Г.А. Санеева СтГМУ

Г.А. Санеева
СтГМУ
Гипермобильность суставов
(ГМС)
• Гипермобильность суставов – увеличение объема движений в
одном или нескольких суставах по сравнению со
среднестатистической нормой
• Широко распространена в популяции (от 10 до 31,5% в разных
возрастных, гендерных и этнических группах)
• Гипермобильность суставов – один из наиболее
распространенных признаков дисплазии соединительной ткани
• Слабость связочного аппарата при ГМС имеет наследственный
характер (мутации генов, кодирующих коллаген, эластин,
фибриллин и тенасцин Х)
• Может характеризовать самостоятельную нозологическую
единицу (гипермобильный синдром; М 35.7 по МКБ 10) или
являться частью дифференцированных наследственных
синдромов (Марфана, Элерса-Данлоса)
Формирование гипермобильности суставов
1.
2.
3.
Морфологические особенности костных и суставных элементов
«Слабость» связок и суставной капсулы
Уровень мышечного тонуса, сила мышц
• Наследственные особенности структуры коллагена
избыточная растяжимость соединительнотканных элементов
с повышенной чувствительностью к механической нагрузке
• Ослабление связочного аппарата
• Гипотонус окружающих периартикулярных мышц
• Нарушение проприоцептивной чувствительности
• Дефектное состояние суставного хряща
• Частая ассоциация с врожденным поражением опорнодвигательного аппарата и ранним развитием дегенеративных
изменений
Синдром гипермобильности
суставов (СГМС)
Гипермобильность
суставов
Синдром
гипермобильности
суставов
Клинические
симптомы
Осложнения и ассоциированные
состояния при СГМС
• Артралгии, чаще
олиго- и
моносимптомные
(как правило,
коленных
суставов)
• Дорсалгии
• Рецидивирующие вывихи
и подвывихи (чаще в
голеностопных суставах)
• Периартикулярные
поражения
• Рецидивирующий выпот
• Бурсит
• Тендинит
• Повреждение мениска
• Ранний остеоартроз
153 пациента с СГМС
от 18 до 34 лет
ср. возраст 23,04 ± 2,7 лет
95 мужчин
58 женщин
Выраженность гипермобильности суставов
(по шкале Beighton)
3% 9%
45%
18%
25%
3
4
5
7
9
БАЛЛА
БАЛЛА
БАЛЛОВ
БАЛЛОВ
БАЛЛОВ
Определение сывороточных
уровней:
•
•
•





•
Паратгормона
25 (ОН) D
Цитокинов:
интерлейкинов (IL)-1β, -4, -10,
фактора некроза опухоли  (TNF-),
интерферона-γ (IFN-γ)
трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1)
основного фактора роста фибробластов (FGF-b)
Показателей минерального гомеостаза:
общего кальция и фосфора
Регуляция костного
ремоделирования
СТГ, ГК , ГЩЖ и
половые гормоны
витамин D
(метаболиты)
ИФР, ПГ, ТФР-β,
морфогенные белки,
цитокины
Гормональная регуляция костной
ремоделирующей единицы
Подавляют резорбцию кости
эстрогены
тестостерон
СТГ
кальцитонин
тироксин ПТГ глюкокортикоиды
Стимулируют резорбцию кости
Регуляция ремоделирования
кости
Паратиреоидный
Витамин Д
Активирует
гормон
Уровень Са в
крови
Уровень Фосфата
в крови
Всасывание Са
в кишечнике
Уровень Са в
крови
Резорбцию
кости
остеокластами
Эстрогены: выживаемость остеобластов,
активность остеокластов и остеокластогенез
Тестостерон: «прямой» анаболический эффект ч/з
собственный рецептор, выживаемость остеобластов,
костной ткани на нагрузку, изменение RANKL/OPG
ответ
Кальцитонин
Уровень Са в
крови
Резорбцию кости
Активность
остеобластов
Образование
новых
остеокластов
Резорбцию кости
Паратиреоидный гормон
• Синтезируется в паращитовидных железах
• Скорость секреции определяется прежде всего
концентрацией Са в сыворотке (↓стимулирует)
• На секрецию также влияет уровень Mg в тканях и
сыворотке (↑подавляет)
• Один из главных регуляторов перестройки костной
ткани
• Рецепторы присутствуют на остеобластах и
остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах
Паратиреоидный гормон: основные
биологические эффекты
• В почках стимулирует реабсорбцию Са и снижает его
экскрецию с мочой
• Ингибирует реабсорбцию фосфата в почках –
фосфатурический эффект
• При повышении уровня ПТГ активируются остеокласты и
усиливается резорбция костной ткани
• Этот эффект опосредован остеобластами: под влиянием
ПТГ они секретируют ИФР-1, цитокины, активирующие
остеокласты
• ПТГ стимулирует продукцию компонентов органического
матрикса остеобластами
Регуляция костного обмена:
уровень паратиреоидного гормона у пациентов с СГМС и
в контроле
Средний уровень, пг/мл
70
Референсный интервал 15 – 65 пг/мл
60
50
36,3
40
30
*
18,4
20
10
0
СГМС
1
КОНТРОЛЬ
Образование витамина D
Солнце
ProD3  PreD3  Витамин D3
Кожа
Пища
Витамин D3-колекальциферол
Витамин D2- эргокальциферол
Печень
25(OH)D
Почки
Увеличение
абсорбции
кальция и
фосфора
Кишечник
ПТГ (+)
24,25(OH)2D
(+) снижение PO2–
4
1,25(OH)2D
Кость
Мобилизация
кальция из
депо
Поддержание уровней кальция и фосфора
в сыворотке
Метаболические функции
Состояние костей
25(OH)D=25-гидроксивитамин D; ПТГ=паратиреоидный гормон; 1,25(OH)2D=1,25- дигидроксивитамин D
Адаптировамно из Holick MF. Osteoporos Int. 1998;8(suppl 2):S24–S29.
Нейромышечная функция
Витамин D: основные
биологические эффекты
•
обеспечение баланса основных остеотропных минералов в
тканях и системной циркуляции реализуется путем регулирования
процессов активного всасывания поступающего с пищей кальция
в кишечнике
•
индукция синтеза кальбиндина – белка, обеспечивающего
транспорт кальция в цитоплазме
•
усиление синтеза, созревания и активации костных клеток
•
участие в формировании матрикса кости
•
регуляция процессов минерализации костной ткани
•
процессы ремоделирования: стимуляция дифференцировки
незрелых остеобластов, усиление синтеза коллагена
остеобластоподобными клетками, продукции
остеокальцина зрелыми остеобластами
•
Контроль транскрипции гена ПТГ и его синтеза
Регуляторы метаболизма
витамина D
• Скорость образования зависит от концентрации Са, Р,
ПТГ, менее от – кальцитонина, эстрогенов, СТГ,
инсулина
• Метаболизм витамина D преимущественно регулируется
в почках (основной источник 1,25(ОН)2D )
• Стимулируют синтез активных метаболитов витамина D:
ПТГ, ИФР-1
• Ингибируют синтез активных метаболитов витамина D:
фактор роста фибробластов и высокие уровни Са и Р в
сыворотке, сам 1,25(ОН)2D (повышенная концентрация)
Витамин D: плейотропные
эффекты
 Концентрация электролитов и обмен энергии
 Метаболизм липидов
 Рост волос
 Стимуляция дифференцировки клеток
 Иммунологические реакции
 Антипролиферативное действие
 Модуляция сократимости миокарда, тонуса сосудов
 Стимуляция регенеративных процессов в печени
 Синтез и секреция инсулина, пролактина
Распространенность гиповитаминоза D у
пациентов с СГМС и лиц контрольной
группы
Пациенты с СГМС
22,2%
Контроль
77,8%
4%
96%
норма
гиповитаминоз Д
Показатели костного метаболизма:
уровень 25 ОН витамина Д
Референсный интервал 47,7-144,0 нмоль/л
56,5
Контроль
42,6
СГМС
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140
Средний уровень, (нмоль/л)
Уровни 25(ОН)D
nmol/L
< 30
ng/ml
< 12
30 - 50
12 - 20
≥ 50
≥ 20
Адекватное содержание (норма)
> 125
> 50
Возможно появление нежелательных
явлений, связанных с избытком
витамина D (>150)
Дефицит витамина D, приводящий к
рахиту и остеомаляции
Недостаточность (уровень неадекватен
для кости и не соответствует понятию
«полного здоровья»)
Желательный уровень 25(ОН)D должен быть не ниже 20 нг/мл,
оптимальный уровень – не ниже 30 нг/мл
1 nmol/L = 0,4 ng/ml
Inst. Of Med., Food and Nutr. Board, USA, 2010
Минеральный гомеостаз: распространенность
гипокальциемии у пациентов с СГМС и в контроле
Пациенты с СГМС*
Контроль
*р<0,05
23,8%
8%
78,2%
нормоСа
гипоСа
92%
☝В условиях гиповитаминоза D даже достаточное поступление
с пищей не может обеспечить нормального содержания кальция в крови.
Ммоль/л
3
3
2,5
2
1,5
1
2,5
1,42
кальций
0,5
0
2
2,07
фосфор
1,5
1
2,2
кальций
1,36
фосфор
0,5
0
СГМС1
Ммоль/л
Средние уровни кальция и фосфора крови
1
КОНТРОЛЬ
Витамин D и мышечная функция
• Один из важнейших регуляторов мышечной функции
• Влияет на мышечную функцию через геномный и негеномный
пути
• Влияет на нейромышечную передачу: через собственный
рецептор VDR, другие рецепторы,через внутриклеточный пул
кальция
• Регуляция метаболизма кальция – основного медиатора в
мышечной ткани обеспечивает контроль акт сокращения и
расслабления мышц
• 1,25 (ОН)2D стимулирует дифференцировку миобластов,
мышечных волокон
• 1,25 (ОН)2D стимулирует поток кальция, транспорт фосфора
• При уровне 25(ОН)D ниже 50 нмоль/л снижается мышечная
сила
Недостаточность витамина D в развитии
осложнений СГМС
• Функциональная способность и стабильность сустава при
СГМС:
• гипотонус периартикулярных мышц
• чрезмерная растяжимость связок
• снижение проприоцептивного суставно-мышечного чувства
• возникновение подвывихов и вывихов, часто приобретающих
упорное и рецидивирующее течение.
• снижение плотности рецепторов к D–гормону, экспрессируемых
скелетными миоцитами или их аффинности, снижение
концентрации D–гормона в крови может приводить к
ослаблению мышечной силы
Витамин D: участие в
метаболизме хрящевой ткани
•
витамин D и ряд его метаболитов стимулируют синтез
протеогликана хондроцитами
•
витамин D и его метаболиты снижают продукцию и активность
металлопротеиназ, вызывающих деструкцию хряща
•
дефицит витамина D сопровождается нарушением
метаболизма суставного хряща, его ремоделированием и
утолщением субхондральной костной ткани
•
снижаются амортизационные способности суставных
поверхностей и ускоряются дегенеративные изменения в
хрящевых структурах
Недостаточность витамина D
• Недостаточность витамина D характеризуется нарушением
минерализации костей
• При недостаточности витамина D наблюдается снижение уровня
всех метаболитов в сыворотке, особенно 25(ОН)D и 24,25(ОН)2D,
тогда как концентрация 1,25(ОН)2D может оставаться на нижней
границе нормы (исключение – ХБП, пожилой и старческий возраст
со снижением КК)
• 24,25(ОН)2D преимущественно влияет на метаболизм хрящевой
ткани
• Т.о. при недостаточности витамина D у пациентов с нормальной
почечной функцией возмещение проводится нативным витамином
D (исключения – ХБП, старческий возраст (КК≤60 мл/мин), витамин
D-резистентный рахит, гипопаратиреоз)
• Это позволяет эффективно восполнять недостаточность без риска
развития гиперкальциемии
Кость – эндокринный орган
Фактор роста фибробластов 23
(ФРФ-23):
•продукт секреции остеоцитов
•регуляция фосфорно-кальциевого
обмена (↓реабсорбции Р, ↓Р сыворотки)
•↓1,25 (ОН)2D
Другие цитокины:
•ИФР I и II
•TGF, TGF-
•ИЛ-1, ИЛ-6
•ПГ
Декарбоксилированный
остеокальцин:
•продукт секреции остеобластов
• регуляция энергетического
обмена (↑продукции инсулина,
чувствительности к
инсулину, утилизации
глюкозы; ↑тестостерона)
Влияние цитокинов на костную
резорбцию
Остеокластогенные
ИЛ-1
ФНО-α
ИЛ-4
ИФН-γ, β, α
ИЛ-6
ИЛ-10
ИЛ-8
ИЛ-13
ГМ-КСФ
ИЛ-11
Стимулируют
Антиостеокластогенные
ИЛ-15
ИЛ-17
ИЛ-23
Антагонисты
рецептора ИЛ-1
Растворимый
рецептор ФНО
Подавляют
RANK-RANKL / остеопротегерин – цитокиновая
система - ключевая роль в молекулярной
регуляции ремоделирования костной ткани
•
sRANKL - растворимый лиганд RANK (OPG-лиганд)
продуцируется остеобластами и активированными Тлимфоцитами
•
Связывается и активирует на поверхности
остеокластов специф. рецептор активатора ядерного
фактора каппа бета (NF-kβ)
•
Это стимулирует дифференцировку
предшественников (из макрофагов,
высокодифференцированных моноцитов) в зрелые
остеокласты→ стимулирует остеорезорбцию
•
По мере созревания остеобласт начинает больше
экспрессировать остеопротегерин (OPG) гликопротеин из семейства рецепторов ФНО
•
OPG-растворимый рецептор, связывающий RANKL
(«ловушка» рецепторов, остеокласт-связывающий
фактор) ингибирует связывание RANK-RANKL и
угнетает мобилизацию, пролиферацию и активацию
остеокластов
Факторы, влияющие на систему
RANK-RANKL / OPG
OPG ↑:
RANKL↑ /OPG↓:
•TGF-
•ПТГ
•эстрогены
•ГКС
•лептин
•механические
воздействия
RANKL↑:
•витамин D
Медиаторы межклеточных
взаимодействий при СГМС
Норма: IL-1, IL-4 и IL-10
(идентичны контролю)
Повышены:
Снижены:
TNF-α (р≤0,05),
IFN- (р≥0,05)
Пациенты
с СГМС
TGF-1,
FGF-b
Разнонаправленное действие
на систему RANK-RANKL/ остеопротегерин
(р≤0,05)
ВЫВОДЫ
1.
Пациентам с СГМС необходимо адекватное суточное
поступление кальция, включая потребление с продуктами
питания и профилактический прием препаратов кальция с
витамином D3
2.
Установленная высокая распространенность недостаточности
витамина D предполагает включение в диагностический
алгоритм у пациентов с СГМС исследования сывороточного
содержания 25(ОН)D с возможной коррекцией нативными
препаратами витамина D (Холекальциферол) в режимах
острого болюсного возмещения и поддерживающей терапии
3.
Дисгармонизация цитокинового сигналинга в регуляции
ремоделирования с опосредованием через остеопротегеринцитокиновую систему при СГМС нуждаются в дополнительных
исследованиях с определением диагностического и
прогностического значения