецепторов. Таким образом, система гомеостаза фосфата и кальция включает две петли отрицательной обратной связи — внутреннюю и внешнюю. Внутренняя петля «кровь « кость» обеспечивает поддержание концентрации кальция в крови за счет ПТГ, т.е. поступление кальция из костной ткани. Кальцитонин же способствует поступлению и закреплению кальция в кости. Внешняя петля регуляции включает системы «желудочно-кишечный тракт ⇒ кровь» и «кровь ⇔ почки». ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в проксимальных канальцах и образование 1,25(ОН)2D в почках. При этом скорость секреции ПТГ и КТ зависит от уровня кальция крови. Таким образом, данные литературы позволяют говорить о сложных межгормональных связях между ПТГ и КТ и по-новому интерпретировать существующие данные о фосфатно-кальциевом гомеостазе и возможных путях его коррекции.
