РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И

реклама
РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И
ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ
ПАТОЛОГИИ
Проф. А. Г. Резников
Член-корреспондент НАН и АМН Украины,
Институт эндокринологии и обмена
веществ им.В.П.Комиссаренко АМН
Украины
Ялта, 2006
Образование андрогенов
в женском организме
надпочечник
50%
25%
90%
100%
ДЭА
Асд
ДЭА-С
Т
ДГТ
10%
50%
25%
50 %
яичник
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ДОМЕНЫ В МОЛЕКУЛЕ РЕЦЕПТОРА
АНДРОГЕНОВ
1
528 549 623
661
910
C
N
ДГТ
Промотор
ГРЭ
ДНК
ГРЭ –гормон-реагирующий элемент
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНДРОГЕНОВ
Цитоплазма
Ядро
дгт
дгт
T
T
ДНК
T
T
Синтез белков
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ
10 - 20% женщин
Дермопатии
Гинекологическая
патология
Повышенный
риск
• себорея,
акне
• СПКЯ
• диабета типа 2
• нарушения
цикла
• ожирения
• гирсутизм
• алопеция
• ановуляция,
бесплодие
инсулинорезистентность,
гиперинсулинемия
• сердечнососудистых
заболеваний
• рака матки,
яичников
Причины андрогензависимых заболеваний у
женщин
 Увеличение уровня свободных андрогенов
(Снижение уровня ГСПС)
 Увеличение синтеза андрогенов в яичниках и/или
надпочечниках
 Повышенная чувствительность рецепторов
сальных желез и волосяных фолликулов к
андрогенам (чаще - акне)
 Повышение активности 5- редуктазы

(чаще -гирсутизм)
 Лечение кортикостероидами, гипотиреоз,
акромегалия, патология печени
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ
ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ
ПАТОЛОГИИ У ЖЕНЩИН
КОРРЕКЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ
 Оральные контрацептивы, средства ЗГТ
(уменьшение секреции ЛГ, повышение ГСПС,
изменение соотношения Т и Е2 )
 Глюкокортикоиды – только при АГС
(уменьшение секреции АКТГ – надпочечниковых
андрогенов)
 Ингибиторы 5α-редуктазы и синтеза андрогенов
БЛОКАДА АНДРОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ
 Антагонисты рецепторов андрогенов
СТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ
Производные
прогестерона
Производные
19-нортестостерона
•Ципротерона ацетат
• Хлормадинона ацетат
Диеногест
Производные
спиролактона
• Дроспиренон
НЕСТЕРОИДНЫЕ
АНТИАНДРОГЕНЫ
Флутамид (Флутафарм, Флуцином,
Флутамид,Фругил)
Бикалутамид (Касодекс)
Нилутамид (Анандрон)
Meханизм действия ЦПА на рецепторном уровне
 Aндрогенчувствительн
ые ткани-мишени
конвертируют
циркулирующий
тестостерон в
активный ДГТ (5дигидротестостерон)
 ЦПА конкурентно
вытесняет ДГT и
блокирует рецепторы
тестостерона
Adapted from Neumann F. et al. Cyproterone Acetate for the Treatment of
Androgenisation. 1989: Diesbach, Berlin.
АНТИАНДРОГЕН
Андроген
Рецептор
андрогена
САЛЬНАЯ
ЖЕЛЕЗА
Гиперсекреция,
ороговение протока,
задержка эвакуации,
бактериальная
колонизация,
воспаление
АКНЕ,
СЕБОРЕЯ
ВОЛОСЯНОЙ
ФОЛЛИКУЛ
ГИПОТАЛАМУС
ГИПОФИЗ
ЯИЧНИКИ
Стимуляция
роста волоса
ГИРСУТИЗМ,
АЛОПЕЦИЯ
АМЕНОРЕЯ
БЕСПЛОДИЕ
ФЛУТАМИД – нестероидный «чистый»
антиандроген – блокатор андрогенных
рецепторов
4-нитро-3-трифторметилизобутиранилид
ЛС: Флутафарм (ВАТ «Фармак»), Флуцином,
Флутамид, Фругил, Фукерел и др.
Традиционные показания: Мужчины - Рак
предстательной железы
Предлагаемые новые показания: Женщины –
гиперандрогенная патология (синдром
поликистозных яичников,
адреногенитальный синдром, бесплодие,
гирсутизм, нарушения цикла)
СХЕМА ЭКСПЕРИМЕНТА
имплантация капсул с
тестостероном
0
2
Флутафарм, 10, 5 или
2,5 мг/кг/день
4–5
6-7 нед
Время от начала эксперимента
ЭСТРАЛЬНЫЕ ЦИКЛЫ У КРЫС
С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ
овуляци
я
ановуляция
93,1%
6,9%
Персистентный
диэструс – 72,4 %
Нерегулярные циклы – 6,9 %
54,0%
Персистентный эструс – 20,7 %
69,0%
0,5%
85,7%
45,5%
1,4%
эструс
метаэструс+диэструс
12,9%
30,3%
проэструс
0,7%
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОЛОВОЙ ЦИКЛИЧНОСТИ У
КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ ФЛУТАМИДА
ИНТАКТНЫЕ
овуляция
100%
ановуляция
Тестостерон
93,1%
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ
Флутамид
6,9%
10 мг/кг
2,5 мг/кг
5 мг/кг
5,4%
94,6%
64,3%
100%
35,7%
СТРУКТУРА ЭСТРАЛЬНЫХ ЦИКЛОВ У ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ КРЫС,
ПОЛУЧАВШИХ ФЛУТАМИД
ФЛУТАМИД
68,1%
КОНТРОЛЬ
10 мг/кг
28,1%
3,8%
66,8%
53,5%
36,2%
5 мг/кг
29,8%
10,3%
3,4%
77,0%
2,5 мг/кг
метаэструс +
диэструс
21,6%
эструс
проэструс
1,4%
а
а
Гістологічна
будова
яєчників щурів
• а - контроль
б
б
в
в
• б – експериментальна
• гіперандрогенія
• в – експериментальна
• гіперандрогенія +
флутафід
СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В КРОВИ ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ
САМОК КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АНТИАНДРОГЕННОЙ
ТЕРАПИИ
Тестостерон, нмоль/л
Эстрадиол, пмоль/л
диэстру
с
2
250
250
200
200
150
150
100
100
50
50
0
0
эстру
с
1,5
1
0,5
0
Контроль
Гиперандрогенные
Флутамид,
10мг/кг
Флутамид,
5мг/кг
Флутамид,
2,5 мг/кг
РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЛУТАФАРМА ПРИ
СИНДРОМЕ СКЛЕРОПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Положительный эффект в отношении:
• нарушений менструального цикла
• гирсутизма
• морфологии яичников
Перспективы:
Восстановление овуляций, фертильности,
повышение эффективности
гормональных индукторов овуляции в
схемах комбинированного лечения
бесплодия
Благодарность сотрудникам
Носенко Н.Д.
Тарасенко Л.В.
Синицын П. В.
Полякова Л.И.
Лимарева А.А.
Скачать