АНТИАНДРОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ СОВРЕМЕННЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ Л.В. Ткаченко, Н.И. Свиридова, Д.Н. Исайкин Кафедра акушерства и гинекологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета Несмотря на то что роли андрогенов в фи­ зиологии женского организма по сравнению с эс­ трогенами и прогестероном уделяется меньшее внимание, их влияние на функционирование практически всех систем организма и участие в развитии многих патологических состояний весьма существенно и разнообразно. Связываясь с рецепторами лимбической сис­ темы головного мозга, андрогены формируют либидо, инициативность в поступках, агрессив­ ность в поведении. Под действием андрогенов происходят линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволо­ вых клеток, в почках - продукцию эритропоэтина, в печени - белков крови. Увеличение мышеч­ ной массы, рост волос, функционирование апо­ криновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [1,3]. Яичники, надпочечники и периферические ткани (в основном кожа и жировая ткань) вно­ сят свой вклад в продукцию андрогенов в орга­ низме женщины. Примерно 25% - в надпочечни­ ках и 50% - путем конверсии из андростендиона в периферических тканях. В суточную продук­ цию андростендиона яичники и надпочечники вносят примерно одинаковый вклад. В первую фазу менструального цикла продукция андроге­ нов надпочечниками превышает таковую яични­ ков. По мере созревания фолликула основным органом продукции андрогенов становятся яич­ ники [2, 3]. Основная часть тестостерона, циркулирую­ щего в крови (около 80%), находится в связан­ ном состоянии с секс-гормонсвязывающим гло­ булином (СГСГ), примерно 19% - в связанном состоянии с альбумином и только 1% циркули­ рует в свободном состоянии. Биологически ак­ тивным является свободный и связанный с альбумином тестостерон [1,3]. Гиперандрогения - одна из наиболее час­ тых причин хронической ановуляции (35%) и как следствие - бесплодия. В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном явля­ ется наследственно обусловленная гиперандро­ гения. Это состояние может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или в виде повы­ шенной чувствительности рецепторов к нор­ мальному или сниженному количеству андро­ генов в организме (относительная гиперан­ дрогения). Лекарственный вестник, 8/2006 К патологическим состояниям, приводящим к абсолютной гиперандрогении, относятся: 1. Синдром поликистозных яичников (цен­ трального или яичникового генеза). 2. Гипертекоз яичников (увеличение коли­ чества или активности текаклеток). 3. Андрогенпродуцирующие опухоли яич­ ников или надпочечников. 4. Адреногенитальный синдром (врожден­ ная гиперплазия коры надпочечников). 5. Болезнь или синдром Кушинга. 6. Нарушение жирового обмена. 7. Сахарный диабет типа 2. 8. Гиперпролактинемия. 9. Гипер- или гипотиреоз. 10. Прием препаратов, обладающих андрогенной активностью. Наиболее часто встречаются состояния от­ носительной гиперандрогении. Основными при­ чинами относительной гиперандрогении явля­ ются: 1. Повышенная активность фермента 5α-редуктазы I типа. 2. Повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов. 3. Увеличение свободной фракции тесто­ стерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени. Таким образом, в патогенезе гиперандроге­ нии ведущая роль принадлежит гормональному фактору. Исходя из основ этиопатогенеза гиперандро­ гении, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными должны являться вещества, оказывающие суп­ рессивное действие на состояние гиперандро­ гении, т.е. антиандрогены. Среди препаратов, влияющих на выражен­ ность андрогенизации, наиболее широко приме­ няемыми являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Первым КОК с антиандрогенным действием был препарат "Диане-50", созданный на основе синтезированного Ф. Ньюманом в 1961 г. ципротерона ацетата. В 1985 г. компанией "Schering" (Германия) были созданы "Диане-35" и препарат "Андрокур" (10 или 50 мг ципротеронацетата). Благодаря уникальным свойствам ципротерон­ ацетата "Диане-35" обладает многоуровневым антиандрогенным действием. Совместно с этинилэстрадиолом ципротеронацетат, блокируя выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию андрогенов в яичниках. В крови ципроте­ ронацетат связывается с альбумином и не 21 вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, ципротеронацетат потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня сво­ бодного тестерона в плазме крови). Самым важным свойством ципротеронацетата являются прямое антиандрогенное действие за счет бло­ кады периферических андроген-рецепторов и препятствие связыванию с ними дигидротестерона. В органах-мишенях ципротеронацетат подавляет активность фермента 5α-редуктазы 1-го типа (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона). Благодаря перифе­ рическому действию "Диане-35" подавляет активность не только андрогенов, синтези­ рованных в яичниках, но и образующихся в надпочечниках, жировой ткани и коже. Показаниями к назначению "Диане-35" яв­ ляются состояния как относительной, так и абсолютной гиперандрогении (синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром и болезнь Кушинга). В 1995 г. появился новый КОК, который, помимо 0,03 мг этинилэстрадиола, содержит 2 мг диеногеста, обладающего свойствами груп­ пы 19-норстероидов (гестагенная активность). В России препарат зарегистрирован под назва­ нием "Жанин". Фармакологические свойства диеногеста во многом сходны с действием естественного прогестерона (высокая селектив­ ность при связывании с прогестероновыми ре­ цепторами, отсутствие отрицательного воздей­ ствия на метаболизм). Основное антиандрогенное действие препа­ рата "Жанин" состоит в подавлении синтеза андрогенов в яичниках и инактивации фермента 5α-редуктазы 1-го типа в коже. В конце 90-х годов XX века был синтезиро­ ван новый гестаген - дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон, являясь препаратом с антиминералокортикоидным действием, оказывает антиандроген­ ное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов (способность дроспиренона блокировать андроген-рецепторы несколько ниже, чем у ципротеронацетата). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке 200 мг у женщин старше 30 лет. Созданный на основе 0,03 мг дроспиренона КОК "Ярина" (в Европе - "Yasmin", Shering, Германия) позволил достичь контрацептивного и антиандрогенного эффектов. Антиандрогенная активность "Ярины" обусловлена ее пря­ мым (блокада дроспиреноном андроген-ре­ цепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза СГСГ печенью), а также подавляющим действием на ренин-ангиотензинальдостероновую систему - блокада дроспи­ реноном альдостероновых рецепторов. Двойные слепые рандомизированные иссле­ дования, проводимые за рубежом по выявлению эффективности и безопасности "Ярины" в срав­ нении с другими КОК, показали, что, помимо надежного контрацептивного эффекта, "Ярина" оказывает антиандрогенное действие и способ­ ствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на 1-2 кг за 6 месяцев лечения. Кроме того, препарат "Ярина" успешно применяется у женщин с предменструальным синдромом (ПМС). Нами было обследовано 76 женщин, страдающих ПМС с выраженными болевыми синдромами, обусловленными задержкой жидкости во II фазу менструального цикла. Среди болевых синдромов выявлены: цефалгии (100%), масталгии (71%), фибромиалгии (56%). В результате проведенной терапии только препаратом "Ярина" лечебный эффект получен у 86% пациенток [4]. ВЫВОДЫ: 1. КОК с антиандрогенной активностью является препаратом выбора у женщин с симпто­ мами гиперандрогении. 2. Прием КОК не оказывает влияния на прибавку массы тела, а терапия КОК "Ярина" способствует выведению жидкости из организма и как следствие - снижению массы тела и уменьшению алгических проявлений. ЛИТЕРАТУРА 1. Кузнецова И.В., Побединскии Н.М. Женское здоровье, 2Q04; 2: 11-4. 2. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Гинекология, 2004; 6 (3): 111-3. 3. Сметник В.П., Тумлович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. - М.: Медицинское информаци­ онное агентство, 1998. 4. Ткаченко Л.В., Курушина О.В. Новое в патогенезе предменструального синдрома // «Мать и дитя»: Материалы VIII Российского форума. - М., 2006. - С. 361-362. http://www.volgmed.ru/publishing/lv/about.php