5. Коровина М.А., Никитенкова В.Н., Гусев И.В. Изучение

ИЗУЧЕНИЕ МАССОПЕРЕНОСА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ФОРМОУСТОЙЧИВЫХ ГИДРОГЕЛЕВЫХ МАТРИЦ
Коровина М.А.
ООО «НПО ТЕКСТИЛЬПРОГРЕСС»
Никитенкова В.Н.
ООО «КОЛЕТЕКС»
Гусев И.В.
ООО «НПО ТЕКСТИЛЬПРОГРЕСС»
Аннотация. В целях создания лечебных формоустойчивых гидрогелевых матриц
из полимеров-полисахаридов с импрегнированными лекарственными препаратами, применяемых для направленной доставки лекарств в поврежденные ткани, рассмотрен массоперенос лекарственных препаратов из создаваемых гидрогелевых матриц в жидкую
среду. Выявлено влияние рН – среды на выход лекарственных препаратов из биополимерных формоустойчивых матриц, предназначенных для их локального подведения.
Ключевые слова: альгинат натрия, формоустойчивые гидрогелевые матрицы,
массоперенос лекарственных препаратов.
Abstract. Was considered the mass transfer of drugs from shape-steady hydrogel matrices to a liquid environment. Was revealed the influence of pH - environment on the way out
drugs from biopolymer shape-steady matrices, designed to for their local bringing.
Keywords: sodium alginate, stability shape-steady hydrogel matrices, mass transfer of
drugs.
В последние годы в медицине все в больших масштабах применяются
биополимерные материалы. В настоящее время из биополимеров изготавливается множество видов медицинских изделий и с каждым годом это количество только увеличивается.
Среди полимеров заметное место занимают пространственно-сшитые
полимеры, используемые для создания высокотехнологичных материалов
для различных областей [1-3].
Анализ развития фармакологической индустрии позволяет сделать заключение, что сегодня основные средства инвестируются не в создание
1
новых лекарственных препаратов, а в разработку новых путей и средств их
доставки к очагам поражения, то есть в разработку их направленного
транспорта.
Работы, проводимые под руководством д.х.н., вед.н.с. И.М. Липатовой
в течение последних лет в Институте химии растворов РАН г. Иванова, по
разработке технологии создания гидрогелевых материалов и работы в ООО
«Колетекс» по созданию изделий медицинского назначения позволили создать на основе современных технологий формоустойчивые биополимерные матрицы, обеспечивающие дозированное и пролонгированное поступление различных лекарственных препаратов к очагам поражения [4].
В основе формоустойчивой матрицы лежат биоактивные полимеры
природного происхождения (в основном полисахариды), в которые по специальной технологии инкорпорированы лекарственные препараты (ЛП).
Реализация метода направленного подведения ЛП в составе формоустойчивых матриц позволяет создать новый эффективный щадящий подход к комплексному лечению больных. Использование данных лечебных
материалов возможно в различных клинических и амбулаторных учреждениях, в том числе стоматологического, челюстно-лицевого, гинекологического и онкологического профиля.
По данным ВОЗ, около 80% людей в той или иной степени страдают
заболеваниями полости рта (стоматит, гингивит, пародонтит и т.д.), и остро стоит проблема адекватного лечения и профилактики этих заболеваний.
Кроме того, при лечении злокачественных новообразований орофаренгиальной зоны, одним из наиболее значимых осложнений лучевой и химиолучевой терапии является повреждение слизистой полости рта, глотки,
гортани и шейного отдела пищевода (мукозиты, эзофагиты).
Другая область применения создаваемых формоустойчивых биополимерных матриц – гинекология. По статистике за последние семь лет заболеваемость воспалением половых органов увеличилась на 40% и продол2
жает набирать рост.
В настоящее время на фармацевтическом рынке для лечения данных
заболеваний существует широкий спектр лекарств. К ним относятся как
препараты системного характера для перорального приема (таблетки), так
и для местного применения (мази, свечи). Однако их применение не позволяет подвести лекарственные препараты непосредственно к очагу поражения в достаточно высокой по медицинским показаниям концентрации. Поэтому вопрос локального подведения ЛП является весьма актуальным.
Также актуален вопрос направленного подведения анальгезирующих
средств при мелких оперативных вмешательствах и процедурах при лечении заболеваний женской половой сферы, которые в частых случаях требует системного, в т.ч. внутривенных анестезирующих средств. Использование формоустойчивых биополимерных матриц с входящими в их состав
анестетиков решает эту проблему и позволяет отказаться от системного
введения указанных препаратов.
Определяющими требованиями, которым должны отвечать создаваемые формоустойчивые биополимерные матрицы, является способность с
заданной скоростью высвобождать введенный лекарственный препарат в
условиях комбинированного действия температуры. Умеренных механических воздействий и ферментативно-электролитной среды, характерной для
ротовой полости, различной рН вагинальной среды. Создаваемые изделия
должны быть мягкими, пластичными, с хорошими тиксотропными свойствами, стерильными, не травмировать поврежденные болезненные ткани
у пациента, не должны обладать неприятным вкусом и приводить к стимуляции рефлекторных актов. Кроме того, все ингредиенты матрицы должны
быть нетоксичными, биосовместимыми и биодеградируемыми, химически
индифферентными по отношению к вводимым ЛП и устойчивыми в условиях γ – стерилизации.
Основным компонентом для получения формоусойчивых биополи3
мерных матриц нами был выбран альгинат натрия [5]. Применение альгинатов в клинической медицине в качестве биологически активного вещества, в пищевой промышленности и биотехнологии основано на его способности к структурированию растворов, а также благодаря его уникальным физико-химическим свойствам, хорошим связующим способностям.
В медицинской практике известно положительное действие солей альгиновой кислоты как местных тканевых стимуляторов развития грануляционной ткани, процессов регенерации и эпителизации.
Целью данной работы являлось изучение процесса массопереноса лекарственных препаратов из формоустойчивых биополимерных матриц, в
среды с различными рН, сопоставимыми с рН в полостях организма (5-8).
В качестве жидкостей моделирующих данные условия с точки зрения рН,
были выбраны дистиллированная вода, физ.раствор, 1% раствор молочной
кислоты, 1% раствор NaOH.
Формоустойчивые биополимерные матрицы получали по специально
разработанной технологии [6]. Использовался альгинат натрия с различной
молекулярной массой от 500 до 700 кДа, предоставленные ООО «Реал
БИО». В качестве ЛП были выбраны иммуномодулятор – деринат (дезоксирибонуклеат натрия (ДНК)), анестетик – лидокаин, антисептик – диоксидин. Инкорпорирование ЛП происходило на стадии приготовления гидрогелевой полимерной композиции, из которой в дальнейшем и получали
формоустойчивые биополимерные матрицы. Концентрация альгината
натрия в композиции определялась нами экспериментально, концентрация
лечебного препарата вводимого в формоустойчивые биополимерные матрицы осуществлялось исходя из разрешенной по медицинским показаниям
суточной дозы [7].
4
O
N
CH2OH
N
CH2OH
O
Диоксидин (Dioxydinum)
CH3
NH
CH3
C2H5
C
CH2
.
N
HCl . H2O
C2H5
O
Лидокаин (Lidocainum)
Установленная и апробированная в клинических условиях концентрация лекарственных препаратов, вводимых в биополимерные композиции, составляла 0,25 масс. % в случае использования ДНК; 2,0 масс. % в
случае лидокаина и 0,9 масс. % в случае диокидина. Сшивку полимеров в
композиции проводили с использованием коллоидного раствора сульфата
кальция, с целью достижения формоустойчивости изделия. Биополимерные матрицы с инкорпорированными в ее структуре лекарственными препаратами формировались в течение 2-6 часов при температуре 25°С.
Для осуществления серии экспериментов по изучению массопереноса
ЛП из формоустойчивых матриц в различные среды была использована
установка IKA KS 260 basic, состоящая из платформы, на которой закрепляются закрытые сосуды с образцами. Платформа совершает возвратнопоступательные движения. Температура в сосудах 25оС, модуль ванны варьировался. Периодически, пробу определенного объема отбирали из колбы на анализ. Полученную пробу анализировали спектрофотометрическим
методом, а затем вносили обратно в колбу. Снимали спектр поглощения
5
лечебного препарата в УФ- и видимой области.
Поскольку в ходе эксперимента в водную вытяжку попадают и полимеры, составляющие гидрогелевую матрицу, для проверки аддитивности
поглощения измеряемого вещества и фона были сняты спектры растворов
ЛП в присутствии альгината натрия, а также этих же систем без ЛП (рис. 1
на примере диоксидина).
Характер спектра лечебного препарата десорбированного из формоустойчивой матрицы в дистиллированную воду, раствор молочной кислоты, в физ.раствор (NaCl 0,9 %), щелочной раствор (раствор NaOH 1%),
идентичен спектру исходного диоксидина и имеет максимум поглощения
при λmax= 374 нм (рис. 2), что свидетельствует о том, что препарат при
инкорпорировании в полимерную матрицу не претерпевает химических
превращений.
Еще один вариант моделирования массопереноса ЛП из формоустойчивой матрицы во внешнюю среду, заключался в замене определенного
объема внешней среды, в котором идет десорбция препарата, через строго
определенное временя на «чистую среду» (так называемая «модель с уносом») [8]. Эта ситуация приближена к реальной, например в случае нахождения гидрогелевой формоустойчивой матрицы в ротовой полости.
Лекарственный препарат высвобождается из матрицы, распространяется по объему ротовой полости, а затем уносится в организм. Однако за
счет работы слюнных желез в ротовой полости увеличивается объем «чистой» жидкости (слюна), концентрационное равновесие между лекарственным препаратом в полимерной матрице и внешней среды сдвигается
и происходит поступление новой порции лекарственного препарата из
матрицы в полость.
6
Рис. 1. УФ-спектры: 1 – диоксидин в растворе альгината натрия; 2 – раствор альгината натрия
Рис. 2. Влияние рН на кинетику массопереноса ЛП диоксидина из формоустойчивой альгинатной матрицы во внешнюю среду
Из представленных на рис. 2 графиков, по кинетике, высвобождение
диоксидина из полимерной матрицы следует, что скорость высвобождения
зависит от величины рН.
7
В течение первых 60 минут при рН внешней среды сопоставимы с рН
ротовой полости (5-6 ед.) десорбируется примерно 50 % ЛП. Таким образом, можно констатировать пролонгированность действия формоустойчивой матрицы, которая, остается в зоне поражения у больного, располагаясь
там мягким, не травмирующим слоем, продолжает поставлять в зону поражение требуемое лекарство.
Таблица 1
Влияние рН среды на степень набухание гидрогелевой матрицы
рН=3
рН=4
рН=5
рН=6
рН=7
1,36
1,42
1,65
1,56
1,55
Поскольку спектральными исследованиями (рис. 2) не было подтверждено теоретически возможного связывания диоксидина альгинатом
натрия, полученный результат по влиянию внешней среды на степень высвобождения диоксидина можно объяснить снижением плотности пространственной сетки гидрогеля. Однако следует учитывать, что со снижением плотности сетки гидрогеля, снижается формоустойчивость таблетки,
и возрастает вероятность ее чрезмерного размягчения при стерилизации.
Согласно экспериментам, больные могут использовать формоустойчивые
матрицы в течение 2-3 часов без ее замены.
В данном эксперименте четко прослеживалось влияние рН среды. Таким образом, в ходе выполнения работы, были исследованы закономерности влияния внешней среды на скорость и полноту высвобождения лекарственного препарата диоксидина из формоустойчивых биополимерных
матриц.
Клинические испытания, проведенные в институте им. Герцена показали высокую эффективность разрабатываемых формоустойчивых матриц
с выбранными лекарственными препаратами. Данные исследования можно
считать перспективными, требующие дальнейшего изучения и усовершенствования.
8
Литература
1. Артюхов А.А. Макропористые гидрогели на основе сшитого поливинилового спирта. / Автореферат. – 2006.
2. Валуев Л.И., Валуева Т.А., Валуев И.Л., Платэ Н.А. Полимерные
системы для контролируемого выделения биологически активных соединений. / Успехи химии, т. 43, 2003, с. 307 – 328.
3. Самченко Ю.М., Пасмурцева Н.А., Ульберг З.Р. Диффузия лекарственных препаратов из гидрогелевых нанореакторов / Доклады Национальной академии наук Украины, 2007, №6.
4. № заявки 2010121713/15. Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы. – 2010.
5. Добродеева Л.К., Белозеров В.П., Кондаков Н.И. и др. Пищевые
добавки водорослевого происхождения для профилактики и лечения иммунодифицитных состояний. Архангельск, 1996. 12 с.
6. № заявки 2010121712/14. Способ получения гидрогеля лечебного
назначения (варианты). – 2010.
7. Машков М.Д. Лекарственные средства. / 15-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. – 2008.
8. Олтаржевская Н.Д. Теоретические основы и технология получения
текстильных медицинских материалов с заданными свойствами. / Диссертация. – 1995. 366 с.
9