ÍÀÓ×ÍÛÅ ÎÁÇÎÐÛ Ãåíåòè÷åñêèå àñïåêòû öåëèàêèè Âîõìÿíèíà Í.Â. ÃÓÇ Äèàãíîñòè÷åñêèé (ìåäèêî-ãåíåòè÷åñêèé) öåíòð, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, óë. Òîáîëüñêàÿ, 5, òåë./ôàêñ (812)-294-70-01, e-mail: spbnat@yandex.ru Ãëþòåíîâàÿ ýíòåðîïàòèÿ, èëè öåëèàêèÿ (Öë), îòíîñèòñÿ ê çàáîëåâàíèÿì ñ ìóëüòèôàêòîðíûì ãåíåçîì, êîãäà ðàçâèòèå áîëåçíè êîíòðîëèðóåòñÿ ìíîæåñòâåííûìè âçàèìîäåéñòâóþùèìè ôàêòîðàìè êàê ãåíåòè÷åñêîé, òàê è ñðåäîâîé ïðèðîäû.  îáçîðíîé ñòàòüå ïîäðîáíî ïðåäñòàâëåíà ãåíåòè÷åñêàÿ ñîñòàâëÿþùàÿ Öë ñ èçëîæåíèåì èçâåñòíûõ íà ñåãîäíÿ ãåíîâ Öë (HLA- è íå-HLA-ãåíû), êîòîðûå âíîñÿò âêëàä â íàñëåäñòâåííóþ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê ãëþòåíîâîé ýíòåðîïàòèè è ïîìîãàþò ëó÷øå ïîíÿòü åå ïàòîãåíåç. Äâå ñòðàòåãèè â ãåíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ — ïîëíîãåíîìíûé àíàëèç ñöåïëåíèÿ (ÏÃÀÑ) è ïîëíîãåíîìíûé àíàëèç àññîöèàöèé (ÏÀÑ) — ïðèâåëè ê îòêðûòèþ íîâûõ ãåíîâ è ãåíåòè÷åñêèõ ëîêóñîâ, êîíòðîëèðóþùèõ èììóííûé îòâåò ïðè ðàçâèòèè Öë. Êëþ÷åâûå ñëîâà: öåëèàêèÿ, íàñëåäñòâåííàÿ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü, HLA- è íå-HLA-ãåíû, ïîëíîãåíîìíûé àíàëèç ñöåïëåíèÿ, ïîëíîãåíîìíûé àíàëèç àññîöèàöèé Ââåäåíèå Öë îòíîñèòñÿ ê çàáîëåâàíèÿì ñ ìóëüòèôàêòîðíûì ãåíåçîì, êîãäà ðàçâèòèå áîëåçíè êîíòðîëèðóåòñÿ ìíîæåñòâåííûìè âçàèìîäåéñòâóþùèìè ôàêòîðàìè êàê ãåíåòè÷åñêîé, òàê è ñðåäîâîé ïðèðîäû. Ãåíåòè÷åñêàÿ ñîñòàâëÿþùàÿ öåëèàêèè â íàñòîÿùåå âðåìÿ âêëþ÷àåò â ñåáÿ áîëåå 10 ãåíîâ, îïðåäåëÿþùèõ íàñëåäñòâåííóþ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê áîëåçíè, ñðåäè êîòîðûõ ãåíû ñèñòåìû HLA ÿâëÿþòñÿ ñàìûìè çíà÷èìûìè èç èçâåñòíûõ ñåãîäíÿ ãåíîâ ãëþòåíîâîé ýíòåðîïàòèè. Èìåííî ýòè ãåíû âíîñÿò â íàñëåäñòâåííóþ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê Öë íàèáîëüøèé âêëàä, ñîñòàâëÿþùèé îêîëî 40% (ðèñ.1) [26]. Öåëèàêèÿ 1 (Celiac 1) HLA-ãåíû áûëè ïåðâûìè ãåíàìè (HLA-A1 è HLA-B8), àññîöèàöèÿ êîòîðûõ ñ öåëèàêèåé áûëà îáíàðóæåíà áîëåå 30 ëåò íàçàä [18]. Ïîçæå, â 1983 ã., ïðè èñïîëüçîâàíèè ñåðîëîãè÷åñêèõ, à â 1989 ã. ñ ïðèìåíåíèåì ìîëåêóëÿðíûõ ìåòîäîâ áûëà ïîäòâåðæäåíà àññîöèàöèÿ Öë ñ HLA-ãåíàìè êëàññà II, â ÷àñòíîñòè ñ èõ ïðîäóêòàìè — ìîëåêóëàìè DQ2 è DQ8. Èçâåñòíî, ÷òî ãåíû HLA âõîäÿò â ãëàâíûé êîìïëåêñ ãèñòîñîâìåñòèìîñòè (ÌÍÑ — Major Histocompatibility Complex), êîòîðûé ðàñïîëîæåí íà êîðîòêîì ïëå÷å øåñòîé õðîìîñîìû (6ð.21.3) è ïðåäñòàâëÿåò ðåãèîí âûñîêîïîëèìîðôíûõ ãåíîâ (~250 ãåíîâ), îáåñïå÷èâàþùèõ ðåãóëÿöèþ èììóííîãî îòâåòà. Ó ÷åëîâåêà ýòîò êîìïëåêñ ïîëó÷èë íàçâàíèå HLA-ñèñòåìû (îò àíãë. human leukocyte antigens — àíòèãåíû ëåéêîöèòà ÷åëîâåêà), êîãäà àíòèãåíû HLA áûëè âïåðâûå îïðåäåëåíû íà ïîâåðõíîñòè ëèìôîöèòîâ êðîâè ÷åëîâåêà. Îñíîâíîé ôóíêöèåé ìîëåêóë HLA, êîòîðûå ýêñïðåññèðîâàíû íà êëåòî÷íîé ìåìáðàíå àíòèãåíïðåçåíòèðóþùèõ êëåòîê (Â-ëèìôîöèòû, äåíäðèòíûå êëåòêè, ìàêðîôàãè), ÿâëÿåòñÿ ïðåäñòàâëåíèå àíòèãåííûõ ïåïòèäîâ Ò-ëèìôîöèòàì. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ïðè Öë ïðîäóêòû ëîISSN 2073-7998 êóñà HLA-DQ (ìîëåêóëû DQ2, DQ8) ñâÿçûâàþòñÿ ñ ïðîöåññèðîâàííûìè èììóíîäîìèíàíòíûìè ïåïòèäàìè ãëþòåíà è ïðåäñòàâëÿþò àíòèãåííûé ýïèòîï ãëþòåíà õåëïåðíûì Ò-ëèìôîöèòàì, èíèöèèðóÿ èììóííûå ðåàêöèè íà ãëþòåí. Ìîëåêóëû DQ2, DQ8, êàê è âñå ïðîäóêòû HLA-ãåíîâ êëàññà II, ñîñòîÿò èç a- è b-öåïåé, êîòîðûå, âçàèìîäåéñòâóÿ ìåæäó ñîáîé, îáðàçóþò ãåòåðîäèìåðû. a-öåïü êîäèðóåòñÿ HLA-ãåíîì DQA1, à b-öåïü — HLA ãåíîì DQB1.  ñâîåé ñòðóêòóðå ìîëåêóëû DQ2, DQ8 èìåþò àíòèãåíñâÿçûâàþùóþ ïîëîñòü, êîòîðóþ ôîðìèðóþò ïðàêòè÷åñêè âñå ãèïåðâàðèàáåëüíûå ó÷àñòêè ìîëåêóë HLA êëàññà II. Ñòðóêòóðíûå îñîáåííîñòè àíòèãåíñâÿçûâàþùåé ïîëîñòè ïðèâîäÿò ê ôîðìèðîâàíèþ íà âíóòðåííåé ïîâåðõíîñòè ðÿäà ñóáöåíòðîâ ñâÿçûâàíèÿ â âèäå ñêëàäîê, èëè «êàðìàíîâ», ãäå âîçìîæíî âçàèìîäåéñòâèå ñ áîêîâûìè öåïÿìè àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ ýêçîãåííîãî ïåïòèäà è åãî óäåðæàíèå íà ïîâåðõíîñòè àíòèãåíïðåäñòàâëÿþùåé êëåòêè äëÿ ðàñïîçíàâàíèÿ Ò-êëåòêàìè. Ïîñëåäîâàòåëüíîñòü àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ, îïðåäåëÿþùèõ ñòðóêòóðó êàðìàíîâ àíòèãåíñâÿçûâàþùåé ïîëîñòè, êîäèðóåòñÿ ïîëèìîðôíûìè ãåíàìè HLA (èìåååòñÿ ìíîæåñòâî àëüòåðíàòèâíûõ âàðèàíòîâ ãåíîâ â êàæäîì ëîêóñå). Ïðåäñòàâëåíèå ïåïòèäîâ ãëþòåíà ìîëåêóëàìè HLA ïðè Öë ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè ëèìôîöèòîâ ñ ïîñëåäóþùèì ôîðìèðîâàíèåì êàñêàäà ïàòîëîãè÷åñêèõ èììóííûõ ðåàêöèé, ëåæàùèõ â îñíîâå ðàçâèòèÿ áîëåçíè [1, 2]. Èìåííî ïîýòîìó èçó÷åíèþ ïðîöåññîâ ñâÿçûâàíèÿ ïåïòèäîâ ãëþòåíà ñ ìîëåêóëàìè HLA ïðèäàåòñÿ áîëüøîå çíà÷åíèå. Ìíîãî÷èñëåííûå èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî â ïðîöåññ ñâÿçûâàíèÿ èçáèðàòåëüíî âîâëåêàþòñÿ òîëüêî òàêèå ïåïòèäû ãëþòåíà, êîòîðûå îòëè÷àþòñÿ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì ïðîëèíà, îíè ðåçèñòåíòíû ê êèøå÷íîìó ïðîòåîëèçó è ìîãóò ïðèíèìàòü åñòåñòâåííóþ ëåâîçàêðó÷åííóþ ñïèðàëüíóþ êîíôîðìàöèþ, áëàãîäàðÿ êîòîðîé ñòàíîâÿòñÿ ïðåäïî÷òèòåëüíûìè ñóáñòðàòàìè ôåðìåíòà òêàíåâîé òðàíñãëóòàìèíàçû (TG2, ÊÔ 3 ÍÀÓ×ÍÛÅ ÎÁÇÎÐÛ 2.3.2.13). TG2 äåçàìèíèðóåò ïåïòèäû ãëþòåíà, òðàíñôîðìèðóÿ íåéòðàëüíûå îñòàòêè ãëóòàìèíà â îòðèöàòåëüíî çàðÿæåííóþ ãëóòàìèíîâóþ êèñëîòó. Ýòîò ïðîöåññ ïðèâîäèò ê 25-êðàòíîìó óâåëè÷åíèþ àôôèííîñòè ñâÿçûâàíèÿ ïåïòèäîâ ñ ìîëåêóëàìè HLA. Òàêîå ðåçêîå óâåëè÷åíèå àôôèííîñòè îáúÿñíÿþò âîäîðîäíûìè ñâÿçÿìè, ôîðìèðóþùèìèñÿ áëàãîäàðÿ êàðáîêñèëüíîìó êèñëîðîäó îòðèöàòåëüíî çàðÿæåííîé ãëóòàìèíîâîé êèñëîòû, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ìîùíûì àêöåïòîðîì âîäîðîäíîé ñâÿçè [24]. Ñåãîäíÿ èçâåñòíû àíòèãåííûå ýïèòîïû ãëþòåíà è îñíîâíûå êàðìàíû (Ð, ïîçèöèè) ñâÿçûâàíèÿ äëÿ êàæäîé DQ2, DQ8 ìîëåêóë HLA. Ðàçíàÿ êîìïëåìåíòàðíîñòü êàðìàíîâ è ýïèòîïîâ îáúÿñíÿåò ðàçëè÷èÿ â àôôèííîñòè ñâÿçûâàíèÿ ïåïòèäà ãëþòåíà è ìîëåêóëû DQ2, àññîöèèðîâàííîé ñ DR7 (òðàíñ-êîìáèíàöèÿ, ãàïëîòèï DR7-DQ2), ïî ñðàâíåíèþ ñ ìîëåêóëîé DQ2, àññîöèèðîâàííîé ñ DR3 (öèñ-êîìáèíàöèÿ, ãàïëîòèï DR3- DQ2). Ïðåäñòàâëåíèå Ò-êëåòêàì áîëüøåãî êîëè÷åñòâà ïåïòèäîâ ãëþòåíà ìîæåò îáúÿñíèòü îòíîñèòåëüíî âûñîêèé ðèñê ðàçâèòèÿ Öë â ñëó÷àå íîñèòåëüñòâà ãàïëîòèïà DR3-DQ2 è áîëåå íèçêèé — ïðè íîñèòåëüñòâå ãàïëîòèïà DR7-DQ2 [16]. Ïðîâåäåííûå èññëåäîâàíèÿ ïîäòâåðäèëè ó÷àñòèå â ïàòîãåíåçå Öë ìîëåêóë DQ2 êàê â öèñ-, òàê è â òðàíñ-ïîëîæåíèè (êîìáèíàöèè). Åñëè ãåòåðîäèìåð ñîñòîèò èç ïðîäóêòîâ ãåíîâ, êîòîðûå ðàñïîëîæåíû íà ðàçíûõ ðîäèòåëüñêèõ õðîìîñîìàõ, òî ãîâîðÿò î òðàíñ-êîìáèíàöèè (òðàíñ-ãåòåðîäèìåð). Ãåòåðîäèìåðû, îáðàçîâàííûå ïðîäóêòàìè ãåíîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà îäíèõ è òåõ æå õðîìîñîìàõ ðîäèòåëåé, âñòóïàþò â öèñ-âçàèìîäåéñòâèå è ïðåäñòàâëÿþò ãàïëîòèï, êîòîðûé íàñëåäóåòñÿ åäèíûì áëîêîì. Ãåòåðîäèìåð DQ2 êîäèðóåòñÿ â öèñ-ïîëî- Ðèñ. 1. Ãåíåòè÷åñêèé ðèñê, îïðåäåëåííûé HLA ãåíàìè è äðóãèìè ãåíàìè öåëèàêèè (ïî [26], ìîäèôèöèðîâàíî) 4 æåíèè ñ DRB1*03, â òðàíñ-êîìáèíàöèè — ñ DR5/DR7. Ãåòåðîäèìåð DQ8 êîäèðóåòñÿ òîëüêî â öèñ-ïîëîæåíèè (DQA1*0301; DQB1*0302) ñ DRB1*04 (ðèñ. 2). ×àñòîòà ãàïëîòèïà DR4-DQ8 ïðåäñòàâëÿåò íåçíà÷èòåëüíóþ ÷àñòü (5—12%) ñðåäè áîëüíûõ Öë, ïîýòîìó ìîëåêóëå DQ2 ïðèíàäëåæèò îñíîâíîé âêëàä â ðàçâèòèå ãëþòåíîâîé ýíòåðîïàòèè [4, 20]. Ñåãîäíÿ èçâåñòíî, ÷òî ñàìûé âûñîêèé ãåíåòè÷åñêèé ðèñê èìåþò ãîìîçèãîòû ñ ãàïëîòèïîì DR3-DQ2, ïðèâîäÿùèì ê ôîðìèðîâàíèþ äâóõ êîïèé äèìåðîâ DQ2 â öèñ-êîìáèíàöèè, à òàêæå äèìåð DR3-DQ2/DR7-DQ2, ïåðåäàþùèéñÿ êàê â öèñ-, òàê è â òðàíñ-ôîðìàõ. Ñðåäíèé ãåíåòè÷åñêèé ðèñê îïðåäåëÿþò ïðèñóòñòâèå îäíîé êîïèè DR3-DQ2 âìåñòå ñ äðóãèìè, íå ïðåäðàñïîëàãàþùèìè ê Öë ãàïëîòèïàìè, à òàêæå ãåòåðîçèãîòíîå ñîñòîÿíèå DR5-DQ7/DR7-DQ2, êîòîðûå ïðèâîäÿò ê ôîðìèðîâàíèþ îäíîãî ôóíêöèîíàëüíîãî äèìåðà DQ2 â öèñ- è òðàíñ-ôîðìå. Âñå ýòè çàêîíîìåðíîñòè îáúÿñíèëà âûÿâëåííàÿ ïðÿìàÿ çàâèñèìîñòü ãåíåòè÷åñêîãî ðèñêà îò êîëè÷åñòâà ôóíêöèîíàëüíûõ êîïèé ìîëåêóë HLA-DQ2, DQ8 (ðèñ. 2) [9, 17] Ïðè èçó÷åíèè ãåòåðîçèãîòíûõ íîñèòåëåé ãåíîâ HLA áûë âûÿâëåí ýôôåêò äîçû è ïîäòâåðæäåíî, ÷òî äâîéíàÿ äîçà àëëåëåé DQB1*02 ïðè ýòèõ ãåíîòèïàõ óâåëè÷èâàåò ðèñê ðàçâèòèÿ Öë è îïðåäåëÿåò áîëåå ðàííþþ ìàíèôåñòàöèþ çàáîëåâàíèÿ [11, 23]. Ïîñëåäóþùèå èññëåäîâàíèÿ âûÿâèëè àññîöèàöèþ àëëåëåé DQB1*02 ñ òÿæåñòüþ ãèñòîëîãè÷åñêèõ ïîâðåæäåíèé ñëèçèñòîé îáîëî÷êè òîíêîãî êèøå÷íèêà, ÷òî ïîçâîëèëî ñäåëàòü âûâîä, ÷òî àëëåëè DQB1*02 ó ãîìîçèãîòíûõ íîñèòåëåé ïðåäðàñïîëàãàþò ê ñåðüåçíûì ìîðôîëîãè÷åñêèì ïîâðåæäåíèÿì ñëèçèñòîé òîíêîãî êèøå÷íèêà. Ïðè ýòîì íå áûëî âûÿâëåíî çàêîíîìåðíîé çàâèñèìîñòè ìåæäó âûðàæåííîñòüþ êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé Öë è òÿæåñòüþ ãèñòîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé â ñëèçèñòîé îáîëî÷êå òîíêîãî êèøå÷íèêà ïðè ãîìîçèãîòíîì ñîñòîÿíèè DQB1*02 [12]. Èçó÷åíèå ãîìîçèãîòíîãî ñîñòîÿíèÿ äëÿ DR3-DQ2 ãàïëîòèïà îïðåäåëèëî ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê òàêèì îñëîæíåíèÿì Öë, êàê êèøå÷íàÿ ëèìôîìà è ðåôðàêòåðíàÿ ãëþòåíîâàÿ ýíòåðîïàòèÿ è ïîêàçàëî, ÷òî 44—62% ïàöèåíòîâ ñ ðåôðàêòåðíîé Öë 2-ãî òèïà ãîìîçèãîòíû ïî ãàïëîòèïó DR3-DQ2 [13]. Íåäàâíî áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ìîëåêóëà DQ2, êîäèðóåìàÿ DQA1*02 è DQB1*02 àëëåëÿìè, òàêæå ìîæåò ïðåçåíòèðîâàòü àíòèãåíû ãëþòåíà [21]. Ýòî ÷àñòè÷íî îáúÿñíèëî àññîöèàöèþ ãåòåðîçèãîòíîãíî âàðèàíòà íàñëåäîâàíèÿ DR3-DQ2/DR7-DQ2 è ïîäòâåðäèëî, ÷òî ðàçëè÷èÿ â îäíîì àìèíîêèñëîòíîì îñòàòêå â DQ-a è DQ-b öåïÿõ, à òàêæå â èììóíîäîìèíàíòíîì ïåïòèäå ãëþòåíà è â ïðîêñèìàëüíîì äîìåíå ìîëåêóëû DQ2 íå èìåþò íèêàêîãî ôóíêöèîíàëüíîãî çíà÷åíèÿ äëÿ ïðåçåíòàöèè äåçàìèíèðîâàííûõ ïåïòèäîâ ãëþòåíà [19, 22]. Ïðîâîäèìûå ïîïóëÿöèîííûå ãåíîìíûå èññëåäîâàíèÿ îïðåäåëèëè, ÷òî òîëüêî 0,4—0,7% áîëüíûõ ñ Öë íå èìåþò óêàçàííûõ âûøå ìîëåêóë, è ïîäòâåðäèëè ðîëü ìîëåêóë HLA â ìàíèôåñòàöèè Öë.  òî æå âðåìÿ áûëî ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀß ÃÅÍÅÒÈÊÀ. 2010. ¹10 óñòàíîâëåíî, ÷òî 25—30% çäîðîâûõ èíäèâèäóóìîâ ýêñïðåññèðóþò HLA-DQ2 è HLA-DQ8. Âûÿâëåííûå äîêàçàòåëüñòâà ïîäòâåðäèëè, ÷òî ïðèñóòñòâèå àëëåëüíûõ âàðèàíòîâ HLAãåíîâ êëàññà II íåäîñòàòî÷íî äëÿ ðàçâèòèÿ Öë [15].  íàñòîÿùåå âðåìÿ çíà÷åíèå äëÿ äèàãíîñòèêè ãåíåòè÷åñêèõ ìàðêåðîâ, ïðåäñòàâëåííûõ àëëåëüíûìè âàðèàíòàìè HLA-DQ2 è HLA-DQ8 êàê íàèáîëåå çíà÷èìûõ íåâåëèêî. Ýòî îáóñëîâëåíî, ïðåæäå âñåãî, íåäîñòàòî÷íîé ñïåöèôè÷íîñòüþ (76%) ýòèõ ãåíåòè÷åñêèõ ìàðêåðîâ. Îäíàêî ïî÷òè 100%-íàÿ (99,8%-íàÿ) ïðîãíîñòè÷åñêàÿ öåííîñòü îòðèöàòåëüíîãî ðåçóëüòàòà, ïîçâîëÿþùàÿ ñ áîëüøîé ñòåïåíüþ äîñòîâåðíîñòè óêàçûâàòü íà âåðîÿòíîñòü îòñóòñòâèÿ Öë, ïðåäïîëàãàåò ýôôåêòèâíîå èñïîëüçîâàíèå ýòèõ ãåíåòè÷åñêèõ ìàðêåðîâ â ñëó÷àå íåîïðåäåëåííîñòè äðóãèõ ëàáîðàòîðíûõ ïîêàçàòåëåé.  öåëÿõ ïðåäñêàçàíèÿ ðèñêà ðàçâèòèÿ áîëåçíè ðåêîìåíäîâàíî ïðîâåäåíèå HLA-ãåíîòèïèðîâàíèÿ ðîäñòâåííèêàì áîëüíûõ Öë. Äëèòåëüíîå èçó÷åíèå ðîëè HLA-ãåíîâ â ïàòîãåíåçå Öë ïîçâîëèëî â íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâèòü íåîáõîäèìîñòü ó÷àñòèÿ åùå òàêèõ HLA-ãåíîâ, êàê ÌICA è MICB. Ýòè ãåíû êàðòèðîâàíû ðÿäîì ñ ãåíàìè ÌÍÑ I êëàññà è, õîòÿ îòëè÷àþòñÿ îò íèõ ýêçîí-èíòðîííîé îðãàíèçàöèåé, ñõîäíû ïî ñâîåìó ñòðîåíèþ ñ ãåíàìè HLA I êëàññà. Ìîëåêóëû MICA è MIC ÿâëÿþòñÿ ëèãàíäàìè äëÿ ðåöåïòîðîâ NKG2D, ðåãóëèðóÿ àêòèâíîñòü íàòóðàëüíûõ êèëëåðîâ è Ò-ëèìôîöèòîâ, â òîì ÷èñëå êèøå÷íûõ ýïèòåëèàëüíûõ Vd1gamma/delta T-ëèìôîöèòîâ, êîòîðûå, êàê ïðåäïîëàãàþò, ìîãóò èãðàòü ðîëü â ôîðìèðîâàíèè èììóííîé ðåàêöèè â ñëèçèñòîé îáîëî÷êå òîíêîãî êèøå÷íèêà.  íàñòîÿùåå âðåìÿ îïðåäåëåíà ðîëü àëëåëüíûõ âàðèàíòîâ MICA-A5.1 è MICB-0106 â ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê àòèïè÷íûì ôîðìàì Öë [5, 14]. Íåñìîòðÿ íà âûñîêóþ ñòåïåíü àññîöèàöèè Öë ñ HLA-ñèñòåìîé, ãåíû ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè íå ìîãóò äî ñèõ ïîð îáúÿñíèòü ïîëíîñòüþ íàñëåäñòâåííóþ ïðåäðàñïîëîæåííîñòü ê Öë èç-çà íèçêîé ÷àñòîòû ðåêîìáèíàöèè, ÷òî íå ïîçâîëÿåò äèôôåðåíöèðîâàòü «ïðè÷èííûé» ãåí îò ãåíîâ-êàíäèäàòîâ. Íà÷èíàÿ ñ 2003 ã. øèðîêîå ðàñïðîñòðàíåíèå ïîëó÷èë ÏÃÀÑ — genome-wide linkage study, êîòîðûé îïðåäåëèë íåêîòîðûå ñäâèãè â ãåíåòèêå Öë. ÏÃÀÑ ïðèìåíÿëñÿ ê ñåìüÿì ñ íåñêîëüêèìè áîëüíûìè ñèáñàìè èëè â ðàñøèðåííûõ ðîäîñëîâíûõ, ïîìîãàÿ âûÿâèòü áëîê ìàðêåðîâ, ïåðåäàâàâøèõñÿ îò ðîäèòåëåé òîëüêî áîëüíûì äåòÿì. Åñëè äàííàÿ ëîêàëèçàöèÿ ãåíîâ ðåãèñòðèðîâàëàñü â çíà÷èòåëüíîì êîëè÷åñòâå ñåìåé, òî ãîâîðèëè î ñöåïëåíèè äàííîãî ó÷àñòêà õðîìîñîìû ñ çàáîëåâàíèåì. Òàê æå, êàê è HLA-ãåíîòèïèðîâàíèå, àíàëèç ñöåïëåíèÿ íå ïîçâîëèë äèôôåðåíöèðîâàòü «ïðè÷èííûé» ãåí èç-çà ëîêàëèçàöèè ãåíà íà ïðîòÿæåííûõ ó÷àñòêàõ õðîìîñîì (1—10 ìëí ï.í.), êîòîðûå âêëþ÷àþò ñîòíè äðóãèõ ãåíîâ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ïîèñê ïðè÷èííîãî ãåíà â ñöåïëåííîì ëîêóñå ÿâëÿåòñÿ íåëåãêîé çàäà÷åé. Ïîýòîìó áîëüøèíñòâî âûïîëíåííûõ èññëåäîâàíèé íå ñìîãëè ïðèâåñòè ê îáíàðóæåíèþ ãëàâíîãî ãåíà è ëèøü íåìíîãèå èç íèõ ïîçâîëèëè âûÿâèòü íåñêîëüêî çíà÷èìûõ ïèêîâ ñöåïëåíèÿ ñ îáíàðóæåíèåì ãåíîâ-êàíäèäàòîâ. Òàê, èç äâåíàäöàòè íåçàâèñèìûõ ÏÃÀÑ Öë òîëüêî â òðåõ èññëåäîâàíèÿõ áûëè îáíàðóæåíû äîñòîâåðíî çíà÷èìûå ïèêè. Ïðè ýòîì âûÿâëåíû àññîöèàöèè îäíèõ è òåõ æå ó÷àñòêîâ õðîìîñîì ñðàçó ñ íåñêîëüêèìè çàáîëåâàíèÿìè. Ñ ïîìîùüþ ÏÃÀÑ áûëà âûÿâëåíà àññîöèàöèÿ öåëèàêèè ñ ðÿäîì ãåíåòè÷åñêèõ ëîêóñîâ. Öë 2 (Celiac 2) ëîêóñ íà 5q31-33  ðåçóëüòàòå ìåòààíàëèçà, ïðîâåäåííîãî ñðåäè åâðîïåéñêèõ ãðóïï äëÿ èçó÷åíèÿ ãåíåòèêè Öë, áûëà óñòàíîâëåíà ñâÿçü ãåíåòè÷åñêîãî ëîêóñà, ðàñïîëîæåííîãî íà õðîìîñîìå 5q31-33 ñ Öë. Îäíàêî äåòàëüíîå èçó÷åíèå ãåíîâ, ðàñïîëîæåííûõ â ýòîì ãåíåòè÷åñêîì ëîêóñå, íå âûÿâèëî ñòðîãîé àññîöèàöèè ñ áîëåçíüþ. Ïðåäïîëàãàþò, ÷òî, âîçìîæíî, íåñêîëüêî íåçàâèñèìûõ àëëåëüíûõ âàðèàíòîâ ýòèõ ãåíîâ è/èëè èõ îïðåäåëåííîå ñî÷åòàíèå ÿâëÿþòñÿ ïðåäðàñïîëàãàþùèìè ôàêòîðàìè â ðàçâèòèè Öë. Èíòåðåñíî îòìåòèòü, ÷òî ëîêóñ 5q31-33 òàêæå ñâÿçàí ñ ðàçâèòèåì äðóãèõ âîñïàëèòåëüíûõ çàáîëåâàíèé (àñòìà, áîëåçíü Êðîíà) è ìîæåò ÿâëÿòüñÿ, êàê ïðåäïîëàãàþò, åäèíûì ôàêòîðîì ðèñêà äëÿ ðàçâèòèÿ âîñïàëèòåëüíûõ àóòîèììóííûõ áîëåçíåé [3]. Ðèñ. 2. Àëëåëüíûå âàðèàíòû ìîëåêóëû DQ2 â öèñ- è òðàíñ-ïîëîæåíèè, îïðåäåëÿþùèå çàâèñèìîñòü ãåíåòè÷åñêîãî ðèñêà îò êîëè÷åñòâà ôóíêöèîíàëüíûõ êîïèé (ñîñòàâëåíî íà îñíîâå [25], ìîäèôèöèðîâàíî) ISSN 2073-7998 5 ÍÀÓ×ÍÛÅ ÎÁÇÎÐÛ Öë 3 (Ñeliac 3) ëîêóñ íà 2q33 (ãåíû CD28, CTLA4, ICOS) Ãåíåòè÷åñêèé ëîêóñ íà õðîìîñîìå 2q33 âêëþ÷àåò â ñåáÿ äåñÿòêè ãåíîâ, ñðåäè êîòîðûõ áîëüøîå âíèìàíèå áûëî óäåëåíî áëîêó èç òðåõ ãåíîâ, êîäèðóþùèõ êîñòèìóëèðóþùèå ðåöåïòîðû Ò-êëåòîê. Ïðîöåññ êîñòèìóëÿöèè ÿâëÿåòñÿ âàæíåéøèì ðåãóëèðóþùèì ôàêòîðîì àêòèâàöèè Ò-ëèìôîöèòîâ âî âðåìÿ èììóííîãî îòâåòà, ñòèìóëèðóÿ âçàèìîäåéñòâèå Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà ñ ïåïòèäîì, íàõîäÿùèìñÿ â ïåïòèäñâÿçûâàþùåé ïîëîñòè ìîëåêóëû HLA. Ïðîäóêòû äâóõ ãåíîâ (CD28 è ICOS) îáåñïå÷èâàþò ñòèìóëèðóþùèì ñèãíàëîì Ò-ëèìôîöèòû, òîãäà êàê CTLA4 (àíòèãåí 4 öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ) ÿâëÿåòñÿ ñóïðåññîðîì Ò-êëåòî÷íîé àêòèâàöèè, ÷òî ìîæåò, êàê ïðåäïîëàãàþò, îêàçûâàòü ýôôåêò íà âîñïðèèì÷èâîñòü èëè ðåçèñòåíòíîñòü ê Öë. Ïîìèìî Öë áûëà âûÿâëåíà ñâÿçü ýòîé ãåíåòè÷åñêîé îáëàñòè ñ äðóãèìè àóòîèììóííûìè áîëåçíÿìè (àóòîèììóííûé òèðåîèäèò, äèàáåò ïåðâîãî òèïà, ðàññåÿííûé ñêëåðîç) è âûäâèíóòà âåðñèÿ îá îáùåì ãàïëîòèïå äëÿ àóòîèììóííûõ çàáîëåâàíèé, êîòîðûé ðàñïîëàãàåòñÿ íà ýòîé õðîìîñîìå, ÷òî òðåáóåò äàëüíåéøåãî èçó÷åíèÿ è ïîäòâåðæäåíèÿ [10]. 3. Öë 4 (Ñeliac4) ëîêóñ íà 19ð13.1 Íîâûé êàíäèäàò ãåíà äëÿ âîñïðèèì÷èâîñòè ê Öë áûë âûÿâëåí íà õðîìîñîìå 19ð13.1 — ìèîçèí IXb (MY09B). Ýòîò æå ãåí ñâÿçàí ñ ðèñêîì ðàçâèòèÿ áîëåçíè Êðîíà (IBD6) è íåñïåöèôè÷åñêîãî ÿçâåííîãî êîëèòà. Ôóíêöèÿ ãåíà äî ñèõ ïîð ïîëíîñòüþ ïîêà íå ïîíÿòíà. Ïîëàãàþò, ÷òî îí ÿâëÿåòñÿ ïîòåíöèàëüíî çíà÷èìûì äëÿ öåëîñòíîñòè ýïèòåëèàëüíîãî áàðüåðà ñëèçèñòîé êèøå÷íèêà, êîòîðûé íàðóøàåòñÿ ïðè Öë è áîëåçíè Êðîíà [8].  íàñòîÿùåå âðåìÿ ðåàëèçàöèÿ è çàâåðøåíèå òàêèõ ïðîåêòîâ, êàê «Ãåíîì ÷åëîâåêà» (Human genome project) è «Êàðòà ãàïëîòèïîâ» (HapMap project), ïðèâåëè ê ðàñøèôðîâêå ïåðâè÷íîé ñòðóêòóðû ãåíîìà ÷åëîâåêà è îáíàðóæåíèþ â ãåíîìå òûñÿ÷ ïîëèìîðôíûõ ñàéòîâ — îäíîíóêëåîòèäíûõ çàìåí (ÎÍÇ) ñ ñîçäàíèåì êàðòû ãàïëîòèïîâ — óñòîé÷èâûõ ñî÷åòàíèé âàðèàöèé ÎÍÇ â ïðåäåëàõ ãàïëîèäíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ÄÍÊ. Âñå ýòè óñïåõè ñïîñîáñòâîâàëè ïîÿâëåíèþ (2007—2008 ãã.) íîâîãî ìåòîäà — ÏÀÑ — genome-wide association studies. Ýòîò ìåòîä àêòèâíî èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ïîèñêà íîâûõ ãåíîâ ìíîãèõ ìóëüòèôàêòîðíûõ çàáîëåâàíèé (ÌÔÇ) â òå÷åíèå ïîñëåäíèõ ëåò, óñïåõè êîòîðîãî äîêàçàòåëüíî îïðåäåëÿþò åãî âûñîêóþ ðåçóëüòàòèâíîñòü. Ïðèíöèï ìåòîäà ÏÀÑ âêëþ÷àåò â ñåáÿ ñêàíèðîâàíèå ñîòåí òûñÿ÷ ìàðêåðîâ, ðàñïîëîæåííûõ íà âñåõ õðîìîñîìàõ ÷åëîâåêà, äîïóñêàÿ âîçìîæíóþ èäåíòèôèêàöèþ âñåõ ãåíîâ-ìàðêåðîâ, ãåíîìíûõ ëîêóñîâ è îòäåëüíûõ ìàðêåðíûõ ÎÍÇ, àññîöèèðîâàííûõ ñ ÌÔÇ. Äëÿ ëîêàëèçàöèè ãåíà, êîíòðîëèðóþùåãî áîëåçíü, íåîáõîäèìî íàéòè òàêîé ìàðêåð, îäèí èç àëëåëåé êîòîðîãî ïðåîáëàäàåò ó áîëüíûõ.  îòëè÷èå îò ÏÃÀÑ, çäåñü ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ó áîëüíûõ èç ðàçíûõ ñåìåé ýòîò ìàðêåð íå òîëüêî èìååò îäèíàêîâóþ ëîêàëèçàöèþ â ãåíîìå, íî è ñîäåð6 æèò îäèí è òîò æå àëëåëü. Ïîýòîìó ïðè àíàëèçå àññîöèàöèé íå íàäî èññëåäîâàòü ðîäîñëîâíûå, ìàòåðèàëîì äëÿ ýòîãî ïîèñêà ìîãóò ñëóæèòü íåçàâèñèìûå ãðóïïû áîëüíûõ è çäîðîâûõ ëþäåé. Ìåòîä ÏÀÑ âïåðâûå îïðåäåëèë íàäåæäó íà óñïåøíûé ïîèñê ïðè÷èííîãî ãåíà è ïîçâîëèë îáúÿñíèòü ìíîãèå íåÿñíûå ñòîðîíû ïàòîãåíåçà ÌÔÇ. Ìåòîäîì ÏÀÑ áûëà âûÿâëåíà àññîöèàöèÿ Öë ñ íîâûìè çíà÷èìûìè ãåíåòè÷åñêèìè ëîêóñàìè íà òàêèõ õðîìîñîìàõ, êàê 4p27(IL2, IL21), 1q31(RGSI), 2q11-2q12(IL18RAP), 3p21(CCR1/CCR3), 3q25 (IL12A,), 6q25(TAGAP), 12q24(SH2B3), 3q28(LPP), 2p(REL), 6q23(TNFAIP3).  íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâëåíû ôóíêöèè è îïðåäåëåí âêëàä íîâûõ ãåíîâ-êàíäèäàòîâ, ïðåäïîëîæèòåëüíî ó÷àñòâóþùèõ â ðàçâèòèè Öë. Ïî ó÷àñòèþ ýòèõ ãåíîâ, ñïîñîáíûõ êîíòðîëèðîâàòü ïàòîãåíåç Öë, èõ âûäåëÿþò â ñëåäóþùèå ãðóïïû[26]: 1. Ãåíû, îïðåäåëÿþùèå Ò-êëåòî÷íóþ äèôôåðåíöèðîâêó: IL2/IL21(4p27), IL18RAP (2q11-2q12), IL12A (3q25). Ò-êëåòî÷íàÿ äèôôåðåíöèðîâêà èãðàåò âàæíóþ ðîëü â ðàçâèòèè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ, ëåæàùèõ â îñíîâå Öë. Ïåðåäà÷à ñèãíàëà Ò-ëèìôîöèòó è åãî àêòèâàöèÿ íà÷èíàþòñÿ ñ ôîðìèðîâàíèÿ èììóíîëîãè÷åñêîãî ñèíàïñà, ïðåäñòàâëÿþùåãî ñîáîé êîíòàêòèðóþùèå ó÷àñòêè àíòèãåíïðåäñòàâëÿþùåé êëåòêè è Ò-ëèìôîöèòà. Êëþ÷åâûìè â àêòèâàöèè Ò-ëèìôîöèòà ÿâëÿþòñÿ âçàèìîäåéñòâèÿ Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà ñ àíòèãåííûìè ïåïòèäàìè, ïðåäñòàâëåííûìè HLA-ìîëåêóëàìè íà àíòèãåíïðåäñòàâëÿþùåé êëåòêå, ñ îäíîé ñòîðîíû, è êîñòèìóëèðóþùèõ ìîëåêóë (CTLA4) ñ èõ ëèãàíäàìè (B7), ñ äðóãîé, ÷òî îïðåäåëÿåò óñòîé÷èâîñòü èììóíîëîãè÷åñêîãî ñèíàïñà. Âñëåä çà âçàèìîäåéñòâèåì CTLA4 ñî ñïåöèôè÷åñêèì ëèãàíäîì Â7 çàïóñêàåòñÿ ïðîãðàììà ïåðåäà÷è âíóòðèêëåòî÷íîãî ñèãíàëà àêòèâàöèè ñ ó÷àñòèåì èíòåãðèíîâûõ êàñêàäîâ, ñî÷åòàííîé ñòèìóëÿöèè ðàçëè÷íûõ öèòîêèíîâ ÷åðåç èõ ðåöåïòîðû ñ äàëüíåéøèì âîâëå÷åíèåì ìíîãî÷èñëåííûõ êèíàç è ôîñôàòàç, àäàïòåðíûõ áåëêîâ (SH2B3), ÷òî ïðèâîäèò ê àêòèâàöèè ôàêòîðîâ òðàíñêðèïöèè è ðåîðãàíèçàöèè öèòîñêåëåòà. Ýòè ïðîöåññû çàïóñêàþò ýôôåêòîðíûå ôóíêöèè Ò-ëèìôîöèòîâ, òàêèå, êàê ñèíòåç öèòîêèíîâ, ïðîëèôåðàöèÿ è äèôôåðåíöèðîâêà êëåòêè ñ âîâëå÷åíèåì JAK-STAT-ñèñòåìû (ðèñ. 3). Èçâåñòíî, ÷òî îñíîâíàÿ ôóíêöèÿ ñèñòåìû JAK-STAT — ýòî ïåðåäà÷à èíôîðìàöèè îò âíåêëåòî÷íûõ ïîëèïåïòèäíûõ ñèãíàëîâ ÷åðåç òðàíñìåìáðàííûå (öèòîêèíîâûå) ðåöåïòîðû íåïîñðåäñòâåííî ê ïðîìîòîðàì ãåíîâ-ìèøåíåé â ÿäðå áåç ó÷àñòèÿ âòîðè÷íûõ ìåññåíäæåðîâ. Ñ öèòîêèíîâûìè ðåöåïòîðàìè àññîöèèðîâàíû ßíóñ-êèíàçû (Janus kinases- JAK), ñïîñîáíûå â àêòèâíîì ñîñòîÿíèè ôîñôîðèëèðîâàòü ñèãíàëüíûå STAT-áåëêè (signal transducer and activator of transcription — òðàíñäóêòîð è àêòèâàòîð òðàíñêðèïöèè) ñ ïîñëåäóþùèì èõ ñâÿçûâàíèåì è äèìåðèçàöèåé [6]. STAT-äèìåðû, ïîêèäàÿ ðåöåïòîð, òðàíñëîöèðóþòñÿ â ÿäðî, ãäå ïðÿ- ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀß ÃÅÍÅÒÈÊÀ. 2010. ¹10 Ðèñ. 3. Ò-êëåòî÷íàÿ äèôôåðåíöèàöèÿ è ïåðåäà÷à ñèãíàëîâ ïðè öåëèàêèè ([26], ìîäèôèöèðîâàíî) ìî ñâÿçûâàþòñÿ ñ ÄÍÊ â ðåãóëÿòîðíûõ ðàéîíàõ ãåíîâ-ìèøåíåé è àêòèâèðóþò èõ òðàíñêðèïöèþ [7]. Ïðîâåäåííûå íåäàâíî èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè, ÷òî â êëåòêàõ áîëüíûõ ãëþòåí÷óâñòâèòåëüíîé ýíòåðîïàòèåé ïîâûøåíà ýêñïðåññèÿ STAT1, STAT3 èëè STAT4, STAT5, îïîñðåäóþùèõ äèôôåðåíöèðîâêó õåëïåðíûõ Òõ0-ëèìôîöèòîâ â Tõl, Tõ17 è Ò-ðåãóëèðóþùèå ëèìôîöèòû (Tõ ðåã), êîòîðûå â äàëüíåéøåì ôîðìèðóþò ïðîöåññû âîñïàëåíèÿ è àóòîèììóíèòåòà â êëåòêàõ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè òîíêîãî êèøå÷íèêà; 2. Ãåíû, êîíòðîëèðóþùèå àêòèâàöèþ Ò-êëåòîê è èõ âçàèìîäåéñòâèå: TAGAP è SH2B3. TAGAP (Ò-êëåòî÷íî-ñïåöèôè÷åñêèé Rho-GTP àêòèâèðóþùèé ïðîòåèí) ýêñïðåññèðóåòñÿ â àêòèâèðîâàííûõ Ò-êëåòêàõ è ïðèâîäèò ê èçìåíåíèÿì öèòîñêåëåòà, ðåãóëÿöèè àêòèâíîñòè Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà ñ âîçìîæíîñòüþ ïðîÿâëÿòü ëèìôîöèòàðíóþ öèòîòîêñè÷íîñòü. SH2B3 ýêñïðåññèðîâàí â ìîíîöèòàõ, äåíäðèòíûõ, Â-, Ò- è NK (íàòóðàëüíûå êèëëåðû) êëåòêàõ, ó÷àñòâóåò â ðåãóëÿöèè, àêòèâàöèè Ò-êëåòî÷íîãî ðåöåïòîðà, ôàêòîðîâ ðîñòà, à òàêæå â ïåðåäà÷å ñèãíàëîâ, îïîñðåäóåìûõ ðåöåïòîðàìè öèòîêèíîâ â ëåéêîöèòàõ, ëèìôîèäíûõ è ìèåëîèäíûõ êëåòêàõ; 3. Ãåíû, ó÷àñòâóþùèå âî âðîæäåííîì èììóíèòåòå è èìåþùèå îòíîøåíèå ê ôàêòîðó íåêðîçà îïóõîëè a (ÔÍÎ-a): TNFAIP3 (6q23). ISSN 2073-7998 TNFAIP3 — áåëîê, èíäóöèðóåìûé ÔÍÎ-a, àêòèâèðóåò òðàíñêðèïöèþ ãåíîâ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ è õåìîêèíîâ, êîíòðîëèðóåìûõ ôàêòîðîì òðàíñêðèïöèè NFkàððàB; 4. Ãåíû õåìîêèíîâîãî ðåöåïòîðà: CCR1/CCR3 (3p21). Äàííûé ëîêóñ ïðåäñòàâëÿåò áîëüøóþ ãðóïïó ãåíîâ ðåöåïòîðîâ õåìîêèíîâ, âêëþ÷àÿ CCR1, CCR2, CCRL2, CCR3, CCR5 è XCR1, êîòîðûå âìåñòå ñ õåìîêèíàìè ïðèíèìàþò àêòèâíîå ó÷àñòèå, ïðåæäå âñåãî, â ìîáèëèçàöèè ýôôåêòîðíûõ èììóííûõ êëåòîê (Ò-êëåòêè, ìàêðîôàãè è äð.) â ó÷àñòîê âîñïàëåíèÿ ñ ïîñëåäóþùåé èõ àêòèâèçàöèåé; 5. Ãåíû ñ íåäîñòàòî÷íî èçâåñòíîé ôóíêöèåé: à) CCR-ðåãèîí (1q31). Ýòè ãåíû êîíòðîëèðóþò ðàáîòó áåëêà RGSI, îñóùåñòâëÿþùåãî ðåãóëÿöèþ ñèãíàëîâ ñ ðåöåïòîðîâ, ñâÿçàííûõ ñ G-áåëêàìè (â òîì ÷èñëå ñ ðåöåïòîðîâ õåìîêèíîâ). Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî RGSI ìåíÿåò àêòèâàöèþ è ïðîëèôåðàöèþ Â-êëåòîê. Ïîìèìî ýòîãî, ýêñïðåññèÿ RGSI íà ìåæýïèòåëèàëüíûõ Ò-êëåòêàõ ìîæåò áûòü êëþ÷åâîé äëÿ ðàçâèòèÿ âîðñèí÷àòîé àòðîôèè â ñëèçèñòîé êèøå÷íèêà è ãèáåëè êèøå÷íûõ ýïèòåëèîöèòîâ; á) LPP (3q28). Äî ñèõ ïîð äî êîíöà íåÿñíà ðîëü ýòîãî ãåíà, íåñìîòðÿ íà åãî ÷åòêóþ àññîöèàöèþ ñ Öë. Ïðåäïîëàãàþò çíà÷åíèå ãåíà äëÿ îïðåäåëåíèÿ ôîðìû è ïîäâèæíîñòè ìîëåêóë àäãåçèè, ÷òî ìîæåò ïðèâîäèòü ê èçìåíåíèþ ïðîíèöàåìîñòè êèøå÷íîãî ýïèòåëèÿ [26]. Òàêèì îáðàçîì, çíà÷èòåëüíûé ïðîãðåññ â ãåíåòèêå Öë ïîçâîëèë ïðèáëèçèòüñÿ ê ïîíèìàíèþ ìåõàíèçìîâ ïàòîãåíåçà, îáîçíà÷èë ðîëü íàðóøåíèé âî âçàèìîäåéñòâóþùèõ ìåõàíèçìàõ àäàïòèâíîãî è âðîæäåííîãî èììóíèòåòîâ â ðàçâèòèè ýòîãî çàáîëåâàíèÿ, ñïîñîáñòâîâàë âûÿâëåíèþ «ïðè÷èííîãî» ãåíà è îïðåäåëèë ñåðüåçíûå ïåðñïåêòèâû íîâûõ íàïðàâëåíèé â äèàãíîñòèêå è ëå÷åíèè ãëþòåíîâîé ýíòåðîïàòèè. Ñïèñîê ëèòåðàòóðû 1. Ðàáñîí À., Ðîéò À., Äåëâç Ï. Îñíîâû ìåäèöèíñêîé èììóíîëîãèè. — Ì.: Ìèð, 2006. — 319 ñ. 2. Ñèñòåìà HLA è ïàòîëîãèÿ ÷åëîâåêà / À.À. Áàðàíîâ è äð. — Ì.: Äèíàñòèÿ, 2003. — 148 ñ. 3. A comprehensive screen for SNP associations on chromosome region 5q31-33 in Swedish/Norwegian celiac disease families / S.S. Amundsen et al. // Eur. J. Hum. Genet. — 2007 [Epub. a head of print]. 4. Alaedini A., Green H.R. Narrative review: Celiac disease: Understanding a complex autoimmune disorder // Ann. Intern. Med. — 2005. — Vol. 142, ¹4. — P. 289—298. 5. Association of MHC class I related gene B (MICB) to celiac disease / S. Gonzalez et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 676—680. 6. Becker S., Groner B., Muller C.W. Three-dimensional structure of the Stat3beta homodimer bound to DNA // Nature. — 1998. — ¹394. — P. 145—151. 7. Celiac Disease Pathogenesis: The Proinflammatory Cytokine Network / J.A. Garrote et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. — 2008. — Vol. 47. — P. S27—S32. 7 ÍÀÓ×ÍÛÅ ÎÁÇÎÐÛ 8. Do MY09B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children / G. Cirillo et al. // Dig. Liver. Dis. — 2007. — Vol. 39. — P. 228—231. 9. Effective detection of human leukocyte antigen risk alleles in celiac disease using tag single nucleotide polymorphisms / A.J. Monsuur et al. // Plos. ONE. — 2008. — Vol. 3. — Issue 5. — P. 2270. 10. Haplotypes in the CTLA4 regionare associated with coeliac disease in the Irish population / K. Brophy et al. // Genes and Immunity. — 2006. — Vol. 7. — P. 19—26. 11. HLA DQ gene dosage and risk and severity of celiac disease / J.A. Murray et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 5, ¹12. — P. 1406—1412. 12. HLA-DQB1*0201 homozygosis presposes to severe intestinal damage in celiac disease / R.D. Jores et al. // Scand. J. gastroenterol. — 2007. — Vol. 42, ¹1. — P. 48—53. 13. Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and then development of refractory celliac disease and entero-pathyassociated T-cell lymphoma / A. Al-Toma et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 4, ¹3. — P. 315—319. 14. Increased prevalence of celiac disease without gastrointestinal symptoms in adults MICA 5.1 homozygous subjects from the Campania area / N. Tinto et al. // Dig. Liver Dis. — 2008. — Vol. 40, ¹4. — P. 248—252. 15. Kagnoff M.F. Celiac disease: pathogenesis of a model immunogenetic disease // J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117, ¹1. — P. 41—49. 16. Koning F. Celiac disease: Across the threshold of tolerance // Pediatr. Adolesc. Med. Basel, Karger. — 2008. — Vol. 12. — P. 82—88. 17. Koning F. Coeliac disease: caught between a rock and a hard place // Gastroenterol. — 2005. — Vol. 129. — P. 1294—1301. 18. Mulder C.J. Coeliac disease and autoimmunity // Postgrad. Med. J. — 1974. — Vol. 50. — P. 45—48. 19. Refining the rules of gliadin T-cell epitope binding to the disease-associated DQ2 molecule in celiac disease: importance of proline spacing and glutamine deamidation / S.W. Qiao et al. // J. Immunol. — 2005. — Vol. 175, ¹1. — P. 254—262. 20. Sollid L.M. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder // Immunology. — 2002. — Vol. 2. — P. 647—655. 21. Specificity of Tissue Transglutaminase Explains Cereal Toxicity in Celiac Disease / L.W. Vader et al. // J. Exp. Med. — 2002. — Vol. 195. — P. 643—649. 22. The gluten response in children with in celiac disease is directed toward multiple gliadin and glutenin peptides / W. Vader et al. // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — P. 1729—1737. 23. The HLA-DQ2 gene dose effect in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth and gluten-specific T-cell responses / W. Vader et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 12390—12395. 24. The humoral response in the pathogenesis of gluten ataxia / M. Hadjivassiliou et al. // Neurology. — 2002. — Vol. 58. — P. 1221—1226. 25. Zhernakova A. HLA and Non-HLA Genes in Celiac Disease // Pediatr. Adolesc. Med. Basel, Karger. — 2008. — Vol. 12. — P. 32—45. 26. Zhernakova A. The autoimmune puzzle-shared and specific genetics of immune-related diseases. Thesis. DBG-Department of Medical Genetics of the University Medical Center Utrecht, Research School of Developmental Biology. — 2009. — 304 ð. Genetic aspects of celiac disease Vokhmyanina N.V. State medical establishment «Diagnostic Medical Genetic Center», 194044, Saint-Petersburg, Tobolskaya, 5, tel.: 8-812-294-70-03, fax: 8-812-294-70-01. E-mail: gkdmgenc@zdrav.spb.ru Celiac disease (CD) is a multifactorial disorder in which several genetic factors in concert with an environmental trigger contribute to the development of the disease. The review discusses the genetic factors contributing to predisposition to celiac disease and demonstrates recent data on molecular and cellular mechanisms of the disease develepment. These data include the results of employment of two strategies of genetic research — genome-wide association studies and genome-wide linkage studies, which have discovered several novel susceptibility genes controlling immune responses and contributing to celiac disease. The dominant role of HLA genes in development of CD is discussed. Key words: celiac disease, genetic predisposition, HLA-and non HLA-genes, genome-wide linkage study, Genome Wide Association Studies 8
