Этика проведения клинических исследований доцент Нечаев О.И. История этического вопроса • Столетиями люди лечили и проводили эксперименты лечение=исследование Клинические исследования и клиническая практика Клинические исследования: • Изучают биологию, здоровье, болезни… • Создают генерализуемое знание, полезное для всех, т.е служат коллективному благу • Может давать индивидуальное благо, но это не цель Клиническая практика: • Цель: диагностика, лечение, защита, уход – каждому • Удовлетворяет потребностям, отвечает ожиданиям • Поддерживает благополучие пациентов, имеет объяснимое ожидание успеха 2 фундаментальных вопроса: Должны ли мы проводить исследования с людьми? Почему ? Если да, то как нам следует их проводить? Две стороны • Прогресс невозможен без исследований • Человек не должен быть средством достижения цели, он – сама цель • Неприкосновенность, безопасность, достоинство, свобода выбора Первичный этический момент Просить человека принять на себя риски и бремя участника исследования для пользы общества и других пациентов (потенциал для эксплуатации – неэтично) Индустрия лекарств: До-1900 • Многие продукты оказались наркотиками или на 90% содержали алкоголь • В 1898 Bayer продала героин как «лучший супрессант кашля” • Патентованные лекарства продаются на 75 млн $ ежегодно Patent medicines • Возмущение общественности и Конгресса США привели к созданию in the “Pure Food and Drugs Act of 1906” (на этикетках д.б. ингредиенты) Сироп сульфаниламида (1937) • В 1937 г американская компания S. E. Massengill выпустила сульфаниламид в жидкой форме – для детей, в качестве растворителя был выбран диэтиленгликоль. Продукт имел приятный малиновый вкус • В октябре 1937 г AMA получила большое количество отчетов о пациентах с: • Выраженными абдоминальными болями • Тошнотой и рвотой • Почечной недостаточностью • Умерших • 105 человек в 15 штатах умерли, в том ч. 34 ребенка • Диэтиленгликоль – яд, однако, производитель не сделал ничего незаконного • Химик компании Гарольд Уоткинс покончил жизнь самоубийством «Federal Food, Drug and Cosmetic Act» (1938) • Требуется доказательство безопасности для утверждения и последующей коммерциализации (NDA) • Безрецептурные лекарства должны иметь адекватные предостережения и инструкции по использованию • Положения о гражданской и уголовной ответственности Талидомид • 1959 г. Западная Германия. Для уменьшения утреннего недомогания во время беременности и бессонницы • Хотя FDA не дал разрешение, 40 американским врачам было разрешено использовать талидомид в клинических испытаниях • В середине 60-х годов, 10-12 тыс. врожденных пороков во всем мире Kefauver-Harris Drug Amendments (1962) Были приняты после талидомидовой трагедии • ужесточены требования к безопасности • Должна быть доказана как эффективность, так и безопасность до маркетинга • Требования регистрации в FDA, и дали FDA “четко определенные полномочия требовать соблюдения надлежащей производственной практики” В 1966 FDA выпустило Guidelines for Reproduction Studies • Новый препарат должен иметь исследования по репродукции по меньшей мере на двух видах животных с применением двух уровней доз Этика проведения клинических исследований Этика клинических исследований до второй мировой войны Не было правил относительно проведения клинических исследований Исследователи руководствовались своей совестью и этикой коллег и наставников В 1932 началось Tuskegee Study под эгидой службы ОЗ США • Проспективное обсервационное исследование нелеченнного латентного сифилиса у 400 бедных черных мужчин Исследования нацистских врачей • Нацистские врачи проводили жестокие и смертельные эксперименты над заключенными в концлагерях и пленными во время II мировой войны • 9 декабря 1946 г состоялся военный суд в Нюрнберге, Германия Нюрнбергский кодекс (1947) медпортал.com/sistemyi.../nyurnbergskiy-kodekspervyiy-mejdunarodnyiy.html bibliofond.ru/view.aspx?id=651544 Нюрнбергский кодекс описывает 10 принципов этического проведения исследований с людьми Основные принципы: • Должно быть получено добровольное согласие • Должно быть выполнено предварительное исследование с животными, чтобы определить риск • Исследования должны проводиться лицами, имеющими научную квалификацию Принята ООН в 1948 Признан как международный свод правил медицинских исследований Нюрнбергский кодекс (1947) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 основных положений Добровольное информированное согласие Эксперимент должен быть на благо человечества, а его результаты невозможно получить другими методами Эксперимент должен быть основан на предшествующих исследованиях на животных Нужно избегать физических, умственных страданий и травм; Эксперимент не должен приводить к смерти или инвалидности; Понимание риска и пользы Нужно защищать участников научных исследований от травм инвалидности или смерти; Эксперименты над людьми должны проводиться только научно квалифицированным персоналом; Участники научных исследований вправе прекратить своё участие Хельсинкская декларация 1964 • acto-russia.org/files/WMA_Helsinki.doc В ответ на талидомидовую трагедию 18th Всемирная Медицинская Ассамблея, проводимая в Хельсинки, приняла резолюцию по исследованиям с участием людей Основные принципы исследований с участием людей Требует информированного согласия от субъектов исследования Требует этическое одобрение и просмотр исследования National Research Act of 1974 Исследование Tuskegeeпроводилось до 1972. По оценкам, 100 субъектов умерло в результате не-лечения Конгресс США принял Национальный Закон исследований • Требовал рассмотрения протоколов исследований IRB на соответствие этическим стандартам • Создать комиссию по изучению этических проблем в медико-биологических и поведенческих исследованиях IRB – institutional review board – институциональный наблюдательный совет Исследование Tuskegee The Belmont Report 1978 bioethics.uniongraduatecollege.edu/nih-grants/.../pdf/Belmont_Report-Russian.pd 3 базовых принципа медицинских исследований • Автономия (уважение к личности) • Благодеяние («не навреди») • Справедливость (равное распределение затрат и выгод) The Belmont Report Автономность • Уважение к решению человека относительно участия в испытании • Исследователи должны предоставить потенциальному участнику полную информацию об исследовании, чтобы помочь принять информированное решение Благодеяние • Субъект должен получить пользу, или, хотя бы, не получить вред • Польза должна превышать риск Справедливость • Защита подгрупп пациентов, особенно уязвимые популяции, от несправедливого таргетирования или взятия на себя бремени исследования, которое будет преимуществом для других • Равенство и справедливый отбор субъектов Продолжающиеся проблемы в клинических исследованиях • Смерть 18-летнего пациента в клиническом испытании генной терапии в Университете Пенсильвании в 1999: Были нарушены правила: – Он был включен в качестве замены другого волонтера, несмотря на высокий уровень аммиака, что было критерием исключения – Сокрытие информации Университетом о серьезных побочных эффектах генной терапии у двух пациентов – Отсутствие в документах информации о смерти обезьян при данном способе лечения • Случай в институте Кеннеди-Кригера (1993) – Исследователи, не оглашая реальных целей, побуждали чернокожие семьи селиться в дома, окрашенные свинцовыми белилами, чтобы исследовать уровни свинца в организмах детей. • Закрытие академических клинических исследовательских программ по различным причинам (Duke, Johns Hopkins, etc) Современные тренды в Надзоре и Регуляциях Усиленная инфраструктура для надзора клинических исследований в учебных заведениях HIPAA – право на защиту неприкосновенности личной медицинской информации Добровольная аккредитация IRBs • AAHRPP: программы защиты институциональных исследований с участием людей Законодательство Республики Казахстан в области защиты прав пациентов и участников исследований. Конституции РК ( ст.29, ст.31, ст.39) «Закон об охране здоровья граждан в Республике Казахстан» ( 7 июля 2006 года № 170) Закон РК “О лекарственных средствах” от 13.01.2004 № 522-2 (ст.19, 20) . https://egov.kz/cms/ru/law/list/V070004894_ www.rcrz.kz/docs/etic/23..pdf pharmnews.kz/.../etika-biomedicinskih-issledovaniy-v-respublike-kazahstan-problem Законодательство Республики Казахстан в области защиты прав пациентов и участников исследований Инструкция по проведению доклинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств в Республике Казахстан (утверждена приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 14 февраля 2005 года № 51); Инструкция по проведению клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств в Республике Казахстан (Утверждена приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 14 февраля 2005 года № 53); Стандарт отрасли РК “Надлежащая клиническая практика” (2006.) Нюрнбергский процесс над нацистскими преступниками - "дело врачей" Опыты на заключенных проводились преимущественно в концлагерях Бухенвальд, Равенсбрюк, Освенцим и Дахау. Нюрнбергский трибунал С 20 ноября 1945 г. по 1 октября 1946 г. в Нюрнберге заседал Международный военный трибунал и состоялся судебный процесс над главными нацистскими военными преступниками. Его продолжением явился проводившийся там же с 21 ноября 1946 года и весь 1947 год судебный процесс над врачами, участвовавшими в преступных экспериментах над заключенными концлагерей. К суду было привлечено 23 врача, в том числе и проводившие исследования научные сотрудники вне самих лагерей 1. преступления врачей не связанные с проведением научных исследований а."эвтаназия" пациентов психиатрических клиник 1939 год (секретный приказ Гитлера) б."рациональное" использование рабочей силы - снижение калорийности пищи плохо работающим с их последующей ликвидацией в. уничтожение неполноценных расс (евреев, цыган, славян и т.д.) г. Тренировка студентов по хирургии на заключенных( 8-10 человек на студента) 2. Преступления связанные с проведением экспериментов изучение патогенеза, клинической картины и методов лечения тифа, гнойных осложнений ран исследование физиологии "замерзания" и разработка методов лечения и профилактики исследования физиологии высотных полетов разработка методы массовой стерилизации разработка методов "множественной" овуляции для заселения "арийской" расой покоренных территорий аргументы само-защиты 1. выполняли приказ начальства; 2 в любом случае заключённых ждала смерть, а в случае экспериментов - они умирали на благо человечества; 3. в любом случае, интересы человечества, т.е. общественные интересы выше интересов отдельного человека. Объективное научное знание оправдывает любые жертвы при его получении. Трибунал постановил: а. приказ начальства не снимает ответственности с его исполнителя (ученые Института Коха под самыми разными предлогами уклонились от проведения экспериментов на заключенных) б. соучастие врача в умервшлении заключённых не имеет оправданий в. интерес человека, выступающего в роли объекта эксперимента, выше интереса человечества в получении объективного научного знания Нюренбергский код (не переводился в СССР) проведения медико-биологических экспериментов на человеке, 1949года 1. Добровольное согасие абсолютно необходимо 2.Эксперимент должен преследовать цель а) значимую, б) недостижимую другими методами 3. Основываться на предшествовавших экспериментах на животных Нюренбергский код 2 4. Проводиться так, чтобы минимизировать физические и психические страдания и избегать необратимых нарушений в организме экспериментуемого 5. Запрещено проводить эксперимент, если вероятно возникновение ситуации, приводящей к смерти 6. Степень риска не должна превышать значимости результата для человечества Нюренбергский код 3 7. Экспериментатор должен быть подготовлен к тому, чтобы купировать возможные осложнения 8. Эксперимент должен проводиться только профессионалом в данной области 9. Человек, участвующий в эксперименте обладает правом из него выйти в любой момент 10. Экспериментатор должен прервать эксперимент, если его дальнейшее проведение грозит здоровью или жизни подопытного человека. Конституционная основа правовой регуляции исследований на человеке Основа для законодательного регулирования биомедицинских исследований с участием человека дается Конституцией РФ, содержащей в ч.2 ст.21 положение, что «никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам». Разъяснение Конституционного суда РФ Конституционный Суд РФ в постановлении от 27 июня 2000 г.подтвердил - достоинство составляет основу признания и уважения всех прав и свобод человека. Проведение без согласия лица медицинских, научных и иных опытов рассматривается Конституцией РФ, как и международноправовыми актами о правах человека, в качестве частного случая жестокого, бесчеловечного и унижающего человеческое достоинство обращения (например, ст.7 Международного пакта о гражданских и политических правах). Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан ( Часть 3 ) Статья 43. Порядок применения новых методов профилактики, диагностики, лечения, лекарственных средств, иммунобиологических препаратов и дезинфекционных средств и проведения биомедицинских исследований Статья 43 – 1. Проведение биомедицинского исследования допускается в учреждениях государственной или муниципальной системы здравоохранения и должно основываться на предварительно проведенном лабораторном эксперименте. Статья 43 - 2 Любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта может проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Гражданин не может быть принужден к участию в биомедицинском исследовании. Статья 43 - 3 При получении согласия на биомедицинское исследование гражданину должна быть предоставлена информация о целях, методах, побочных эффектах, возможном риске, продолжительности и ожидаемых результатах исследования. Гражданин имеет право отказаться от участия в исследовании на любой стадии Федеральный закон от 22 июня 1998 г. N 86ФЗ "О лекарственных средствах" Статья 37. Решение о проведении клинических исследований лекарственных средств Решение о проведении клинических исследований конкретного лекарственного средства принимается федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, на основании положительного заключения комитета по этике при федеральном органе исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств; Исследования и права человека 1 Статья 40. Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных средств 1. Участие пациентов в клинических исследованиях лекарственных средств является добровольным. 2. Пациент даёт письменное согласие на участие в клинических исследованиях лекарственного средства. Исследования и права человека 2 Статья 40. Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных средств 3. Пациент должен быть информирован: 1) о лекарственном средстве и сущности клинических исследований указанного лекарственного средства; 2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного средства, степени риска для пациента; 3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья; 4) об условиях страхования здоровья пациента. Исследования и права человека 3 4. Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях лекарственного средства на любой стадии проведения указанных исследований. 5. Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного средства на несовершеннолетних должны предшествовать клинические исследования его на совершеннолетних. Исследования и права человека 4 Допускаются клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке, установленном Законом Российской Федерации "О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при её оказании". Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия законных представителей указанных лиц. Исследования и права человека 5 При проведении клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних необходимо письменное согласие их родителей. Исследования и права человека 6 7. Запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на: 1) несовершеннолетних, не имеющих родителей; 2) беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся клинические исследования лекарственных средств, предназначенных для беременных женщин, когда необходимая информация может быть получена только при клинических исследованиях лекарственных средств на беременных женщинах и когда полностью исключён риск нанесения вреда беременной женщине и плоду; 3) военнослужащих; 4) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на лицах, находящихся под стражей в следственных изоляторах. 49
