Задачник по ИК и ЯМР спектроскопии лекарственных препаратов и биологически
advertisement
МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ТОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ А.А. Бакибаев, С.Ю. Паньшина, О.В. Пономаренко, М.В. Ляпунова, О.А. Котельников, К.В. Рубцов, С.И. Горбин, В.С. Мальков ЗАДАЧНИК ПО ИК- И ЯМРСПЕКТРОСКОПИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Учебное пособие Томск Издательский Дом Томского государственного университета 2019 УДК 543.42(075.8) ББК 24.4я73 Б19 Б19 Бакибаев А.А., Паньшина С.Ю., Пономаренко О.В., Ляпунова М.В., Котельников О.А., Рубцов К.В., Горбин С.И., Мальков В.С. Задачник по ИК- и ЯМР-спектроскопии лекарственных препаратов и биологически активных соединений: учебное пособие. – Томск : Издательский Дом Томского государственного университета, 2019. – 124 с. ISBN 978-5-94621-810-8 Пособие позволяет ознакомиться с методами ИК- и ЯМР-спектроскопии путем решения структурных задач по идентификации лекарственных препаратов и биологически активных соединений, способствует формированию умения анализировать данные спектров. Пособие предназначено для магистрантов, обучающихся по Автономной магистерской программе «Трансляционные химические и биомедицинские технологии», и для студентов и аспирантов, специализирующихся в области анализа лекарственных препаратов и биологически активных соединений. УДК 543.42(075.8) ББК 24.4я73 Рецензенты: А.И. Хлебников, доктор химических наук, профессор; В.А. Яновский, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ISBN 978-5-94621-810-8 ©Бакибаев А.А., Паньшина С.Ю., Пономаренко О.В., Ляпунова М.В., Котельников О.А., Рубцов К.В., Горбин С.И., Мальков В.С., 2019 © Томский государственный университет, 2019 Содержание Предисловие........................................................................................... 4 Введение ................................................................................................. 7 1. Идентификация соединений методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С. Общие вопросы .......................................................................... 9 1.1. Мочевина и ее производные ......................................................... 13 1.2. Гликолурил и его производные.................................................... 20 1.3. Барбитуровая кислота и её производные .................................... 30 1.4. Ароматические лекарственные соединения ............................... 35 1.5. Бетулин и его производные .......................................................... 38 1.6. N-, S-содержащие гетероциклические соединения .................... 41 2 Идентификация органических соединений ИК-спектроскопией. Основные положения метода ИК-спектроскопии .......................... 47 2.1. Мочевина и её производные ......................................................... 49 2.2. Гликолурил и его производные.................................................... 56 2.3. Барбитуровая кислота и её производные .................................... 66 2.4. Ароматические лекарственные соединения ............................... 70 2.5. Бетулин и его производные .......................................................... 73 2.6. N-, S-содержащие гетероциклические соединения .................... 76 3. Задачи для самостоятельного решения ........................................ 81 Литература ............................................................................................. 110 Приложения ........................................................................................... 112 3 ПРЕДИСЛОВИЕ Имеется немало превосходных учебных пособий, посвященных применению спектральных методов анализа органических соединений, но, они, как правило, носят общий характер. Специфика химикофармацевтических производств предполагает обращение с такими особыми веществами как лекарственные препараты, производство и контроль качества которых требует использование кроме нормативных методик анализа и дополнительных инструментальных методов их изучения. Среди инструментальных физико-химических методов анализа лекарственных препаратов все более доступным становятся ИКспектроскопия и спектрометрия ЯМР. Однако, надежному закреплению теоретических знаний в области синтеза и анализа лекарственных препаратов и биологически активных соединений в значительной мере препятствует отсутствие учебных пособий и лабораторных практикумов, в которых нашли бы отражение с одной стороны комплексное спектральное решение аналитических задач, а с другой стороны – разнообразное развитие у магистрантов навыков активного использования этих методов в будущей профессиональной деятельности. Наряду с неоспоримыми достоинствами ИК- и ЯМР-спектроскопии, каждый из них имеет определенные ограничения и по отдельности не позволяют однозначно установить строение изучаемых соединений. Совместное применение данных методов существенно расширяет возможности анализа, так как каждый из них по отдельности уточняет и дополняет друг друга. Такой подход позволяет решать структурноаналитические задачи, направленные на установление строения лекарственных препаратов и биологически активных соединений и определения их чистоты при минимальном расходе анализируемого вещества. В представленном пособии в сжатой форме рассмотрено практическое применение ИК-спектроскопии и спектрометрии ЯМР путем решения задач для установления строения лекарственных препаратов и биологически активных соединений, основанное на фактическом материале, накопленном в лаборатории органического синтеза НИ ТГУ. При составлении пособия авторы руководствовались тем, что магистранты уже владеют теоретическими и некоторыми практическими основами спектральных методов анализа органических соединений. Для 4 детального ознакомления с методами ИК-, ЯМР-спектроскопией, мы приводим специальные литературные источники. Перед химиками, работающими в области создания или производства лекарственных препаратов стоит задача – установить строение анализируемого вещества или определять качество фармацевтической субстанции. Данные ИК-спектроскопии позволяют по характеристическим полосам поглощения определить присутствие в анализируемом веществе функциональных групп. Учет различной степени характеристичности полос поглощения позволяет получить максимум информации о строении органического соединения. Следовательно, при изучении данных ИК-спектров необходимо обратить внимание на те области поглощения, в которых наличие интенсивной полосы однозначно свидетельствует о присутствии в структуре исследуемого препарата определенной функциональной группы или его отсутствия в исходном субстрате. В то время, как по данным спектров ЯМР можно не только подтвердить наличие в веществе обнаруженных функциональных групп, но и определить их расположение в молекуле. Ядра протонов и углеродов присутствуют практически во всех органических соединениях, что делает спектроскопию ЯМР 1Н и 13С высокоинформативным для установления структуры препаратов. При этом, удается достаточно легко определить типы резонирующих атомов водорода и углерода, характер их взаимодействия, а для протонов установить количество данного типа. Приведенные в пособии спектральные данные лекарственных препаратов и биологически активных соединений получены авторами в стандартных условиях на следующих приборах: Спектры ЯМР записывали на спектрометре «Bruker AVANCE III HD» c рабочей частотой 400 и 100 МГц для ядер 1H и 13С соответственно в растворах DMSO-d6, D2O, CDCl3 внутренний стандарт – тетраметилсилан (ТМС). ИК-спектры регистрировали на спектрометре FTIR Bruker Alpha в диапазоне 400-4000 см–1. Пособие направлено на решение следующих основных задач при интерпретации спектров: 5 – сформулировать предположение о соответствии спектральной информации структуре анализируемых лекарственных препаратов и биологически активных соединений. – сделать вывод о чистоте фармацевтической субстанции. Практическая направленность пособия предполагает уверенное владение магистрантов основ методов синтеза и анализа лекарственных препаратов и биологически активных соединений и способствует закреплению приобретенных ранее фундаментальных знаний. Для успешного освоения учебного пособия обучающиеся должны хорошо представлять следующие дисциплины: пререквизиты – органическая химия, аналитическая химия и кореквизиты – «Химическая технология биологически активных соединений и промышленный синтез химикофармацевтических препаратов» и «Современные методы анализа органических продуктов и фармацевтических субстанций». В результате усвоения материалов пособия обучающиеся должны: Знать: – способы ведения мониторинга химического процесса – методы выделения и очистки лекарственных препаратов и биологически активных соединений – основные виды спектроскопии для контроля качества лекарственных препаратов и биологически активных соединений Уметь: – готовить рабочие растворы для проведения химического анализа – следовать документации при работе с оборудованием – эксплуатировать спектральное оборудование Владеть навыками: – подготовки спектрального оборудования к проведению анализа – навыками сравнения методов при комплексном спектральном анализе лекарственных препаратов и биологически активных соединений, выбора метода анализа и его практической реализации в профессиональной деятельности. 6 ВВЕДЕНИЕ Спектральные методы исследования биологически активных веществ (в т.ч. и лекарственных препаратов) давно и успешно используются как для идентификации, так и для установления механизма их действия. В пособии представлены ИК спектры и ЯМР спектры для мочевин, бициклических бисмочевин (гликолурилов), производных барбитуровой кислоты, препаратов, содержащих ароматический фрагмент, бетулина и его производных, а также некоторых биологически активных Nи S-содержащих гетероциклических соединений. Выбор такой номенклатуры органических молекул обусловлен тем, что все они являются действующими лекарственными препаратами и биологически активными соединениями, с которыми работают в лаборатории органического синтеза ТГУ. Ниже мы приводим общую фармакологическую характеристику тех соединений, которые были выбраны в качестве объектов спектрального анализа в данном пособии. Известно, что мочевина (карбамид) в организме млекопитающих является продуктом метаболизма азотистых соединений, и, в то же время, мочевина используется как самостоятельное биологически активное вещество [1]. Целенаправленные исследования в области химии мочевин позволили создать множество лекарственных препаратов ациклического и гетероциклического строения, содержащих в своей структуре карбамидный фрагмент, среди которых особое место занимают лекарственные препараты психотропного действия [2]. Так, в клинической практике для лечения различных заболеваний ЦНС используются гетероциклические производные мочевин: барбитуровая кислота, барбитал, фенобарбитал, бензонал, бензобамил и другие [3], соединения имидазолидинонового ряда (фенитоин, дифенин) [4], мебикар [5], в клинической практике нашли применение некоторые ациклические мочевины (галодиф [6], фенурон [7]). Отдельно хочется обратить внимание на бициклические бисмочевины, родоначальником которых является гликолурил – превосходный предшественник для синтеза супрамолекулярных молекул, среди которых ведется активный поиск эффективных средств доставки лекарственных препаратов [8]. Благодаря доступности в качестве возобновляемого источника природного сырья бетулин и его производные используются в косметиче- 7 ской промышленности для восстановления упругости кожи, омолаживающего и солнцезащитного действия. У бетулина выражена противовирусная активность, особенно в отношении вируса герпеса, доказана его противомеланомная активность [9]. Среди лекарственных препаратов широко представлены соединения ароматического ряда. Например, салициловая (о-оксибензойная) кислота и некоторые ее производные (аспирин), объединенные общим названием – салицилаты – характеризуются тремя основными видами действия – анальгетическим (обезболивающим), противовоспалительным и жаропонижающим [10]. Производные п-аминобензойной кислоты – анестезин и новокаин – распространенные в лечебной практике местноанестезирующие лекарственные вещества. Пацетиламинофенол (парацетамол) – анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает жаропонижающее действие, входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [10]. Азагетероциклы представлены производными 2-аминотиазола и имидазола. Данные вещества, например, дибазол, метапротксилометазолин, метронидазол, тинидазол, орнидазол, норсульфазол, фталазол и др. входят в состав лекарственных препаратов различного назначения (антимикробного и противопаразитарного действия) [10]. Фенотиазин и его производные, главным образом, применяются в качестве психотропных веществ, а также обладают противогистаминными, противораковыми, седативными и гипотермическими свойствами, потенцируют действие наркотиков, снотворных и болеутоляющих (аминазин, хлорпромазин, промазин, левомепромазин (тизерцин), промазин, левомепромазин, прометазин, хлорпромазин, трифлуоперазин, морацизин, этацизин) [11]. Сложное строение лекарственных веществ и биологически активных соединений ставит задачу точного установления структуры этих соединений, в том числе и для изучения их поведение в растворах с использованием инструментальных методов анализа, среди которых рутинным становится спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и инфракрасная (ИК) спектроскопия. 8 1. Идентификация соединений методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С. Общие вопросы Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) – резонансное поглощение электромагнитной энергии веществом, содержащим ядра с ненулевым спином во внешнем магнитном поле, обусловленное переориентацией магнитных моментов ядер [12]. Сигналы в спектрах ЯМР могут давать только ядра атомов, обладающих нечетным спиновым числом. Таким образом, наиболее распространенные изотопы углерода 12С, кислорода 16 О и многие другие, например, дейтерий, являясь немагнитными, не регистрируются в спектрах ЯМР. Из ядер атомов, наиболее часто встречающихся в органических соединениях, магнитным моментом обладают изотопы 1Н, 13С, 19F, 31P, 15N, 17O, что используется в спектроскопии ЯМР для регистрации сигналов данных ядер. Наибольшее распространение в исследовании органических веществ имеет спектроскопия протонного магнитного резонанса (ПМР, ЯМР 1Н) и ЯМР на ядрах изотопа 13С (ЯМР 13С), что послужило основой для данного пособия. Обычно для ЯМР спектрометров с Фурье-преобразованием, для обеспечения внутренней блокировки сигнала, чтобы в ходе эксперимента компенсировать дрифт на магнитном поле применяются дейтерированные растворители. Чаще всего, на практике используют следующие растворители для проведения анализа: CDCl3, CD3CN, CD3OD, ацетон-d6, бензол-d6, DMSO-d6 и D2O. Так как, все дейтерированные растворители содержат некоторые протонированные примеси (например, CHCl3 в CDCl3), следует выбирать растворитель, который не будет перекрываться с ЯМР-пиками анализируемого образца (Приложение 3). Тетраметилсилан (ТМС) добавляется к образцу в качестве внутреннего стандарта как для снятия протонного, так и для углеродного резонансного спектра, устанавливая его значение в 0,0 м.д. в обоих случаях. Для анализа методом ЯМР протоны проявляют максимальную чувствительность, и поэтому, достаточно небольшого количества образца (1-10 мг в 0,5 мл). Однако, для накопления спектров 13C ЯМР необходимо использовать большее количество образца, чем для 1H спектра ЯМР и проводить длительный анализ и из-за низкого природного содержания изотопа 13C (1,1 %) по сравнению с 1H (99,984 %). Резонансная частота для атома углерода составляют примерно одну четверть от 9 той, что соответствует протону. Таким образом, для спектрометра с частотой 300 МГц, частота для 13С составляет 75,5 МГц или в нашем случае спектрометр с частотой снятия 400 МГц регистрирует 13С спектры при 100 МГц. Основными характеристиками спектров ЯМР являются: - химический сдвиг; - мультиплетность; - константа спин - спинового взаимодействия; - площадь сигнала резонанса. Эти характеристики зависят от химического окружения данного ядра или группы ядер, от числа соседних ядер, обладающих магнитным моментом, от их относительного расположения, а также от числа анализируемых ядер в различных структурных фрагментах молекулы. Спектроскопия ЯМР 1Н. Протонный химический сдвиг. Химические сдвиги – это по сути диагностика электронной плотности вокруг рассматриваемого ядра. Уменьшение электронной плотности вокруг ядра будет влиять на дезэкранирование ядра, что проявит его резонанс в более слабом поле (более высокая частота или химический сдвиг). Более высокая плотность электронов вокруг ядра приводит к его экранированию и резонансу в более сильном поле (более низкая частота или химический сдвиг (δ)). Таким образом, основные детали молекулярной структуры анализируемого вещества можно почерпнуть из анализа химических сдвигов ядер. Факторы, влияющие на электронную плотность вокруг рассматриваемого протона, включают и количество замещения на углероде (т.е. метильная, метиленовая, метиновая группы), индуктивный эффект соседних электроотрицательных или электроположительных групп, гибридизацию, взаимодействие сопряжения через π-связи и анизотропный эффект (кольцевой ток) [13]. При увеличении алкильного замещения на углероде, который имеет протон(ы), о котором идет речь, увеличивается дезэкранирование из-за более высокой электроотрицательности углерода по сравнению с водородом (например, CHR3 > CH2R2 > CH3R), что приводит к сдвигу в слабое поле (метиновый – в более слабом поле, метильный в наиболее сильном поле). Дэзэкранирующий эффект электроноакцепторных групп напрямую зависит от электроотрицательности этих групп и от того, являются ли их эффекты индуктивными (менее эффективными) или мезомерными (более эффективными). Этот дезэкранирующий эф- 10 фект быстро падает с увеличением числа связей между наблюдаемым протоном и электроотрицательной группой. Поэтому, можно оценить химические сдвиги алкильных протонов, проанализировав количество замещения атома углерода и влияние соседних групп электроноакцепторных групп. Довольно точный расчет химических сдвигов метиленовых протонов, связанных с двумя функциональными группами (XCH2-Y), возможен с помощью правила Шулери, где к химическому сдвигу метана добавляются константы экранирования Δ для заместителей [13, 14]. Электронодонорные или электроноакцепторные группы, непосредственно присоединенные к ароматическим или алкеновым атомам углерода в состоянии sp2-гибридизации, значительно влияют на химические сдвиги ароматических или виниловых протонов через π-связи (резонанс). В ароматических системах электроноакцепторные заместители дезэкранируют протоны в орто- и пара-положениях по отношению незамещенному бензолу, тогда как донорная группа будет экранировать протоны в орто- и пара-положениях, и они будут резонировать в более сильном поле относительно незамещенного бензола (δ 7.27). Протонные химические сдвиги для определенных классов соединений можно легко вычислить из распространенных таблиц сдвиговых эффектов (Приложение 1). Спектроскопия ЯМР 13С. Информация о количестве и типах атомов углерода в органическом соединении может быть получена с помощью 13С спектроскопии ЯМР. Поскольку диапазон изменений химического сдвига больше для углерода, чем для протона, наблюдается большая дисперсия резонирующих сигналов. Различные функциональные группы, которые содержат, по меньшей мере, один углерод, такие как кетоны, сложные эфиры и амидные карбонилы, алкены, алканы, алкины, нитрилы, имины и т. д. обычно могут быть легко различимы с помощью ЯМР 13С спектроскопии. Химические сдвиги ароматических и алкеновых углеродов, однако, находятся в одном и том же диапазоне химического сдвига и порой не могут быть твердо дифференцированы. Это контрастирует с ароматическими и алкеновыми протонами, которые имеют разные диапазоны химического сдвига [15]. В общем, факторы, влияющие на химические сдвиги углеводов такие же, как для протонов (т.е. электронная плотность вокруг рассмат- 11 риваемого ядра и эффекты анизотропии). Углеродные химические сдвиги можно легко вычислить из таблиц сдвиговых эффектов (Приложение 2), что приведено во многих источниках литературы. Однако, в отличие от протонов, связанных с углеродом в состоянии sp2-, sp3гибридизации атомы углерода, связанные с sp2-углеродом, проявляют только небольшую разницу в сдвиге. Также имеется несколько хороших параметров заместителей, доступных для расчетов химических сдвигов алкеновых атомов, несущих полярные группы, отличные от расчетов химических сдвигов ЯМР 1H полярных групп [16]. Таким образом, основным преимуществом ЯМР является минимальная пробоподготовка при его большой информативности. Кроме того, метод позволяет многократно использовать одну и ту же пробу. Основной недостаток – по чувствительности этот метод уступает хромато-масс-спектрометрии и методам оптической спектрометрии. Но этот недостаток устраняется с помощью наполнения спектра и с применением вычислительных операций. 12 1.1. Мочевина и ее производные 1.1.1. Мочевина (карбамид) Брутто-формула CH4N2O Молекулярная масса 60,06 г/моль. Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 13 1.1.2. Нитрат мочевины Брутто-формула CH5N3O4 Молекулярная масса 123,07 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 1.1.3. N-Метилмочевина 14 Брутто-формула C2H6N2O Молекулярная масса 74,08 г/моль Растворитель: D2О Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13 С 15 1.1.4. N-Ацетилмочевина Брутто-формула C3H6N2O2. Молекулярная масса 102,09 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 16 1.1.5. N,N’-Дифенилмочевина Брутто-формула C13H12N2O Молекулярная масса 212,25 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 17 1.1.6. Галодиф (N-[(3-Хлорфенил)(фенил)метил]мочевина) Брутто-формула С14H13ClN2O Молекулярная масса 260,72 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н 18 1.1.7. Фенурон N-(фенилацетил)мочевина Брутто-формула С9H10N2O2 Молекулярная масса 178,19 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 19 1.2. Гликолурил и его производные 1.2.1. Гликолурил (2,4,6,8-Тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диои) Брутто-формула C4H6N4O2. Молекулярная масса 142,12 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 20 1.2.2. Мебикар (2,4,6,8-Тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан 3,7-дион) Брутто-формула C8H14N4O2 Молекулярная масса 198,22 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 21 1.2.3. Тетра-N-метилолгликолурил (2,4,6,8-Тетраметилол-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С8H14N4O6. Молекулярная масса 262,22 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 22 1.2.4. N-Тетраметоксиметилгликолурил (2,4,6,8 -Тетракис(метоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С11H22N4O6 Молекулярная масса 318,33 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 23 1.2.5. N-Тетраэтоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(этоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С16H30N4O6 Молекулярная масса 374,43 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 24 1.2.6. N-Тетраизопропоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(изопропоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С20H38N4O6 Молекулярная масса 430,54 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 25 1.2.7. N-Тетрабутоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(бутоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С24H46N4O6 Молекулярная масса 486,65 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 26 1.2.8. N-Тетраацетоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(ацетоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3,3,0]октан-3,7-дион) Брутто-формула C16H22N4O10 Молекулярная масса 430,37 г/моль. Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 27 1.2.9. N-Тетраацетилгликолурил (2,4,6,8-Тетраацетил-2,4,6,8- тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7-диона) Брутто-формула C12H14N4O6. Молекулярная масса 310,26 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 28 1.2.10. N,N’-дифенилгликолурил (2,6-Дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С16H14N4O2 Молекулярная масса 294,31 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 29 1.3. Барбитуровая кислота и её производные 1.3.1. Барбитуровая кислота (2,4,6-Пиримидинтрион) Брутто-формула C4H4N2O3 Молекулярная масса 128,09 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 30 1.3.1. Барбитал (5,5-Диэтил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С12H12 N2O3 Молекулярная масса 184,19 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 31 1.3.3. Фенобарбитал (5-Этил-5-фенил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С12H12 N2O3 Молекулярная масса 232,24 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 32 1.3.4. Бензонал (1-Бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С22H20N2O4 Молекулярная масса 336,34 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 33 1.3.5. Бензобамил (1-Бензоил-5-этил-5-изоамил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С18H22N2O4 Молекулярная масса 330,38 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 34 1.4. Ароматические лекарственные соединения 1.4.1. Аспирин (2-Ацетоксибензойная кислота) Брутто-формула С9H8O4 Молекулярная масса 180,16 г/моль Растворитель: CDCl3 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 35 1.4.2. Анестезин (4-аминобензойной кислоты этиловый эфир) Брутто-формула С9H11NO2 Молекулярная масса 165,19 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 36 1.4.3. Новокаин (2-(Диэтиламино)этил-4-аминобензоат) Брутто-формула С13H20N2O2 Молекулярная масса 236,31 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 37 1.5. Бетулин и его производные 1.5.1. Бетулин (Луп-20(29)-ен-3,28-диол) Брутто-формула С30H50O2 Молекулярная масса 442,72 г/моль Растворитель: CDCl3 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 38 1.5.2. Аллобетулин (19,28-Эпоксиолеанан-3-ол) Брутто-формула С30H50O2 Молекулярная масса 442,72 г/моль Растворитель: CDCl3 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 39 1.5.3. Ацетилбетулин (Ди-О-ацетил-луп-20(29)-ен-3,28-диол) Брутто-формула С34H54O4 Молекулярная масса 526,79 г/моль Растворитель: CDCl3 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 40 1.6. N-, S-содержащие гетероциклические соединения 1.6.1. Менидазол (2-Метил-4(5)-нитроимидазол) Брутто-формула С4H5N2O3 Молекулярная масса 127,10 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 41 1.6.2. Аллантоин (2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)мочевина Брутто-формула С4H6N4O3 Молекулярная масса 158,12 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 42 1.6.2. Фенотиазин (Тиодифениламин) Брутто-формула С12Н9NS Молекулярная масса 199,27 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 43 1.6.3. 2-Амино-4-тиазолинон Брутто-формула С3Н6N2ОS Молекулярная масса 116,14 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 44 1.6.4. 2-Амино-4-фенилтиазол Брутто-формула С9Н8N2S Молекулярная масса 176,24 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 45 1.6.5. 2-Фенилимино-4-тиазолинон Брутто-формула С9Н8N2ОS Молекулярная масса 192,24 г/моль Растворитель: DMSO-d6 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 46 2 Идентификация органических соединений ИК-спектроскопией. Основные положения метода ИК-спектроскопии Инфракрасное излучение − часть электромагнитного излучения, занимающего спектральную область между красным концом видимого цвета (λ = 0.74 мкм) и микроволновым излучением (λ = ~ 1-2 мм) Для структурного анализа органических веществ инфракрасные спектры обычно регистрируются в интервале частот 4000-400 см–1 (длины волн от 2.5 до 20 мкм). При записи спектра на оси абсцисс откладывается в линейной шкале значение волновых чисел в см –1 или мкм, на оси ординат – величина пропускания Т (в %). Поглощением в инфракрасной области обладают молекулы, дипольные моменты которых изменяются при возбуждении колебательных движений ядер. Колебательные движения ядер, приводящие к изменению длины связи, называются валентными колебаниями (обозначаются ν). Колебательные движения ядер, приводящие к изменению углов между связями, называются деформационными колебаниями (обозначаются δ) (рис. 1.). (а) (б) Рис. 1. Валентные ν (а) и деформационные δ (б) колебание атомов Энергия деформационных колебаний значительно меньше энергии валентных колебаний. Деформационные колебания наблюдаются при больших длинах волн (низких волновых числах). Частота валентных колебаний связана с прочностью соответствующих связей. Тройные связи (поглощение при 2300-2000 см–1) прочнее двойных (поглощение при 1900-1500 см–1), которые, в свою очередь, прочнее одинарных (связи C-C, C-N, C-O поглощают при 1300-800 см–1) (Приложение 4). Коэффициент мольной экстинкции (интенсивность поглощения) в ИК-спектроскопии принимает значение от 0 до 200. Его величина пропорциональна квадрату изменения дипольного момента молекулы, вызываемого данным колебанием. Наиболее интенсивными в ИКспектре являются пики, отвечающие валентным колебаниям. Интен- 47 сивности полос ИК-спектров по степени пропускания разделяют на сильные, средние, слабые и обозначают, как: с. – сильная, ср. – средняя, сл. – слабая (Приложение 4). Применение инфракрасных спектров для исследования строения основано, главным образом, на использовании характеристических полос поглощения (полосы, связанные с ν или δ колебаниями связей типичных функциональных групп в молекулах). Такими характеристическими полосами поглощения обладают группы ОН, NH2, NО2, C=О, C=N- и др. (Приложение 4). Идентификация исследуемого вещества может быть проведена путем сопоставления ИК-спектра исследуемого вещества с аналогичным спектром его стандартного образца или с его стандартным спектром. Наиболее важные и надежно интерпретируемые характеристические полосы поглощения располагаются в коротковолновой (высокочастотной) области частот основных колебаний молекул от 4000 до 1500 см –1 (от 2.5 до 7 мкм). Эта область имеет первостепенное значение для структурного анализа. Для низкочастотного интервала 1500-500 см–1 характерен специфический набор полос, который называют областью «отпечатков пальцев». Полное совпадение полос поглощения в ИКспектрах двух веществ свидетельствует об их идентичности. Несмотря на то, что колебательная спектроскопия достаточно часто используется для количественного определения органического вещества (например, при проведении кинетических исследований), основное приложение этого метода – структурный (функциональный) анализ. При этом ИК-спектроскопия бывает незаменима для определения функциональных групп молекулы [17]. Часто сложно представить многие характеристические колебания сложных функциональных групп в виде совокупности простых валентных и деформационных колебаний. Однако химик-практик должен быть знаком с частотами типичных функциональных групп и пользоваться ими при анализе строения молекулы. При этом необходимо иметь в виду, что положение полосы поглощения конкретной функциональной группы может измениться под влиянием других структурных фрагментов молекул. Более детальная информация по интерпретации ИК-спектров отдельных классов органических веществ хорошо изложена в литературных источниках [16-20]. 48 2.1. Мочевина и её производные 2.1.1. Мочевина(карбамид) Брутто-формула CH4N2O Молекулярная масса 60,06 г/моль ИК-спектр 49 2.1.2. Нитрат мочевины Брутто-формула CH5N3O4 Молекулярная масса 123,07 г/моль ИК-спектр 50 2.1.3. N-Метилмочевина Брутто-формула C2H6N2O Молекулярная масса 74,08 г/моль ИК-спектр 51 2.1.4. N-Ацетилмочевина Брутто-формула C3H6N2O2 Молекулярная масса 102,09 г/моль ИК-спектр 52 2.1.5. N,N’-Дифенилмочевина Брутто-формула C13H12N2O Молекулярная масса 212,25 г/моль ИК-спектр 53 2.1.6. Галодиф (N-[(3-Хлорфенил)(фенил)метил]мочевина) Брутто-формула С14H13ClN2O Молекулярная масса 260,72 г/моль ИК-спектр 54 2.1.7. Фенурон N-(фенилацетил)мочевина Брутто-формула С9H10N2O2 Молекулярная масса 178,19 г/моль ИК-спектр 55 2.2. Гликолурил и его производные 2.2.1. Гликолурил (2,4,6,8-Тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) Брутто-формула C4H6N4O2 Молекулярная масса 142,12 г/моль ИК-спектр 56 2.2.2. Мебикар (2,4,6,8-Тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан 3,7-дион) Брутто-формула C8H14N4O2 Молекулярная масса 198,22 г/моль ИК-спектр 57 2.2.3. N-Тетраметилолгликолурил (2,4,6,8-Тетраметилол-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан-3,7дион) Брутто-формула С8H14N4O6. Молекулярная масса 262,22 г/моль ИК-спектр 58 2.2.4. N-Тетраметоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(метоксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан 3,7-дион) Брутто-формула С11H22N4O6 Молекулярная масса 318,33 г/моль ИК-спектр 59 2.2.5. N-Тетраэтоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(этоксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) Брутто-формула С16H30N4O6 Молекулярная масса 374,43 г/моль ИК-спектр 60 2.2.6. N-Тетраизопропоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(изопропоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3.3.0]-октан 3,7-дион) Брутто-формула С20H38N4O6 Молекулярная масса 430,54 г/моль ИК-спектр 61 2.2.7. N-Тетрабутоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(бутоксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан3,7-дион) Брутто-формула С24H46N4O6 Молекулярная масса 486,65 г/моль ИК-спектр 62 2.2.8. N-Тетраацетоксиметилгликолурил (2,4,6,8-Тетракис(ацетоксиметил)-2,4,6,8тетраазабицикло[3,3,0]октан-3,7-дион) Брутто-формула C16H22N4O10 Молекулярная масса 430,37 г/моль ИК-спектр 63 2.2.9. N-Тетраацетилгликолурил (2,4,6,8-Тетраацетил-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7диона) Брутто-формула C12H14N4O6 Молекулярная масса 310,26 г/моль ИК-спектр 64 2.2.10. N,N’-дифенилгликолурил (2,6-Дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) Брутто-формула С16H14N4O2 Молекулярная масса 294,31 г/моль ИК-спектр 65 2.3. Барбитуровая кислота и её производные 2.3.1. Барбитуровая кислота (2,4,6-Пиримидинтрион) Брутто-формула C4H4N2O3 Молекулярная масса 128,09 г/моль ИК-спектр 66 2.3.2. Барбитал (5,5-Диэтил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С12H12 N2O3 Молекулярная масса 184,19 г/моль ИК-спектр 67 2.3.3. Фенобарбитал (5-Этил-5-фенил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С12H12 N2O3 Молекулярная масса 232,24 г/моль ИК-спектр 68 2.3.4. Бензонал (1-Бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6-пиримидинтрион) Брутто-формула С22H20N2O4 Молекулярная масса 336,34 г/моль ИК-спектр 69 2.4. Ароматические лекарственные соединения 2.4.1. Аспирин (2-Ацетоксибензойная кислота) Брутто-формула С9H8O4 Молекулярная масса 180,16 г/моль KBr ИК-спектр 70 2.4.2. Анестезин (4-Аминобензойной кислоты этиловый эфир) Брутто-формула С9H11NO2 Молекулярная масса 165,19 г/моль. ИК-спектр 71 2.4.3. Новокаин (2-(Диэтиламино)этил-4-аминобензоат) Брутто-формула С13H20N2O2 Молекулярная масса 236,31 г/моль ИК-спектр 72 2.5. Бетулин и его производные 2.5.1. Бетулин (Луп-20(29)-ен-3,28-диол) Брутто-формула С30H50O2 Молекулярная масса 442,72 г/моль. ИК-спектр 73 2.5.2. Аллобетулин (19,28-Эпоксиолеанан-3-ол) Брутто-формула С30H50O2 Молекулярная масса 442,72 г/моль. ИК-спектр 74 2.5.3. Ацетилбетулин (Ди-О-ацетил-луп-20(29)-ен-3,28-диол) Брутто-формула С34H54O4 Молекулярная масса 526,79 г/моль. ИК-спектр 75 2.6. N-, S-содержащие гетероциклические соединения 2.6.1. Менидазол (2-Метил-4(5)-нитроимидазол) Брутто-формула С4H5N2O3 Молекулярная масса 127,10 г/моль ИК-спектр 76 2.6.2. Аллантоин (2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)мочевина Брутто-формула С4H6N4O3 Молекулярная масса 158,12 г/моль ИК-спектр 77 2.6.3. Фенотиазин (Тиодифениламин) Брутто-формула С12Н9NS Молекулярная масса 199,27 г/моль ИК-спектр 78 2.6.4. 2-Амино-4-тиазолинон Брутто-формула С3Н6N2ОS Молекулярная масса 116,14 г/моль ИК-спектр 79 2.6.5. 2-Амино-4-фенилтиазол Брутто-формула С9Н8N2S Молекулярная масса 176,24 г/моль ИК-спектр 80 3. Задачи для самостоятельного решения 1. Какому из барбитуратов А или B соответствуют нижеприведенные спектры ЯМР (растворитель DMSO-d6). Ответ аргументируйте. А В Спектр ЯМР 1Н 81 Спектр ЯМР 13С 2. Соотнесите ПМР-спектры (растворитель DMSO-d6) новокаина с его структурной формулой. Используя шкалы химических сдвигов (Приложение 1, 2), предположите какие сигналы могут наблюдаться в спектре ЯМР 13С для данного препарата. Ответ аргументируйте. Спектр ЯМР 1Н 3. Сопоставьте структурные формулы соединений (А, В, С) с нижеприведенными спектрами ПМР 1,2,3. Ответ аргументируйте. 82 А В 1 2 83 С 3 4. Ниже приведены брутто-формулы производных гликолурила (ГУ) и соответствующие величины химических сдвигов в спектрах ПМР. Одно из указанных веществ получают реакцией конденсации ГУ с формальдегидом. Определите структурную формулу данного соединения, а также сделайте предположения о структуре остальных соединений. 1: C8H14N4O2 (δ, м.д.): 2.81 (с, 12H), 5.06 (с, 2H) 2: C4H6N4O2 (δ, м.д.): 5.25 (с, 2H), 7.16 (с, 4H) 3: С8H14N4O6 (δ, м.д.): 5.97 (с. 4Н), 5.51 (с. 2Н), 4.80 (дд. J = 11.2 Гц, 8Н) 5. Ниже приведено описание ЯМР спектров препарата с брутто – формулой С13H20N2O2, который является анестетиком. Определите строение приведенного вещества. Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ, м.д): 7.74 (д, 2H), 6.49 (д, 2H), 4.41 (с, 2H), 4.24 (т, 2H), 4.18 (т. 2H), 2.72 (т. 2H), 2.51 (к. 2H), 0.95 (т. 3H). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 166.81 (C=O), 151.57 (С-N), 131.54 (2С,) 118.82 (Cипс), 113.54 (2С), 62.71 (CH2), 47.67 (CH2), 51.03 (CH2), 11.95 (СН3). 84 6. Определите, к какому из соединений (А, В, С) относятся нижеприведенные спектры 1,2,3. Ответ аргументируйте. А В С 1 85 2 3 7. Установите соответствие между спектрами ЯМР (А-F) и веществами: барбитуровая кислота (1), барбитал (2), фенобарбитал (3). Ответ аргументируйте. 86 A B 87 С D 88 Е F 8. Из приведенных спектров ЯМР 13С определите, который из них соответствует структуре фенотиазина. Используя шкалы химических сдвигов (Приложение 1) предскажите ПМР сигналы для данного соединения. Ответ аргументируйте. 89 А B 90 С D 9. Докажите, что нижеприведенные спектры ЯМР соответствуют структуре бетулина (растворитель CDCl3): 91 Спектр ЯМР 1Н 92 Спектр ЯМР 13С 10. Докажите, что нижеприведенные спектры ЯМР соответствуют структуре антиконвульсанта бензонала (растворитель DMSO-d6): Спектр ЯМР 1Н 93 Спектр ЯМР 13С 11. Представлены 1Н ЯМР спектры производных мочевины: Nметилмочевина (1), N-ацетилмочевина (2) и N,N’-дифенилмочевина (3). Выберите для этих соединений соответствующие им спектры (A-C). A (растворитель DMSO-d6) 94 В (растворитель DMSO-d6) С (растворитель D2O) 12. Установите соответствие между структурной формулой фенурона и данными спектров ЯМР: 95 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 13. Докажите принадлежность ПМР спектров к веществам А и В. Соотнесите сигналы химических сдвигов со структурой каждого соединения. 96 А В 1 97 2 14. Одним из способов получения галодифа 1 является метод, приведенный на схеме Сделайте соотнесение имеющихся данных спектров ЯМР 1Н и 13С (растворитель DMSO-d6) со структурами продуктов реакции (1 и 2). Ответ аргументируйте. (A) (B) Спектр 1H ЯМР (400 МГц), δ, м.д., Гц: 7.01(д, 1H), 7.01(д, 1H), 6.01(д, 2Н), 7.49-7.54 (м, 5H, Ph) Спектр 1H ЯМР (400 МГц), δ, м.д., Гц: 7.04(д, 1H, J = 8.4), 5.60(c, 2H), 5.85 (д, 1H, J = 8.8), 7.22-7.38 (м, 9H, (Ph, Ar). 98 Спектр 13С ЯМР (100 МГц), δ, м.д.: 158.01, 56.57, 126.22, 126.44, 127.64, 144.07 (Ph), 135.82, 128.09, 126.89, 140.83 (Cl-Ar) Спектр 13С ЯМР (100 МГц), δ, м.д.: 156.57, 56.57, 142.56, 126.86, 128.50, 127.00 (Ph, Cl-Ar) 15. Ниже представлен ЯМР 1Н спектр модельной смеси веществ: мочевина (1), фенобарбитал (2), N,N’-диметилмочевина (3) и мебикар (4) в DMSO-d6 (δ 2.50 м.д.). Соотнесите данные спектров (A-D) со структурой приведенных соединений 1-4. ЯМР 1Н спектр модельной смеси веществ 16. Используя таблицу характеристических частот поглощения (Приложение 4), укажите, какие характерные различия в ИК-спектрах можно было бы найти у следующих соединений: мочевина (1), нитрата мочевины (2), N,N’-дифенилмочевина (3) и N-ацетилмочевина (4). 17. Сопоставьте данные ИК-спектра со структурой антиконвульсанта галодифа. 99 18. Соотнесите данные ИК-спектров A-D со структурами нижеприведенных соединений (1-4). Ответ аргументируйте. A B C D ИК спектр, ν, см-1: 3343, 3224, 2980,1692, 1276. ИК спектр, ν, см-1: 3284, 2988, 2841, 1770, 1687 ИК спектр, ν, см-1: 3181, 2884, 1572, 1537 1370, 1381. ИК спектр, ν, см-1: 3201,1687, 3000. 1 2 100 3 4 19. Используя таблицу характеристических частот поглощения (Приложение 4), укажите, какие характерные различия в ИК-спектрах существуют у бетулина (1) и ацетилбетулина (2). Ответ аргументируйте. 1 2 20. Мебикар – препарат, обладающий умеренной транквилизирующей активностью. Одним из способов синтеза мебикара является реакция глиоксаля и 1,3-диметилмочевины. Промежуточный продукт реакции – моноциклический N,N'-диметил-2-дигидродимидазолидинон. По данным ИК-спектра определите, какое вещество выделено основным продуктом. Ответ аргументируйте. 101 21. Используя таблицу характеристических частот поглощения (Приложение 4), укажите, какие характерные различия существуют в ИК-спектрах у следующих соединений (А-В). Ответ аргументируйте. А В 102 С 22. Сопоставьте данные тетраметилолгликолурила D ИК-спектра со структурой N- 23. Проведена реакция с применением 2-амино-4-фенилтиазола в качестве субстрата. По окончанию реакции записали ИК спектр выделенного соединения, который наложили на спектр-образец вещества 2-амино-4-фенилтиазола. Определите, был ли модифицирован 2-амино4-фенилтиазол, ответ аргументируйте. 103 24. Была проведена реакция с применением 2-амино-4-тиазолинона в качестве субстрата. По окончанию реакции записали ИК-спектр выделенного соединения, который наложили на спектр-образец вещества 2-амино-4-тиазолинона. Определите, был ли модифицирован субстрат, ответ аргументируйте. 25. Сопоставьте данные ИК-спектра со структурой барбитуровой кислоты. 104 26. Ароматическому лекарственному соединению с бруттоформулой С9H8O4 соответствуют нижеприведенные спектры ИК и ЯМР (растворитель CDCl3). Определите его структуру. Спектр ЯМР 1Н 105 Спектр ЯМР 12С ИК-спектр (КBr) 27. Определите, структуре какого соединения (A-C) соответствуют следующие спектральные данные. Спектр ПМР (δ, м.д.): 8.05 (с. 1H), 6.92 (д. 1H), 5.82 (с. 2H), 5.53 (с. 1H), 5.22 (д. 1H). ИК-спектр, (ν, см-1): 3435, 3341, 3190, 3058 , 1719 , 1707, 1688. 106 А B C 28. Белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса, вызывающий на языке скоропроходящее чувство анемии, является производным бензола и имеет брутто-формулу С9H11NO2. При проведении качественной реакции реактивом Эрлиха дает ярко-желтое окрашивание. В спектре ПМР (DMSO-d6, δ, м.д.) вещества обнаружены следующие сигналы: 7.62 (д, 2H), 6.55 (д, 2H), 5.96 (с, 2H), 4.18 (к. 2H), 1.26 (т. 3H). В ИК спектре соединения присутствуют полосы поглощения (ν, см-1): 3343, 3224 (NH2) 2980 (CH3), 1692 (C=O) 1276 (C-O-C). Предположите структурную формулу препарата. 29. Вещество является противоэпилептическим средством из группы барбитуратов и основной составляющей для валокордина, андипала и корвалола и имеет брутто-формулу C12H12N2O3. По данным спектров ИК и ЯМР сделайте предположение о структуре вещества. Ответ аргументируйте. ИК спектр, (ν, см-1): 3307 (NH), 2960 (CH3), 1708 (C=O), 1678 (C=O). Спектр 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 11.74 (c. 2H, NH), 7.31-7.40 (м, 5Н, Ph), 2.31 (кв, J =7.2 Гц, 2Н, СН2), 0.87 (т, J=7.6 Гц, 3Н, СН3). Спектр 13С ЯМР (100 МГц, DMSO-d6), δ, м.д.: 172.04 (2C, C=O), 150.34 (N(C=O)N), 126.66, 128.73, 129.57, 138.94 (Ph), 60.43 (C), 29.03 (СH2), 10.21 (СH3). 30. На основании данных ИК- и ЯМР-спектров сделайте вывод о чистоте субстанции новокаина. 107 Спектр ЯМР 1Н Спектр ЯМР 13С 108 ИК- спектр (КBr) 109 Литература 1. Williams A.C. In Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methods in Penetration Enhancement / ed. N. Dragicevic, H. Maibach. Berlin: Springer, 2015. 411 p. 2. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. 2-е изд., перераб. и доп. Москва: Медицина, 1984. 288 с. 3. Johnson, L.L., Garg U. Quantitation of Amobarbital, Butalbital, Pentobarbital, Phenobarbital, and Secobarbital in Urine, Serum, and Plasma Using Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS) // Clinical Applications of Mass Spectrometry. Methods in Molecular Biology. 2010. V. 603. P. 65-74. 4. Lenkowski P.W., Batts T.W., Smith M.D. et al. A pharmacophore derived phenytoin analogue with increased affinity for slow inactivated sodium channels exhibits a desired anticonvulsant profile // Neuropharmacology. 2007. V. 52. P. 1044-1054. 5. Mokina T.V., Antipenko E.A., Gustov A.V. Use of Adaptol in the Treatment of Chronic Fatigue Syndrome in Patients with Chronic Cerebral Ischemia // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2010. V. 40. P. 757-759. 6. Novozheeva T.P., Chursina I E., Novozheeva A.V. et al. The Effects of Benzonal, Halonal, and Halodif on the Hepatocyte System of Microsomal Oxidation in Ontogeny // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2004. V. 38. P. 63-66. 7. Santucci V., Fournier M., Keane P., Simiand J. et al. EEG effects of IV infusion of pentylenetetrazol in rats: A model for screening and classifying antiepileptic compounds // Psychopharmacology. 1985. V.87. P. 337-343 8. Skabara P.J. Glycoluril-tetrathiafulvalene molecular clips: on the influence of electronic and spatial properties for binding neutral accepting guests. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2015. V. 17 (11). P. 1023-1036. 9. Pfarr K., Danciu C., Dehelean C. et al. Betulin - a plant-derived cytostatic drug - enhances antitumor immune response // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2014. № 2. P. 175. 10. Государственный реестр лекарственных средств // Официальный сайт реестра лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения: 13.04.2019). 110 11. Саломатин Е.М. Методические рекомендации по химикотоксикологическому определению психотропных соединений фенотиазинового ряда. Казань: Научно-исследовательский институт судебной медицины министерства здравоохранения СССР Бюро судебномедицинской экспертизы министерства здравоохранения Татарской АССР, 1988. 58 с. 12. Slichter C. Principles of Magnetic Resonance Theory. 3-rd ed., New York: Springer-Verlag, 1992. V. 1. 658 p. 13. Hans J. Reich Structure Determination Using Spectroscopic Methods / Chem: lecture course. 2014. 605 p. 14. Reich H.J., Holladay J.E., Walker T.G., et al. Solution Structure and Stereochemistry of Alkyl- and Silyl-Substituted Allenyl-Propargyllithium Reagents // Journal of the American Chemical Society.1999. V. 121. P. 9769-9780. 15. Gunther H. NMR spectroscopy: An introduction. Chichester. Wiley & Sons. 1980. V.1. 467 p. 16. Сильверстейн Р., Вебетер Ф., Кимл Д. Спектрометрическая идентификация органических соединений. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. 520 с. 17. Краснокутская Е. А. Спектральные методы исследования в органической химии: учеб. пособие. Томск: Национальный исследовательский Томский политехнический университет, 2012. Ч. 1: Электронная и инфракрасная спектроскопия. 56 с. 18. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Москва: Мир, 2006. 439 с. 19. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Москва: Мир, 1976. 541 с. 20. Казицина А.А., Куплетская Н.Б. Применение ИК-, УФ- и ЯМРспектроскопии в органической химии. Москва: Высшая школа, 1971. 263 с. 21. Воловенко Ю.М., Карцев В.Г., Комаров И.В. и др. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков: учебник для химических специальностей вузов. Москва: Издано Международным благотворительным фондом "Научное Партнерство", 2011. 704 с. 111 ПРИЛОЖЕНИЯ 112 113 Шкалы химических сдвигов для ЯМР 1Н спектров органических веществ Приложение 1 114 Приложение 2 Шкалы химических сдвигов химических сдвигов для ЯМР 13С спектров органических веществ Приложение 3 Свойства важнейших дейтерированных растворителей [21] Растворитель Уксусная кислота-d4 Ацетон-d6 Ацетонитрил-d3 Бензол-d6 Хлороформ-d Четыреххлористый углерод D2O Хлористый метилен-d2 Диметилформамид-d7 Диметилсульфоксид-d6 Метанол- d4 Остаточный сигнал 1Н, δН* (м.д.) Сигнал воды, δ(НDO)* * (м.д.) Температура плавления (°С) Температура кипения (°С) 11.65; 2.04 11.5 2.05 1.94 7.16 7.27 2.0 2.1 0.4 1.5 179.0, 20.0 16 116 206.7; 29.9 118.7; 1.4 128.4 77.2 -94 -45 5 -64 57 82 80 62 - 0.4 96.0 -23 77 4.80 4.8 5.32 1.5 - 4 101 54.0 -95 40 8.03, 2.92, 2.75 3.5 163.2,34.9,29 .8 -61 153 Остаточный сигнал 13C, δc* (м.д.) 2.50 3.3 39.5 18 189 4.87, 3.31 8.74, 7.58, 7.22 4.9 49.2 150.4, 135.9, 123.9 -98 65 -42 114 Тетрагидрофуран-d8 3.58, 1.73 2.4 67.6, 25.4 -109 66 Толуол-d8 7.09, 7.00,6.98, 2.09 0.4 137.9; 129.2; 128.3; 125.5; 20.4 -95 111 11.30 11.30 164.2, 116.6 -15 75 5.02, 3.88 5.0 126.3, 61.5 -44 75 Пиридин- d5 Трифторуксусная кислота-d1 Трифторэтанолd3 5.0 * Протонные сдвиги δН и сдвиги сигналов углерода δс даны относительно ТМС. ** Протонные сдвиги сигналов HDO/H2O сильно зависят от условий измерения спектра. 115 Приложение 4 Таблица характеристических частот в ИК-спектроскопии органических веществ Класс вещества Алканы и алкильные фрагменты Алкены Алкины Группа Диапазон поглощения, см–1 Интенсивность Комментарии C–H (ν) 3000-2840 Переменная За пределами обычного диапазона проявляются валентные колебания C–H для простых метиловых эфиров (28502815), других простых эфиров (2880-2830), оксирана и азиридина (3050-3000), аминов (2820-2780), циклопропана и циклогексана (3100-3050, 3035-2995) CH3 (δ) 1470-1430 1395-1365 1250-800 Средняя Средняя Полосы поглощения в области 1250-800 практического значения не имеют CH2 (δ) 1475-1450 770-720 Средняя Средняя =CH2 (ν) 3095-3075 Средняя Часто несколько полос =CH (ν) 3040-3010 Средняя Часто несколько полос =CH (δ) 1420-1290 (плоск.) 1005-675 (внеплоск.) Внеплоскостные колебания практического значения не имеют С=С (ν) 1690-1635 Переменная Для транс-дизамещённых алкенов – 1690-1665, их цисизомеров – 1665-1635. Для три- и тетразамещённых алкенов в области 1690-1650 и часто отсутствует ≡C–H (ν) 3340-3250 Сильная В той же области находятся полосы валентных колебаний O–H и N–H C≡C (ν) 2260-2100 Слабая В симметричных структурах полоса часто отсутствует 116 Приложение 4 Класс вещества Алкины Алициклические соединения Ароматические углеводороды Группа Диапазон поглощения, см–1 Хлорорганические соединения Комментарии При 1370-1220 проявляется широкий и слабый обертон этого колебания ≡C–H (δ) 700-600 Сильная C–H (ν) 3090-2860 Сильная H–C–H (δ) 1470-1430 Слабая C=C (δ) 1780-1610 Переменная C–H (ν) 3080-3030 C–C 1625-1575, 1525-1475 Средняя Часто по две полосы (комбинационная) 2000-1650 Очень слабая По характеру поглощения в данной области устанавливают тип замещения ароматического кольца Переменная сильная Внеплоскостные полосы поглощения используются для определения типа замещения в ароматических соединениях Часто наблюдается более одной полосы за счёт наличия поворотных изомеров C–H (δ) Фторорганические соединения Интенсивность Часто наблюдается набор полос. В эту же область попадают валентные колебания связей C–H в алкенах C–F (ν) 1400-1000 Сильная S–F (ν) 815-755 Сильная P–F (ν) 1110-760 B–F (ν) 1500-800 C–Cl (ν) 1100-1020, 830-<600 Сильная C–Cl(δ) 400-280 Средняя B–Cl (ν) 1100-650 117 Приложение 4 Класс вещества Броморганические соединения Йодорганические соединения Спирты и фенолы Простые эфиры и ацетали Пероксиды Группа Диапазон поглощения, см–1 Интенсивность C–Br (ν) 1080-1000, 700-500 Сильная C-Br (δ) 350-250 Средняя C–I (ν) 650-450 Сильная C–I (δ) 300-50 Средняя Комментарии Две или более полос O–H (ν) 3650-3200 Переменная Полосы поглощения гидроксильных групп, связанных водородными связями, имеют увеличенную ширину и смещены в более низкочастотную область (3550-3450) по сравнению со свободными (36503590) O–H (δплоск) 1450-1200 Средняя Практическая значимость отсутствует C–O (ν) 1260-970 Сильная Первичные спирты: 1075-1000, вторичные спирты: 1125-1000, третичные спирты: 1210-1100, фенолы: 1275-1150 O–H (δвнеплоск) <700 Средняя Практическая значимость отсутствует C-O-C (νасим) 1310-1000 Сильная Иногда полоса расщепляется на 3, 4 или 5 компонент C-O-C (νсим) 1055-870 Сильная Иногда несколько полос O-O-H ν 3450-3200 Переменная C-O-O(ν) 1200-1000 Сильная O–O (ν) 1000-800 Средняя или слабая 118 Отнесение ненадёжно Приложение 4 Класс вещества Группа NH2 (ν) Амины Нитросоединения и нитрозосоединения Диапазон поглощения, см–1 3500-3300 Интенсивность Комментарии Переменная Первичные амины дают в этой области две узкие полосы. При образовании водородной связи частота колебаний уменьшается, а полосы уширяются. Иногда свободная и связанная водородными связями формы наблюдаются одновременно NH (ν) 3450-3300 Переменная Вторичные амины дают лишь одну полосу. При образовании водородной связи частота колебаний уменьшается, а полосы уширяются. Иногда свободная и связанная водородными связями формы наблюдаются одновременно NH3+, NH2+, NH+ (ν) 3000-2000 Средняя Широкая, высокоструктурированная полоса NH2 (δ) 1650-1590, 850-700 Средняя или слабая NH (δ) 1650-1550, 850-700 Слабая NH3+, NH2+, NH+ (δ) 1600-1460 Средняя Часто наблюдается более одной полосы; для алифатических аминов полоса слабая C–N (ν) 1400-1000 Средняя Практическое значение отсутствует NO2 (νасим) 1660-1490 Очень сильная NO2 (νсим) 1390-1260 Сильная N=O (ν) 1680-1450 1420-1250 Очень сильная C–N (ν) ≈850, 1100 1680-1450 (мономеры), 1420-1250 (димеры) ≈850 (алиф. нитрозосоединения), ≈1100 (аром. нитрозосоединения) 119 Приложение 4 Группа Диапазон поглощения, см–1 C=N (ν) 1690-1520 Обычно сильная O–H (ν) 3600-2700 Сильная O–H (δ) 1475-1315 Азосоединения N=N (ν) 1500-1400 Очень слабая Нитрилы и изонитрилы C≡N (ν) 2260-2240 Средняя или сильная N+≡N (ν) 2310-2130 средняя C=N =N (ν) 2050-2010 Очень сильная OC≡N (ν) 2260-2130 Средняя или сильная C–O (ν) 1200-1080 Сильная N=C=O (νасим) 2280-2230 Сильная N=C=O (νсим) 1450-1380 Слабая SC≡N (ν) 2170-2130 Средняя C–S (ν) 750-550 N=C=S (νасим) 2200-2050 N=C=S (νсим) 950-650 S–H (ν) 2600-2540 Слабая S–H (δ) 915-800 Слабая Практическое значение отсутствует C–S (ν) 710-570 Слабая Практическое значение отсутствует Класс вещества Имины и оксимы Диазосоединения Цианаты и изоцианаты Тиоцианаты и тиоизоцианаты Тиолы и сульфиды + Интенсивность Комментарии Практическое значение отсутствует Отсутствует в высокосимметричных соединениях Частота зависит от аниона Часто две полосы Очень сильная Обычно две полосы, резонанс Ферми Приложение 4 120 Класс вещества Тиолы и сульфиды Сульфоксиды и суль фоны Альдегиды Кетоны Группа Диапазон поглощения, см–1 Интенсивность Комментарии S–S (ν) ≈500 Слабая Практическое значение отсутствует S=O (ν) 1225-980 Сильная Иногда несколько полос SO2 (ν) 1420-1000 Очень сильная S–O (ν) 870-690 Переменная C–H (комб.) 2900-2800, 2780-2680 Слабая Резонанс Ферми Сильная Алифатические альдегиды дают полосу при 1740-1720 см–1. Ароматические альдегиды (17101685), α,β-ненасыщенные альдегиды (1695-1660). Для αгалогенальдегидов эта частота выше (1765-1730) Сильная Алифатические кетоны дают полосу при 1715 см–1, ароматические кетоны: 1690, α,β-ненасыщенные кетоны: 1675). α-Дикетоны поглощают при 1720 см–1, β-дикетоны – при 1720 и 1650 см–1 (кетоформа и енольная форма, соответственно) Переменная В сильно разбавленных растворах проявляется узкая полоса при 35503500 см–1. При образовании водородных связей частота понижается, а полоса уширяется C=O (ν) C=O (ν) COO-H ( ν) 1765-1645 1775-1650 3550-2500 Карбоновые кислоты C=O (ν) 1800-1650 Сильная Свободные группы поглощают при 1800-1740 см–1, при наличии водородных связей частота понижается до 1740-1650 см–1. α,βНенасыщенные карбоновые кислоты: 1715-1690 см–1, ароматические карбоновые кислоты: 1700-1680 см– 1 121 Приложение 4 Класс вещества Группа C=O (ν) Диапазон поглощения, см–1 1790-1650 Интенсивность Сильная Алифатические сложные эфиры поглощают при 1750-1735 см–1, при сопряжении эта частота понижается (α,β-ненасыщенные сложные эфиры: 1730-1710, ароматические сложные эфиры: 1730-1715). αГалогенпроизводные поглощают при 1790-1740 см–1 Сложные эфиры Амиды Ангидриды карбоновых кислот Галогенангидриды карбоновых кислот Комментарии C–O (ν) 1330-1050 Сильная Две полосы: полоса антисимметрического колебания с более высокой частотой и полоса симметрического колебания с меньшей частотой N–H (ν) 3500-3100 Средняя В первичных амидах две полосы C=O (ν) (амид I) 1740-1630 Сильная N–H (δ) и NC=O(ν) (амидII) 1630-1510 Сильная Полоса отсутствует в лактамах C=O (ν) 1870-1770, 1800-1720 Сильная Полосы симметричного и асимметричного колебания соответственно C-O-C(ν) 1300-900 Сильная Несколько полос 1820-1750 (ν) Сильная Характерна для хлорангидридов. Для бромангидридов или иодангидридов при более низкой частоте 1900-1870 (ν) Сильная Фторангидриды C=O (ν) C–Hal (ν) Фторангидриды – 1200-800, хлорангидриды – 750-500, бромангидриды – 700-500, йодангидриды – 600-500. 1200-500 122 Приложение 4 Класс вещества Кремнийорганические соединения Фосфорорганические соединения Борорганические соединения Диапазон поглощения, см–1 Интенсивность Si–H (ν) 2250-2090 Средняя Si–H (δ) 1010-700 Сильная Si–O (ν) 1100-1000, 900–<600 Si–C (ν) 850-650 Si–N (ν) 1250-830 Si–F (ν) 980-820 P–H (ν) 2440-2275 Слабая или средняя PO–H (ν) 2700-2650 Слабая Очень широкая полоса POH (комб.) 2300-2250 Слабая Очень широкая полоса P–O (ν) 1260-855 P=O (ν) 1300-960 P=N (ν) 1500-1170 P–C (ν) 800-700 Различная P–H (δ) 1090-910 Сильная B–H (ν) 2640-2200 Сильная B–O (ν) 1380-1310 Очень сильная B–OH (ν) 3300-3200 B–N (ν) 1550-1330 Очень сильная B–C (ν) 1240-620 Сильная B–F (ν) 1500-800 B–Cl (ν) 1100-650 Группа Комментарии Обычно две широкие полосы Сильная Практическое применение отсутствует Очень широкая полоса 123 Для очень несимметричных молекул две полосы Учебное издание А.А. Бакибаев, С.Ю. Паньшина, О.В. Пономаренко, М.В. Ляпунова, О.А. Котельников, К.В. Рубцов, С.И. Горбин, В.С. Мальков ЗАДАЧНИК ПО ИК- И ЯМР-СПЕКТРОСКОПИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Учебное пособие Издание подготовлено в авторской редакции Дизайн обложки Л.Д. Кривцовой Подписано к печати 13.05.2019 г. Формат 60×841/16. Бумага для офисной техники. Гарнитура Times. Печ. л. 7,7. Усл. печ. л. 7,2. Тираж 50 экз. Заказ № 3783. Отпечатано на оборудовании Издательского Дома Томского государственного университета 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36 Тел. 8+(382-2)–52-98-49 Сайт: http://publish.tsu.ru E-mail: rio.tsu@mail.ru
