ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ "ОРЕНБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Кафедра патологической физиологии Реферат на тему: «Нарушение конечных этапов белкового обмена, синтеза мочевины. Гипераммониемия.» Студент (ка) 224 группы, лечебного факультета Кондакова Дарья Владиславовна 1 Оренбург, 2023 План: 1. Введение 2. Белковый обмен 3. Виды нарушений белкового обмена 4. Нарушения конечного этапа обмена белков 5. Нарушение синтеза мочевины 6. Гипераммониемия 7. Заключение 8. Список литературы 2 1.Введение Все белки находятся в состоянии непрерывного активного метаболизма распада и синтеза. Обменом белка обеспечивается вся пластическая сторона жизнедеятельности организма. В зависимости от возраста имеет место положительный и отрицательный азотистый баланс. В молодом возрасте преобладает положительный азотистый баланс (усиленный рост), а в зрелом и пожилом возрастах - состояние динамического азотистого равновесия, то есть стабилизирующий синтез, поддерживающий морфологическую целостность организма. В более пожилом возрасте - преобладание катаболических процессов. Регенерационный синтез, встречающийся в патологии, тоже является примером положительного азотистого баланса. За недельный период времени в печени обновляется до 50% азота, а в скелетной мускулатуре за это же время обновляется лишь 2,5%. Патология белкового обмена - это патология соответствия процессов синтеза и распада белков. Основная патология белкового обмена - общая белковая недостаточность, которая характеризуется отрицательным азотистым балансом. Наряду с возможностью развития этой общей формы нарушения белкового обмена, такое же нарушение может иметь место и в отношении отдельных видов белков (нарушение синтеза какого-либо вида белка в целом организме или в каком-нибудь органе). Межуточное звено в белковом обмене - нарушение обмена аминокислот. К патологии белкового обмена относится также нарушение образования и выведения конечных продуктов в белковом обмене (то есть патология собственно азотистого обмена). 2.Белковый обмен Известно, что белок состоит из аминокислот. В свою очередь аминокислоты являются не только источником. синтеза новых структурных белков, ферментов, веществ гормональной, белковой, пептидной природы и других, 3 но и источником энергии. Характеристика белков, входящих в состав пищи, зависит как от энергетической ценности, так и от спектра аминокислот. Средний период распада белка неодинаков в разных живых организмах. Так, у человека он составляет 80 суток. При этом многие белки у одного и того же организма обновляются с разной скоростью. Намного медленнее обновляются мышечные белки. Белки плазмы крови у человека имеют период полураспада около 10 суток, а гормоны белково-пептидной природы живут всего несколько минут. У человека за сутки подвергаются разрушению и синтезу около 400 г белка. Причем около 70 % образовавшихся свободных аминокислот снова идет на синтез нового белка, около 30 % превращается в энергию и должно пополняться экзогенными аминокислотами из пищи. Много белковых структур построено из неповторимых комбинаций только 20 аминокислот. Одни из них могут синтезироваться в организме (глицин, аланин, цистеин и др.), другие (аргинин, лейцин, лизин, триптофан и др.) не синтезируются и должны обязательно поступать с пищей. Такие аминокислоты называются незаменимыми. Те и другие очень важны для организма. Белки, содержащие полный набор незаменимых аминокислот, называются биологически полноценными. В сутки в организм взрослого человека должно поступать с едой около 70—90 г белка (1 г на 1 кг массы тела), причем 30 г белка должно быть растительного происхождения. Количество поступающего белка зависит и от выполняемой физической нагрузки. При средней нагрузке человек должен получать 100—120 г белка в сутки, а при тяжелой физической работе количество белка возрастает до 150 г. О количестве расщепленного в организме белка судят по количеству выделяемого из организма азота (с мочой, потом). Это положение основано на том, что азот входит только в состав белков (аминокислот). Состояние, при котором количество поступившего азота равно количеству выведенного из организма, называется азотистым равновесием. Известно, что 1 г азота соответствует 6,25 г белка. 4 Так, при расчете азотистого баланса исходят из того, что в белке содержится примерно 16 % азота. Состояние, при котором в организм с пищей поступает меньше азота, а больше его выводится, получило название отрицательного азотистого баланса. В данном случае разрушение белка преобладает над его синтезом. Это наблюдается при белковом голодании, лихорадочных состояниях, нарушениях нейроэндокринной регуляции белкового обмена. Положительный азотистый баланс — это состояние, при котором количество выведенного из организма азота значительно меньше, чем его содержится в пище (наблюдается накопление его в организме). Положительный азотистый баланс отмечается у беременных, у детей в связи с их ростом, при выздоровлении после тяжелых заболеваний и др. Белки в организме выполняют в основном пластическую функцию. Они входят в состав ферментов, гормонов, регулируют различные процессы в организме, осуществляют защитные функции, определяют видовую и индивидуальную особенности организма. Кроме того, белки используют в качестве энергетического материала, недостаточное обеспечение ими приводит к потере внутренних белков. Источником свободных аминокислот в первую очередь являются белки плазмы, ферментные белки, белки печени, слизистой оболочки кишечника и мышц, что позволяет длительное время поддерживать без потерь обновление белков мозга и сердца. На регуляцию белкового обмена влияют нервная система, гормоны гипофиза (соматотропный гормон), щитовидной железы (тироксин), надпочечников (глюкокортикоиды). 3. Виды нарушений белкового обмена На всех этапах белкового обмена могут существовать нарушения, которые имеют свои особенности. Первый этап: Всасывание и синтез Основное количество белков человек получает из пищи. Поэтому при нарушении переваривания и всасывания 5 развивается белковая недостаточность. Для нормального синтеза белков необходимо правильное функционирование системы синтеза. Нарушения этого процесса могут быть приобретенными или наследственными. Также уменьшение количества синтезируемого белка может быть связано с проблемами в работе иммунной системы. Важно знать, что нарушения в процессе всасывания белков приводит к алиментарной недостаточности (дистрофия тканей кишечника, голодание, несбалансированный состав пищи по аминокислотной составляющей). Также нарушение процессов синтезирования белков чаще всего ведут к изменению количества синтезированного белка или к образованию белка с измененной молекулярной структурой. В результате происходят гормональные изменения, дисфункция нервной и иммунной системы, также возможны геномные ошибки. Второй этап: Обмен аминокислот Нарушения обмена аминокислот также могут быть связаны с наследственными факторами. Проблемы на этом этапе чаще всего проявляются в нехватке тирозина. Это, в частности, провоцирует врожденный альбинизм. Более страшное заболевание, спровоцированное нехваткой тирозина в организме – наследственная тирозинемия. Хроническая форма заболевания сопровождается частой рвотой, общей слабостью, болезненной худобой (вплоть до возникновения анорексии). Лечение состоит в соблюдении специальной диеты с высоким содержание витамина D. Нарушения обмена аминокислот приводят к дисбалансу процессов трансаминирования (образования) и окислительного разрушения аминокислот. Влиять на негативное развитие этого процесса может голодание, беременность, заболевания печени, а также инфаркт миокарда. Третий этап: конечный обмен При конечных этапах белкового обмена, может возникнуть патология процесса образования азотистых продуктов и их конечного выведения с организма. Подобные нарушения наблюдаются при гипоксии (кислородном голодании организма). Также следует обращать внимание на такой фактор, как 6 белковый состав крови. Нарушение содержания белков в плазме крови может указывать на проблемы с печенью. Также катализатором развития болезни могут быть проблемы с почками, гипоксия, лейкоз. Восстановлением белкового обмена занимается терапевт, а также врач-диетолог. 4.Нарушения конечного этапа обмена белков Основным конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Аммиак образуется в результате окислительного дезаминирования, он токсичен, поэтому по мере образования его происходит связывание – мочевинообразование в печени. В других органах и тканях аммиак связывается с помощью реакции амидирования свободных дикарбоновых аминокислот (присоединение аммиака к карбоксильной группе). Главным субстратом амидирования, особенно в нервной ткани, служит глютаминовая кислота, превращающаяся в глютамин присоединяя аммиак. Этот процесс катализируется глютаминазой + АТФ. В структуре глютамина совершается транспорт аммиака в печень и почки, где вновь освобождающийся из глютамина аммиак входит в состав мочевины (в печени) и аммонийных солей (в почках). При усилении дезаминирования содержание глютамина в крови повышается. При длительном возбуждении ЦНС образуется много аммиака и глютаминовой кислоты может не хватить для связывания, что приводит к интоксикации аммиаком. При этом, возможно, снижается еще и активность ферментативных систем, обеспечивающих реакцию амидирования глютаминовой кислоты. Конечные этапы белкового и нуклеинового обмена приводят к формированию экскретируемых из организма азотистых соединений - аммиака, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, индикана. Основным показателем выведения и образования азотистых продуктов служит уровень остаточного азота, который в норме колеблется от 14,3 до 28,6 ммоль/л и состоит на 50% из азота мочевины; другие 50% составляет резидуальный (немочевинный) азот, 7 входящий в состав аминокислот (25%), аммиака и других азотистых соединений. Продукционная гиперазотемия — при нарушении синтеза мочевины количество ее в крови и моче снижается, и нарастает содержание резидуального азота. Избыток аммиака может в некоторой степени устраняться за счет повышенного образования глутамина и присоединения к α-кетоглутаровой кислоте, которая при этом превращается в глутаминовую, и ее окисление в цикле трикарбоновых кислот резко снижается. Вследствие этого снижается образование АТФ. Из всех компонентов остаточного азота наиболее токсичен аммиак. Он легко проникает через биологические мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер. В норме его содержание в крови невелико и не превышает 0,07 ммоль/л. Он активно продуцируется органами, где идет интенсивный обмен аминокислот (мозг, печень, желудочно-кишечный тракт, почки). Обезвреживание аммиака, образующегося в клетках различных органов, достигается путем реакции амидирования (главным образом в нервной ткани), т.е. присоединения его к аспарагиновой или глутаминовой кислотам с образованием амидов аспарагина и глутамина; путем образования солей аммония в почках и в результате синтеза мочевины. Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин. Креатинурия — повышение уровня креатинина в моче — наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста. При голодании, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тиреотоксикозе и других заболеваниях, при которых наблюдаются нарушения обмена в мышцах, свидетельствует о нарушении креатининового обмена. 5.Нарушение синтеза мочевины 8 креатинурия Нарушение образования мочевины наблюдается при 1) поражении печени; 2) белковой недостаточности. Нарушается ферментные системы мочевинообразования, пере- и дезаминирования, развивается недостаток АТФ в результате белковой недостаточности. В крови увеличивается уровень аммиака и свободных аминокислот. Развивается аммиачная интоксикация (нарушение функции ЦНС) - возбуждение вплоть до комы и смерти. 3) Относительная недостаточность мочевинообразования и дезаминирования аминокислот может возникать при значительном усиленном распаде белков в организме (интоксикациях, кахексии при злокачественных новообразованиях, раневое истощение). При этом в кровь поступают и увеличивается содержание: 1) аминокислот; 2) аммиака; 3) продуктов неполного гидролиза полипептиды - токсическое действие на сосудистую систему - увеличение проницаемости, падение кровяного давления. Все это - продукционная гиперазотемия, то есть увеличение в крови аминокислот, аммиака, полипептидов и уменьшение азота мочевины. Ретенционная гиперазотемия развивается при патологии почек (нарушение выделения конечных продуктов белкового обмена). Смешанная В крови в основном увеличивается азот мочевины. (комбинированная) гиперазотемии — при сочетании повышенного распада белка в тканях с недостаточным выведением азотистых продуктов с мочой. Такое сочетание возможно при острой почечной недостаточности, развившейся на почве септического аборта, или обширном сдавлении тканей (синдром раздавливания). К комбинированной форме гиперазотемии относится гипохлоремическая гиперазотемия, возникающая при неукротимой рвоте, стенозе привратника и профузных поносах. Гипохлоремическая ретенционного гиперазотемия механизмов. Она – сочетание развивается продукционного при сильных и рвотах (беременность, стеноз привратника, непроходимость кишечника) - теряется натрий - эксикоз - усиливается распад белка. Сочетание сгущения крови и накопление в ней азотистых шлаков повышает ее коллоидно-осмотическое 9 давление и понижает гидростатическое давление - уменьшается выделительная функция почек. Образование мочевины осуществляется гепатоцитами в орнитиновом цикле и имеет большое значение, так как благодаря этому процессу обезвреживается основная часть высокотоксичного аммиака, образующегося при дезаминировании аминокислот, а также поступающего в кровь из кишечника. Экскреция мочевины из организма осуществляется с мочой (более 70%), потом (1%) и около 25% продуцируемой мочевины диффундирует в кишечник, где разлагается бактериями с образованием аммиака и снова утилизируется. Причинами понижения синтеза мочевины являются: 1) длительное белковое голодание (недостаток ферментов); 2) заболевания печени (циррозы, острые гепатиты с повреждением большого числа гепатоцитов, отравление печеночными ядами); 3) наследственные дефекты синтеза ферментов орнитинового цикла (карбамилфосфатсинтетазы, аргининсукцинатсинтетазы и аргининсукцинатлиазы). Другой причиной накопления азотистых метаболитов в крови (креатинин, мочевина) является нарушение выделительной функции почек или нарушение проходимости мочевыводящих путей. Возникающая в данном случае гиперазотемия называется ретенционной. При этом концентрация остаточного азота в крови возрастает до 140-215 ммоль/л, а содержание небелковых азотистых продуктов в моче снижается. Ретенционная гиперазотемия является одним из факторов, играющих роль в развитии уремической комы. Наследственные недостаточном нарушения синтезе мочевинообразования аргинин-сукцинатлиазы проявляются при (аргининсукцинатурия), карбамоилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы (аммонийемия) и аргининсукцинат-синтетазы (цитруллинурия). Несмотря на постоянную продукцию аммиака в различных тканях, его концентрация в крови низкая (100-200 мкг/л). Это связано с высокой токсичностью этого соединения, а следовательно, с необходимостью его 10 эффективного связывания и выведения из организма. В норме печень быстро захватывает аммиак из портальной крови практически освобождая ее от этого соединения. Одной из причин токсичности аммиака на молекулярном уровне является его способность восстановительно аминировать кетоглутарат в глутамат и превращать глутамат в глутамин. Ферменты глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза, катализирующие эти реакции, наиболее активны в ткани головного мозга. В результате кетоглутарат отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот. Это приводит к двум негативным последствиям: 1) к замедлению регенерации оксалоацетата и, как следствие, к накоплению ацетил-КоА и через него к кетонемии и ацидозу; 2) к ослаблению потока протонов и электронов в цепи тканевого дыхания и снижению продукции АТФ прежде всего для клеток головного мозга. Снижение концентрации глутамата в результате глутаминсинтетазной реакции приводит к уменьшению концентрации ГАМК, которая является главным нейромедиатором торможения. 6.Гипераммониемия Наиболее частым следствием нарушения синтеза мочевины является накопление аммиака в крови. Количество его может увеличиваться при резко выраженном нарушении выделительной функции почек. Токсическое действие аммиака обусловлено прежде всего его влиянием на центральную нервную систему. Оно может быть прямым и опосредованным. Последнее заключается в усиленном обезвреживании аммиака вследствие связывания его глутаминовой кислотой. Выключение вследствие этого глутаминовой кислоты из обмена проявляется ускорением переаминирования аминокислот с акетоглутаровой кислотой, которая тем самым отвлекается от участия в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Торможение цикла Кребса приводит к задержке утилизации ацетил-СоА, который, превращаясь в кетоновые тела, способствует развитию коматозного состояния. 11 Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут быть:1. генетические дефекты ферментов орнитинового цикла в печени; 2. вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита или других заболеваний. Известны пять наследственных заболеваний, обусловленные дефектом пяти ферментов орнитинового цикла. Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления Заболевание Дефект фермента Тип наследования Клинические проявления Метаболиты кровь моча В течение 24-48 Гиперам- Карбамоил- АутосомноГлн ч после мониемия фосфат- рецессивны Ала Оротат рождения кома, , тип I синтетаза I й NH3 смерть Сцепленны Гипотония, Гиперам- Орнитинйс Глн снижение мониемия карбамоилХАла Оротат толерантности к , тип II трансфераза хромосомо NH3 белкам й Гипераммониеми я тяжёлая у Аргинино- АутосомноЦитрулноворождённых. Цитрулли Цитрулли сукцинат- рецессивны линемия У взрослых — н NH3 н синтетаза й после белковой нагрузки Гипераммониеми АргиниАргинино Аргинино- АутосомноАргиния, атаксия, носукци-сукцина- сукцинатлиа рецессивны носукцина судороги, нат, Глн, турия за й т NH3 выпадение волос Ала, Лиз ГиперарАутосомноApг Гипераргининем Apг гининеми Аргиназа рецессивны Лиз ия NH3 я й Орнитин Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников. 12 При гипераммониемиях I и II типа происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов. Все нарушения орнитинового циклаприводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака (до 6000 мкмоль/л), глутамина и аланина. Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов: тошнота, повторяющаяся рвота; головокружение, тремор, судорожные припадки; нечленораздельная речь; потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях); отставание умственного развития (при хронической врождённой форме). в тяжёлых случаях развивается кома с летальным исходом. Все симптомы гипераммониемии — проявление действия аммиака на ЦНС. Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, активности фермента в биоптатах печени. Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов АК в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций: путём связывания и выведения NH3в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты. Пищевой фенилацетат при конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, а пищевой бензоат при 13 конъюгации с глицином образует гиппуровую кислоту, которые потом выводится с мочой; повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций. Введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата. Большие дозы аргинина стимулируют регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината. Вторичные (приобретенные) гипераммониемии возникают при поражениях печени, когда ее функции, в том числе и мочевинообразование, снижаются. Это приводит к накоплению аммиака в организме, так как только в гепатоцитах присутствует весь набор ферментов для синтеза мочевины. При циррозе печени развиваются коллатерали между портальной и нижней полой венами, аммиак попадает в общий кровоток и вызывает интоксикацию. При усилении катаболических процессов (обширные травмы, опухоли, кахексия) печень перегружается поступающим аммиаком, который не успевает превратиться в мочевину. Назначение больным с дефектом карбамоилфосфатсинтетазы I в качестве пищевой добавки фенилацетата улучшает их состояние. При этом фенилацетат конъюгируется с глутамином, образуя фенилглутамин, который экскретируется почками. Аналогичный эффект оказывает введение бензоата, который связывает молекулу глицина с образованием гиппуровой кислоты. Гиппурат выводится с мочой, обеспечивая выведение азота из организма. При гипераммониемии II типа (дефект орнитинкарбамоилтрансферазы) назначение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата, что также способствует выведению азота из организма. Введение больших доз аргинина при аргининосукцинатурии активизирует регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината. 14 7.Заключение Таким образом, нарушение конечных этапов белкового обмена имеет серьезные последствия для организма. Нарушение синтеза белков может привести к различным заболеваниям, таким как мышечная дистрофия или гипертрофия сердца. Недостаток ферментов, необходимых для синтеза белков, может также вызывать различные заболевания, например, фенилкетонурию. Выполнение функций белков также может быть нарушено, что приводит к дисфункции органов и систем. Поэтому важно следить за правильным питанием и устранять возможные нарушения своевременно. Однако исследования в области белкового обмена продолжаются, и, возможно, в будущем будут разработаны новые методы и лекарства для регулирования этого процесса и укрепления здоровья организма. Изучение нарушения синтеза мочевины является важным направлением в медицинской науке. Нарушение этого процесса может привести к серьезным заболеваниям, таким как гипераммонемия. Данные заболевания могут привести к травме мозга, судорогам, нарушению функций печени и другим осложнениям. Различные генетические заболевания, а также некоторые токсины могут быть причиной нарушения синтеза мочевины. Также, углеводная и белковая диета может привести к этому расстройству. Лечение гипераммонемии может включать в себя изменения в диете и прием медикаментов, но в некоторых случаях может потребоваться трансплантация печени. Большое значение имеет профилактика нарушений синтеза мочевины, которая должна начинаться с питания и качества жизни в детстве. В целом, изучение этого процесса будет продолжаться с целью разработки новых методов диагностики и лечения данного расстройства. 8.Список литературы 1. Патология мочеобразования и мочеотделения. Учебное пособие/Под ред. Н.М.Беляева,Т. В.Панфилова ,2009 15 2. Патофизиология. Учебник для мед.вузов /Под ред.В.В.Новицкого и Е.Д.Гольдберга, О.И. Уразовой, 2013. -С. 145-196. 3. Патологическая физиология. Учебник. /Под. А.Д.Адо, В.И.Пыцкого, Г.В.Порядина, Ю.А.Владимирова//М.:Триада -Х, 2001. 4. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник: В 2 т.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – Т. 1.- С. 9-37. 16
