Цитостатические средства

Цитостатические средства
В связи с высокой клеточной активностью эпидермиса, усиленным синтезом белка,
шелушением при псориазе в случаях, когда заболевание протекает тяжело, плохо поддается
обычным методам лечения, прогрессирует, показано применение цитостатических. Они
оказывают тормозящее влияние на деление клеток, рост соединительной ткани и относятся в
первую очередь к антиметаболитам (нарушают внутриклеточный обмен).
Меркаптопурин тормозит образование молодых клеток
Применение: Различные о. и х. лейкозы, хорионэпителиома матки, .
Противопоказания: Гиперчувствительность, резистентность опухоли, угнетение функции
костного мозга (лейкопения с числом лейкоцитов меньше 3Ї109/л, тромбоцитопения с числом
тромбоцитов меньше 100Ї109/л), ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие инфекции,
нарушение функции печени и почек, подагра или почечнокаменная болезнь в анамнезе.
Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, слабость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: наиболее часто - анемия, лейкопения,
тромбоцитопения
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, гепатотоксическое действие,
холестаз, изъязвления в ЖКТ, печеночная энцефалопатия.
Со стороны мочеполовой системы: менее часто - гиперурикемия или нефропатия.
Со стороны кожных покровов: гиперпигментация кожи, кожная сыпь, зуд.
Прочие: снижение иммунитета и предрасположенность к инфекциям.
Передозировка: Симптомы: немедленные - анорексия, тошнота, рвота, диарея; отсроченные миелосупрессия, дисфункция печени, гастроэнтерит.
Лечение: симптоматическое (эффективного антагониста нет, гемодиализ практически не
эффективен).
Способ применения и дозы: Внутрь. Взрослым и детям начальная доза внутрь - 2,5 мг/кг/сут или
80-100 мг/м2 (в среднем, 100-200 мг - взрослым, 50 мг - детям 5-летнего возраста). Возможно
повышение дозы до 5 мг/кг/сут (не более) в течение 4 нед. Поддерживающая доза: 1,5-2,5 мг/кг
или 50-100 мг/м2 в сутки. Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозу снижают.
При назначении одновременно с аллопуринолом (300-600 мг/сут) применяют только 1/3-1/4
обычной дозы меркаптопурина (снижение интенсивности метаболизма за счет блокады
ксантиноксидазы).
Суточную дозу применяют обычно однократно.
Меры предосторожности: С осторожностью назначают людям пожилого возраста (более
вероятны возрастные нарушения функции почек) и детям (требуется уменьшение доз), .
возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления,
кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных
щеток, нитей или зубочисток.
Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый
препарат в назначенное время.
В процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее
усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.
В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами.
Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или
кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен
на коже требуют немедленной консультации врача.
Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов, избегать занятий контактными видами
спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы,ограничение
частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на
скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и
т.д.).
Особые указания: Лечение должно проводиться под тщательным клиническим и
гематологическим контролем. Во время и после окончания лечения (в течение 2 нед) не реже 2 раз
в неделю проводят контроль периферической крови и костномозгового кроветворения. Необходим
контроль за функциями печени и почек, уровнем мочевой кислоты в крови.
При уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к
кровотечениям или появлении желтухи меркаптопурин следует отменить. и. Больных с
развившейся лейкопенией и нейтропенией следует тщательно наблюдать для выявления
признаков возникновения инфекции, при необходимости назначают антибиотики широкого
спектра действия эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и
соответствующих диагностических тестов.
Антивитамины – структурные аналоги витаминов; дезактивируют витамины, вызывая тем
самым витаминную недостаточность. При псориазе назначают антагонисты фолиевой кислоты.
Эти антиметаболиты оказывают цитостатическое влияние, блокируя обмен фолиевой кислоты и
подавляя рост эпителиальных клеток.
Аминоптерин является наиболее активным антагонистом фолиевой кислоты; отличается
высокой токсичностью, вследствие чего показан лишь при тяжелых формах псориаза. В процессе
лечения, через 2-4 недели, возможны осложнения: нарушение деятельности пищеварительной
системы, боль в области желудка, эрозивный стоматит, прерывание беременности, выпадение
волос и др. Эти осложнения обычно проходят через неделю после отмены препарата (волосы
могут отрасти месяца через 2). После улучшения от аминоптерина необходимо назначать
общепринятую терапию (в основном мазевую). Препарат не предупреждает рецидивов.
Метотрексат
Применение: – аналог аминоптерина, снижает активность клеток, оказывает иммунодепрессивное
влияние. Назначается при пустулёзном псориазе, эритродермии и экссудативной форме.
Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС , рак молочной железы, рак головы
и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; лимфомы, ретинобластома, остеосаркома, саркома
Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз , ревматоидный артрит.
Противопоказания: Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и
апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная
или почечная недостаточность.
Ограничения к применению: Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ,
перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск
гиперурикемии), пожилой и детский возраст..
Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная
боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, судороги, в отдельных
случаях - утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность,
конъюнктивит, избыточное слезотечение, светобоязнь,
Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения,
тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия,
геморрагия, гипотензия, тромбоэмболические изменения
Со стороны респираторной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких,
обострение легочных инфекций.
Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота,
диарея, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит,
поражение печени,
Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или
выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и
сперматогенеза, фетальные дефекты.
Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко),
фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или
гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический
эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона.
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.
Прочие: иммуносупрессия, редко - оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная,
грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.
Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического
действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей
мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы
вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во
избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.
Способ применения и дозы: Внутрь
Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности
терапии, переносимости.
Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы
(разовая доза ниже 100 мг/м2), средние (разовая доза 100-1000 мг/м2) и высокие (разовая доза
выше 1000 мг/м2).
Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15-20 мг/м2 2 раза в неделю
или 30-50 мг/м2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м2 в день 5 дней с повторением через 2-3
нед.
В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и
другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10-50 мг метотрексата с недельным
интервалом. При резистентном ревматоидном артрите - в/м 5-15 мг 1 раз в неделю, максимальная
доза в неделю - 25 мг.
Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза - 2,5-5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до
7,5-25 мг в неделю, еженедельная доза - 10-25 мг, максимальная суммарная доза - 25 мг в неделю.
Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом
в неделю (понедельник - утром и вечером, вторник - утром, далее - перерыв до следующего
понедельника).
Меры предосторожности: контроль периферической крови (количество лейкоцитов и
тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3-5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 710 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед)
Активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить
рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число
лимфоцитов в крови составляет менее 1,5Ї109/л, количество нейтрофилов - менее 0,2Ї109/л,
количество тромбоцитов менее 75Ї109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более
первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание
уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование
костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по
окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания
инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют
введением кальция фолината).
Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция
должна быть щелочной в день введения и в последующие 2-3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят
смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400-800 мл изотонического раствора
натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в
повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).
При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при
пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.
период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами
Бусульфан (или Милеран, Миелосан) – аналог метотрексата, производится в Швеции.
Отличается значительно меньшей токсичностью, однако вызывает побочные явления в виде
угнетения костномозгового кроветворения, сосудистой дистонии, снижения половой функции у
мужчин, рвоты, поноса и др.
Гидроксимочевина менее токсичен, нежели метотрексат. Оксипроизводное мочевины.
Применяют гидроксимочевину для лечения хронического миелолейкоза, лим- фогранулематоза,
меланомы, при метастазах рака молочной железы. Механизм противоопухолевого действия связан
со способностью соединения ингибировать рибонуклеозиддифосфатредуктазу, являющуюся
одним из ключевых ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Препарат легко всасывается при
приеме внутрь, пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1 - 2 ч, период
полусуществования - около 2 ч. Про- ходит через гематоэнцефалический барьер. Около 80 %
выделяется с мочой в течение 12 ч. Принимают внутрь в капсулах, содержащих по 0,5 г
гидроксимочевины. Обычно назначают по 1 капсуле 3 - 4 раза в день. Курс лечения 3 - 4 нед.
Существуют также другие схемы лечения (80 мг/кг 1 раз в 3 дня; 20 - З0 мг/кг ежедневно;
продолжительность курса лечения 6 нед). Препарат обычно хорошо переносится. Возможно
развитие диспепсических явлений, кожных аллергических реакций, редко стоматита, а также
лейкопении, мегалопластической анемии, тромбоцитопении. Побочные явления обычно быстро
проходят после отмены препарата. Гидроксимочевина противопоказана при тяжелых нарушениях
функции кост- ного мозга, тяжелой анемии и выраженной лейкопении, при кормлении грудью,
Форма выпуска: в капсулах по 0,5 г в упаковке по 100 штук.
Новэмбихин – еще менее токсичен, меньше угнетает костномозговое кроветворение. Вводят
внутривенно 3 раза в неделю; курс 10-20 инъекций. Противопоказан при заболеваниях сердечнососудистой системы, печени и почек.
Фторафур Фторафур является производным фторурацила (пролекарством).
Противоопухолевое действие обусловлено высвобождающимся в организме фторурацилом. По
сравнению с фторурацилом, фторафур лучше переносится больными. На кроветворение действует
подобно фторурацилу, вызывая в больших дозах лейкопению, тромбоцитопению и анемию. При
приеме внутрь фторафур быстро всасывается. Применяют при злокачественных опухолях
желудка, толстой, сигмовидной и прямой кишки, раке молочной железы; при кожных лимфомах
(ретикулезе кожи), а также при диффузных нейродермитах и эндогенных увеитах псориатических
артритах, так как обладает анальгезирующим и местноанестезирующим действием.
. Суточная доза составляет обычно 30 мг/кг, но не более 2 г. Общая доза на курс лечения 30 - 40 г.
Внутрь назначают фторафур в капсулах. Суточная доза 1,6 - 2,0 г (30 мг/кг) в 2 приема с
промежутком 12 ч. Доза на курс лечения 40 - 60 г. При необходимости проводят через 1,5 - 2 мес
повторные курсы.
При кожных лимфомах и нейродермите вводят фторафур внутривенно по 0,4 г (10 мл 4 %
раствора) 1 раз в день. Курс лечения 10 - 15 введений (всего от 4 до 6 г препарата). При
эндогенных увеитах применяют 4 % раствор методом фонофореза (ванночкового). Курс лечения
10 - 15 ежедневных процедур по 5 мин. Лечение проводят 2 - 3 раза в год.
Побочные действия: При длительном применении фторафура и его натриевой соли и при
повышенной чувствительности больного, возможно возникновение тошноты, рвоты, стоматита,
диареи, лейкопении, тромбоцитопении. Лечение должно проводиться под контролем состояния
кроветворения. Препарат противопоказан при уровне лейкоцитов ниже 3 х 109/л и тромбоцитов
ниже 100 х 109/л, в терминальных стадиях болезни, при заболеваниях печени и почек, при острых
профузных кровотечениях, резко выраженных анемиях. Применение фторафура методом
фонофореза противопоказано при гипотензии глаза, отслойке сетчатки и заболеваниях, при
которых исключается лечение ультразвуком.