Минерализация скелета у больных, перенесших оперативное

Научная публикация
КЛИНИКА
Минерализация скелета у больных,
перенесших оперативное лечение
заболеваний щитовидной железы
Романов Г. Н.,
Руденко Э. В.,
Савастеева И. Г.
РНПЦ РМиЭЧ,
БелМАПО,
Минск
Аннотация
Одним из факторов риска снижения
минеральной плотности костной ткани
(МПК) является прием препаратов тироидных гормонов с заместительной или
супрессивной целью после оперативного
лечения на щитовидной железе. Однако
в некоторых случаях наблюдается значительное повышение МПК, несмотря
на длительность и дозу гормональной
терапии. В ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной
медицины и экологии человека» проведено исследование МПК поясничного отдела позвоночника и бедренных
костей методом двуэнергетичной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA)
у 69 пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу различных
заболеваний щитовидной железы.
Полученные результаты показали, что
в группе пациентов с послеоперационным первичным гипопаратиреозом
МПК достоверно выше, чем в группе
пациентов без нарушения кальциевофосфорного обмена, что может являться одним из критериев в определении
необходимости проведения антирезорбтивной терапии.
«Рецепт» № 3 (53), 2007
Паратироидный гормон (ПТГ) играет
важную роль в регуляции костного метаболизма. Формирование кальциевого гомеостаза в организме обеспечивается путем поддержания баланса между всасыванием кальция в
кишечнике, почечной экскрецией кальция и
скоростью костной резорбции. ПТГ относится к пептидным гормонам, основной функцией которого является поддержание уровня
ионизированного кальция в крови и внеклеточной жидкости [1].
ПТГ проявляет множественные эффекты
на костную ткань, влияя, по-видимому, на
разные типы ее клеток. Суммарный эффект
ПТГ – деструкция кости, сопровождающаяся
высвобождением кальция, фосфора и элементов органического матрикса, в том числе продуктов распада коллагена. Клетками, ответственными за этот процесс, могут быть остеокласты, относительно которых доказано, что
они разрушают кость при хронической стимуляции посредством ПТГ, либо остеоциты,
которые тоже способны резорбировать кость
[2]. ПТГ – один из главных регуляторов перестройки кости. Рецепторы ПТГ присутствуют
на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют
на остеокластах. Тем не менее, при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной
ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают
усиленно секретировать инсулиноподобный
129
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
на фоне терапии левотироксином
Минерализация скелета у больных, перенесших оперативное лечение заболеваний щитовидной железы
на фоне терапии левотироксином
фактор роста-1 (ИФР-1) и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор).
Эти вещества, в свою очередь, могут альтернативно активировать остеокласты. Кроме
этого, ПТГ стимулирует дифференцировку
клеток-предшественников и их превращение
в клетки, резорбирующие кость. В низких
концентрациях ПТГ оказывает анаболический эффект и ответственен за перестройку
кости. При воздействии этих концентраций
гормона наблюдается увеличение числа остеобластов, возрастание активности щелочной
фосфатазы, что свидетельствует о формировании новой костной ткани [3].
Внутриклеточным посредником ПТГ служит ион кальция. Первое проявление эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации
кальция в перицеллюлярном пространстве и
возрастании его внутри клетки. ПТГ-зависимое увеличение внутриклеточного кальция
стимулирует синтез РНК в клетках кости и
высвобождение ферментов, участвующих в
резорбции кости. Эти процессы опосредованы присоединением кальция к первичному
внутриклеточному рецептору кальмодулину.
Таким образом, важным условием для проявления стимулирующего действия ПТГ на
резорбцию кости может быть парадоксальное
увеличение входа ионизированного кальция в
резорбирующие кость клетки. Из-за того, что
ПТГ может как увеличивать процессы костеобразования, так и увеличивать резорбцию,
то его результирующий эффект на костную
ткань зависит от типа костной ткани, а также
от того, постоянно ли секретируется ПТГ или
периодически [4].
Клинические проявления нарушения секреции (или рецепции) ПТГ зависят от уровня секреции гормона in vivo. При постоянно
повышенном уровне ПТГ (при гиперпаратиреозе) резорбция костной ткани преобладает
над ее образованием, что приводит к остеопении. Предполагают, что усиленная резорбция
костной ткани при гиперпаратиреозе обусловлена не только секрецией факторов роста и
цитокинов, но и ускоренной пролиферацией
клеток-предшественников остеокластов (эти
клетки несут рецепторы ПТГ). Повышение
секреции ПТГ при гиперпаратиреозе приводит к потере преимущественно кортикальной
костной массы по типу «решетчатой» кости.
Паратироидэктомия при данном заболевании
приводит к повышению минеральной плотности костной массы (МПК) [5].
При первичном гипопаратиреозе вследствие сниженной секреции ПТГ основным
очевидным клиническим проявлением является гипокальциемия и гиперфосфатемия,
сопровождающаяся тетанией и повышенным
нервно-мышечным возбуждением. На уровне костной ткани следует ожидать замедления процессов как костеобразования, так и
костной резорбции, что может привести к
повышению содержания минерального компонента кости [6].
Тироидные гормоны влияют в основном
на кортикальный слой костей, что определяется не только длительностью терапии, но и
глубиной супрессии тиротропного гормона.
Результаты проведенных научных исследований зачастую противоречивы и зависят от
группы пациентов, включенных в изучение
[7]. Сложность получения схожих результатов
в данных исследованиях заключается в многоплановом взаимодействии трех ключевых
факторов, прямо или косвенно влияющих на
МПК: прием тироидных гормонов, уровень
ПТГ и кальцитонина.
„ ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью данного исследования было изучение МПК у пациентов после тироидэктомии
в зависимости от степени нарушения функции паращитовидных желез на фоне терапии
левотироксином.
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен сплошной ретроспективный
анализ минеральной плотности костной ткани
у больных, оперированных по поводу различной патологии щитовидной железы и проходивших обследование и лечение в эндокринологическом отделении ГУ «РНПЦ РМиЭЧ».
Всего проанализировано 69 историй болезни
(56 женщин и 13 мужчин). Диагноз послеоперационного гипопаратиреоза имели 33 человека (1-я группа), 36 больных не имели данного
послеоперационного осложнения (2-я группа). Критерием исключения из исследования
являлось:
130
КЛИНИКА
Научная публикация
1) прием препаратов, оказывающих влияние на костный метаболизм (эстрогены, глюкокортикоиды, бисфосфонаты);
2) наличие переломов в послеоперационном периоде.
Исследование МПК проводилось в поясничном отделе позвоночника L1-L4 переднезадней проекции и в бедренных костях методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии DEXA (GE Lunar Prodigy Advance,
США). Результаты исследования выражены в
абсолютных единицах (г/см2), а также оценены по Z-критерию (количество стандартных
отклонений от среднего МПК) референсной
базы данных европейской популяции соответствующего пола и возраста. Нормативные
данные использованы из базы данных программного обеспечения денситометра.
Исследования уровней общего и ионизированного кальция, фосфора, щелочной
фосфатазы в сыворотке крови, взятой натощак, проводились на автоматическом биохимическом анализаторе («ARCHITECT с8000»,
Abbott, США) с использованием стандартных
методик. Определение уровня тиротропного
гормона (ТТГ) проводилось методом РИА
наборами УП «ХОПИБОХ», Беларусь.
Все полученные результаты представлены в виде среднего значения ± стандартная
ошибка среднего значения. Для определения
статистических различий между средними
значениями был использован непарный tтест и непараметрический тест Манна-Уитни U. Статистический анализ был проведен с
использованием прикладной компьютерной
программы STATISTICA 6,0.
Средний возраст на момент проведения
оперативного лечения на щитовидной железе
составил 31,58±2,59 лет, а на момент исследования – 43,07±1,55 лет и достоверно не отличался в анализируемых группах (таблица 1).
В группе больных с гипопаратиреозом всем
больным была выполнена тотальная тироидэктомия (ТТЭ). Во 2-й группе у 23 человек
была выполнена ТТЭ, у 14 человек гемитироидэктомия (ГТЭ). Показаниями для оперативного лечения были рак щитовидной железы
(48 случаев), узловой зоб (9 случаев), диффуз-
Таблица 1
Основные характеристики оперированных больных
Оперированные,
имеющие
гипопаратиреоз
Оперированные,
не имеющие
гипопаратиреоз
1-я группа (n=33)
2-я группа (n=36)
М±m
М±m
М±m
43,07±1,55
41,47±2,33
44,58±2,05
31,58±2,59
33,90±2,48
29,48±4,46
Длина тела, см
165,15±1,00
166,62±1,51
163,76±1,29
Масса тела, кг
81,93±1,75
81,42±2,47
82,41±2,52
ИМТ, кг\м2
Доза L-тироксина (мкг\
сутки) на 1 кг веса
Длительность приема
L-тироксина, лет
30,15±0,67
29,50±0,70
30,76±0,65
2,29±0,10
2,43±0,12
2,16±0,16
8,59±0,63
9,61±0,95
7,56±0,59
1392,86±180,68
1477,27±226,68
1083,33±83,33
557,14±72,32
590,91±90,67
433,33±33,33
Анализируемый
показатель
Возраст на момент
обследования
Возраст на момент
операции
Карбонат кальция, мг
Витамин Д3, МЕ
«Рецепт» № 3 (53), 2007
Все
131
Минерализация скелета у больных, перенесших оперативное лечение заболеваний щитовидной железы
на фоне терапии левотироксином
Таблица 2
Лабораторные показатели у оперированных больных
Все
Оперированные,
имеющие
гипопаратиреоз.
1-я группа
Оперированные,
не имеющие
гипопаратиреоз.
2-я группа
М±m
2,23±m
М±m
ТТГ, мЕД/мл
Общий кальций,
ммоль\л
Ионизированный
кальций, ммоль\л
4,91±1,51
1,29±1,52
6,93±2,74
0,17–4,05
2,15±0,04
1,08±0,05
2,23±0,05*
2,10–2,55
1,20±0,03
0,90±0,04
1,29±0,02*
0,98–1,3
Фосфор, ммоль\л
Щелочная фосфатаза, ЕД
1,18±0,04
1,29±0,05
1,08±0,04*
0,75–1,55
89,91±5,16
89,82±8,64
90,00±6,31
30–200
Анализируемый
показатель
Нормы
лабораторных
показателей
П р и м е ч а н и е . * p<0,05
ный токсический зоб (9 случаев) и аутоиммунный тироидит (3 человека).
Средний рост пациентов составил
165,15±1,00 см, масса тела 81,93±1,75 кг, индекс
массы тела 30,15±0,67 кг/м2 и достоверно не
отличался у пациентов 1-й и 2-й группы.
Длительность терапии по поводу гипопаратиреоза была от 2,6 до 12,1 года с медианой наблюдения 8,6 лет. Все пациенты с диагностированным гипопаратиреозом получали карбонат
кальция в средней дозе 1477,27±226,68 мг/сут
с витамином Д3 в дозе 590,91±90,67 МЕ/сут.
Кроме этого, 6 пациентов из 2-й группы также
принимали препараты кальция с витамином
Д3 с профилактической целью. Все пациенты
принимали левотироксин натрия в средней
суточной дозе 2,29±0,10 мкгр/кг/сутки, и дозы
достоверно не отличались у пациентов 1-й и
2-й группы.
У 11 пациентов из 69 (4 человека из 1-й
группы и 7 человек из 2-й группы) не было
достигнута компенсация тироидного статуса
по данным результатов тиротропного гормона
(ТТГ), при этом средние значения ТТГ в группах достоверно не различались (таблица 2).
Снижение уровня ионизированного кальция у обследованных пациентов 1-й группы
имело 4 человека, во 2-й группе людей со сниженным ионизированным кальцием выяв-
лено не было. Средние уровни общего кальция и фосфора у обследованных 1-й группы
достоверно отличались (p<0.05) от уровня
данных показателей пациентов 2-й группы,
что соответствует патогенетическим аспектам
гипопаратиреоза.
Анализ денситометрических показателей
проводился по поясничным позвонкам (L1L4), по бедренных костям, шейкам обеих бедренных костей (ШБК) и вертелам. Данные
денситометрии представлены в таблице 3.
Минеральная плотность костной ткани
была достоверно выше у больных, имеющих
послеоперационный гипопаратироз (рисунок 1). У 4 пациентов с гипопаратиреозом
выявлено снижение Z-критерия ниже «0», при
этом у обследованных пациентов 2-й группы
в 6 случаях выявлено отклонение среднего
значения Z-критерия ниже «0». Данные различия не являются достоверными. При проведении регрессионно-корреляционного анализа
достоверных корреляционных связей между
суточными дозами приема кальция, левотироксина, а также уровнями тиротропного гормона и ионизированного кальция получено не
было. При сравнении показателей МПК пациентов 2-й группы не было выявлено достоверного различия в зависимости от объема
проведенной операции.
132
КЛИНИКА
Научная публикация
Таблица 3
Минеральная плотность костной ткани у обследованных больных
Анализируемый
показатель
Оперированные, имеющие гипопаратиреоз (1группа)
М±m
ДИ
Оперированные, не имеющие
гипопаратиреоз (2 группа)
М±m
ДИ
L1-L4, г\см2
1,32±0,03
-95%
1,26
95%
1,38
1,22±0,03*
-95%
1,16
95%
1,28
L1-L4, Z- критерий
0,75±0,24
0,26
1,25
0,04±0,23*
-0,44
0,52
Правая ШБК,
мг\см2
1051,76±32,37
985,83
1117,69
903,93±45,70*
811,06
996,81
Правая ШБК,
Z- критерий
0,96±0,21
0,53
1,38
0,26±0,20*
-0,14
0,66
Правый вертел,
мг\см2
1,09±0,05
0,96
1,23
0,91±0,08
0,72
1,10
Правый вертел,
Z- критерий
1,08±0,20
0,67
1,49
0,51±0,21
0,08
0,93
Правое бедро,
мг\см2
1124,30±28,49
Правое бедро,
Z- критерий
1,07±0,20
0,67
1,47
0,47±0,20*
0,06
0,89
Левая ШБК,
мг\см2
1046,09±33,31
978,24
1113,94
897,74±45,67*
804,92
990,55
Левая ШБК,
Z- критерий
0,91±0,20
0,50
1,32
0,26±0,19*
-0,12
0,65
Левый вертел,
мг\см2
1,09±0,04
0,98
1,19
0,93±0,08
0,74
1,11
Левый вертел,
Z- критерий
1,01±0,20
0,60
1,42
0,44±0,22
0,00
0,88
Левое бедро,
мг\см2
1088,94±43,90
999,52
1178,37
1047,14±28,07
Левое бедро,
Z- критерий
1,14±0,18
0,77
1,50
0,53±0,21*
1066,28 1182,33
988,59±49,31*
888,37 1088,81
990,10 1104,18
0,11
0,96
Примечание. * p<0,05
Таким образом, высокие показатели
МПК могут быть использованы в качестве дополнительного критерия в алгоритме
диагностики послеоперационной дисфункции паращитовидных желез. При решении вопроса о необходимости назначения
антирезорбтивной терапии у пациентов на
фоне длительной терапии левотироксином
необходимо учитывать показатели МПК и
«Рецепт» № 3 (53), 2007
наличие первичного послеоперационного
гипопаратиреоза.
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании полученных результатов
можно сделать вывод, что показатели МПК
у пациентов, имеющих послеоперационный
гипопаратиреоз, достоверно выше, чем у
пациентов без гипопаратиреоза (р < 0,05).
133
Z-критерий
Минерализация скелета у больных, перенесших оперативное лечение заболеваний щитовидной железы
на фоне терапии левотироксином
Рисунок 1. Среднее значение Z-критерия МПК
поясничного отдела позвоночника и бедренных костей (p<0,05)
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л. И. Беневоленской. – М.: БИНОМ. Лаборатория
знаний, 2003. – 524 с.
2. Basic & Clinical Endocrinology. Francis S. Greenspan, David G. Gardner, 7th edition, 2004. The
McGraw-Hill Companies, pp. 976.
3. John T Potts, Parathyroid hormone: past and present, Journal of Endocrinology, 2005. 187,
311–325.
4. Watson P., Lazowski D., Han V., Fraher L., Steer B, Hodsman A. Parathyroid hormone restores
bone mass and enhances osteoblast insulin-like growth factor I gene expression in ovariectomized rats,
1995, Bone 16: 357–365.
5. Silverberg SJ, Gartenberg F, Jacobs TP, Shane E, Siris E, Staron RB, Mc-Mahon DJ, Bilezikian JP.,
1995. Increased bone mineral density after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism. J Clin
Endocrinol Metab 80: 729–734.
6. Fredreiech K. W. Chan and all, Increased Bone Mineral Density in Patients with Chronic Hypoparathyroidism The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(7): 3155–3159.
7. Greenspan S. L., Greenspan F. S. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity. Ann Intern
Med 1999;130: 750–758.
134