Тиадиазоло[1,5-a]пиримидины в качестве перспективных предшественников биологически активных гетероциклов

Тиадиазоло[1,5-a]пиримидины в качестве перспективных предшественников
биологически активных гетероциклов
К.В. Саватеев, Е.Н. Уломский, В.Л. Русинов, Л.И. Русинова
E-mail: i-krafttt@yandex.ru
Аннотация
В данной работе был предложен новый способ синтеза аномальных нуклеозидов с
помощью нитротиадиазолопиримидинов через реакцию хлордезоксигенирования и
аминирования. Кроме того, полученные 5-алкиламино-6-нитро-7-оксотиадиазоло[1,5a]пиримидины являются перспективными структурными аналогами ингибиторов
аденозиновых рецепторов.
Ключевые
слова:
аденозиновые
рецепторы,
хлордезоксигенирование, тиадиазолы, пиримидины.
аномальные
нуклеозиды,
Региоспецифичный синтез биологически активных 7-замещенных пуринов
является важной проблемой в синтезе лекарственных средств принадлежащих к группе
аномальных нуклеозидов. На сегодняшний день большинство подходов к синтезу
аномальных нуклеозидов представляют собой алкилирование гетероциклического
остова с большей или меньшей степенью селективности [1]. Таким образом, основная
проблема заключается в образовании второго региоизомера, который зачастую
обладает нежелательной биоактивностью [2], что приводит к необходимости
разделения близких по свойствам изомеров.
Нами был предложен региоспецифический подход к синтезу аномальных
нуклеозидов, который включает синтез 7-R-пуринов (II) из соответствующих азоло[1,5a]пиримдиинов (I).
Y
R1
X N
K
N
(I)
R2
N
N
N
N
(II) R3
X=Y=K=N
X = N; Y = CH; K = S
R1, R2 = nitrogen-containing groups
Синтетически, путь от соединения (I) к пуринам (II) проходит через конверсию
исходных оксопроизводных (I) в соответствующие хлоргетероциклы с последующим
аминированием
последних.
В
этом
случае,
одним
из
преимуществ
тиадиазолопиримидинов над тетразолоаналогами является большая стабильность
хлорпроизводного (2): оно может быть выделено из реакционной массы и
охарактеризовано. Соответственно, благодаря этому, на стадии аминирования
образуется меньше побочных продуктов, что упрощает выделение продукта (3) и
повышает
выход.
Стоит
отметить,
что
хлордезоксигенирование
нитротиадиазолопиримидинов представлено в литературе [3], однако метод не описан
для 2-незамещенных тиадиазолопиримидинов. Именно последние представляю интерес
с точки зрения дальнейшей возможности деструкции тиадиазольного фрагмента и
получения аномальных нуклеозидов пуринового ряда.
O
NO2
N N
S
O
O
Py
OH
N
NO2
N N
POCl3
S
(2)
(1)
S
Cl
N
(3)
R = Bu; i-Bu; Pr; AcO(CH2)2-4;
O
NO2
N N
RNH2
N R
H
N
O
CH2
Кроме того, 5-алкиламино-6-нитротиадиазоло[1,5-a]пиримидины (3) являются
близкими структурными аналогами триазолотриазинов, которые показывают
активность в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов [4]. Так, одним из
наиболее перспективных антагонистов АР является ZM-241385 [5]. Структура
синтезированных тиадиазолопиримидинов (3) моделирует ключевые особенности
строения ZM-241385, в частности нитрогруппа является хорошим электронным
аналогом пиридинового N-атома, в то время как тиадиазольное кольцо представляет
собой альтернативу триазольному циклу. Еще одним преимуществом предлагаемого
подхода является возможность гибкой модификации группы-линкера, которая в
структуре ZM-241385 представлена остатком тирамина.
NH2
N N
O
N
OH
N
N
N
H
O
S
(ZM-241385)
NO2
N N
N
NH
R
(3)
Кроме того, нами была проведена модельная деструкция тиадиазольного цикла
на одном соединении из указанного ряда. Оказалось, что при обработке соединения (3а)
5% раствором гидроксида натрия образуется продукт деструкции (4), причем, судя по
результатам ИК-анализа – отсутствию интенсивной полосы нитрильной группы,
деструкция проходит сразу до SH-формы.
O
N N
S
N Bu
H
N
(3a)
O
O
NO2
1. NaOH
2. HCl
NO2
HN
NC
S
(4)
N
N Bu
H
NO2
HN
HS
(5)
N
N Bu
H
Таким образом, в данной работе была синтезирована серия 5-R-амино-6-нитро-7оксотиадиазоло[1,5-a]пиримидинов,
которые
являются
перспективными
предшественниками к синтезу широкого круга потенциально биологически активных
гетероциклов. Выбор заместителей при аминогруппе основан на литературных данных,
которые показывают что 8-алкилтриазолопурины и 7-R-пурины демонстрируют
высокую полезную биологическую активность [6].
Проект выполнен при поддержке Российского научного фонда (грант № 14-1301301) и Министерства образования и науки РФ (проект № 2458).
Литература
[1]: Tindall C.G.; Robins R.K. et al, Journal of Organic Chemistry, 1972, 25, 3985-3989;
[2]: Gholam Hossein Hakimelahi et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 3710-3720;
[3]: Suzuki; Miwa; Aibara; Kanno et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1992, 2, 357-363;
[4]: Jorg M., Shonberg J., Mak F., Miller N., Bioorg. And Med. Chem. Let., 2013, vol. 23, p. 34273433;
[5]: Poucher et al., British Journal of Pharmacology, 1995, 115, 1096-1102;
[6]: Biamonte M.; Boehm M.; Fan J.; Hong K., J. Med. Chem., 2006, vol. 49, #17, p. 5352-5362.