sovremennye-predstavleniya-o-farmakogenetike-boli

ность действия бупивакаина для субарахноидального введения.
Однако этого не произошло – снижение послеоперационной боли у пациентов, оперированных в условиях субарахноидальной
блокады, отмечалось только в первые 4 ч после операции.
Учитывая специфику спинальных операций, мы рассматривали еще одну возможность патогенетического лечения послеоперационной боли – местное воздействие кортикостероидами
на область вовлеченных в патологический процесс корешков.
Рядом авторов отмечалось снижение интенсивности корешковой боли и боли в спине в послеоперационном периоде, а также
опиоидсберегающий эффект данной методики, причем продолжительность анальгезии существенно превышала длительность
раннего послеоперационного периода и наблюдалась в течение
нескольких месяцев после вмешательства [6]. Наши результаты
отличаются от этих данных. Как и некоторые другие авторы, мы
не наблюдали улучшения качества анальгезии при локальном
применении кортикостероидов ни в раннем послеоперационном
периоде, ни через 6 мес после операции [7, 8].
Инфильтрация местными анестетиками операционной раны
представляет собой доступный метод обезболивания в спинальной нейрохирургии. Однозначного мнения об эффективности
этой методики среди авторов нет. Исследователями получены
как положительные [9], так и отрицательные результаты [10].
Мы показали, что применение этого простого метода дополнительно к превентивной мультимодальной анальгезии на основе
парацетамола и кетопрофена позволяет добиться значительного
улучшения качества обезболивания в течение первых 2 сут после удаления поясничной межпозвонковой грыжи и отказаться
от использования опиоидных анальгетиков.
В заключение хотим отметить, что в настоящее время мы
продолжаем поиск эффективных методов обезболивания пациентов, перенесших операции на позвоночнике. Представленные
выше результаты исследования могут быть скорректированы
после завершения работы (включение в исследование дополнительных пациентов), а также корректировки значений p с учетом
проблемы множественных сравнений.
2. Использование спинальной анестезии у пациентов с грыжами диска способствует снижению боли только в первые часы
после вмешательства.
3. Применение во время операции инфильтрации раны раствором бупивакаина позволяет добиться снижения интенсивности послеоперационной боли в течение первых 2 сут после удаления поясничной грыжи межпозвонкового диска и исключить
использование опиоидных анальгетиков в схеме послеоперационного обезболивания.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансовой
поддержки в проведении данного исследования.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Л И Т Е Р А Т У Р А/R E F E R E N C E S
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
ВЫВОДЫ
1. Введение анальгетиков по требованию не позволяет обеспечить адекватный уровень анальгезии у больных в течение 4
сут после удаления поясничных грыж межпозвонковых дисков,
однако это возможно при применении протоколов превентивного мультимодального обезболивания.
10.
Mixter W., Barr J. Rupture of the intervertebral disc with involvement
of the spine canal. N. Engl. J. Med. 1934; 211 (2): 210–5.
Hasenbring M., Marienfeld G., Kuhlendahl D., Soyka D. Risk factors
of chronicity in lumbar disc patients. A prospective investigation of
biologic, psychologic, and social predictors of therapy outcome. Spine
(Phila Pa 1976). 1994; 19 (24): 2759–65.
Perkins F.M., Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery: A review of predictive factors. Anesthesiology. 2000; 93 (4): 1123-33.
Kehlet H., Dahl J.B. The value of ‘multimodal’ or ‘balanced’ analgesia
in postoperative pain treatment. Anesth. Analg. 1993; 77 (5): 1048–56.
Wu C.L., Raja S.N. Treatment of acute postoperative pain. Lancet.
2011; 377 (9784): 2215–25.
Ranguis S.C., Li D., Webster A.C. Perioperative epidural steroids for
lumbar spine surgery in degenerative spinal disease. A review. J. Neurosurg. Spine. 2010; 13 (6): 745–57.
Lotfinia I., Khallaghi E., Meshkini A., Shakeri M., Shima M., Safaeian
A. Interaoperative use of epidural methylprednisolone or bupivacaine
for postsurgical lumbar discectomy pain relief: a randomized, placebocontrolled trial. Ann. Saudi Med. 2007; 27 (4): 279–83.
Modi H., Chung K.J., Yoon H.S., Yoo H.S., Yoo J.H. Local application
of low-dose Depo-Medrol is effective in reducing immediate postoperative back pain. Int. Orthop. 2009; 33 (3): 737–43.
Milligan K.R., Macafee A.L., Fogarty D.J., Wallace R.G., Ramsey P.
Intraoperative bupivacaine diminishes pain after lumbar discectomy.
A randomised double-blind study. J. Bone Jt Surg. Br. 1993; 75 (5):
769–71.
Yörükoğlu D., Ateş Y., Temiz H., Yamali H., Kecik Y. Comparison of
low-dose intrathecal and epidural morphine and bupivacaine infiltration for postoperative pain control after surgery for lumbar disc disease.
J. Neurosurg. Anesthesiol. 2005; 17 (3): 129–33.
Поступила 23.12.2015
Принята в печать 25.02.2016
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616-009.7-092:612.6.05]-085.212
Махарин О.А., Женило В.М., Патюченко О.Ю.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОГЕНЕТИКЕ БОЛИ
ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России,
3440022, Ростов-на-Дону, Россия
Качественное обезболивание во время операции и в послеоперационном периоде по-прежнему остается актуальной проблемой современной анестезиологии. Изучение генетических особенностей пациента – перспективная задача, которая, вероятно, позволит разработать персонализированный подход в решении этой проблемы.
Цель обзора – обобщение данных литературы о влиянии генетических факторов на восприятие боли и ее терапию. В обзор включена информация, полученная из SCOPUS, MedLine, EMBASE. Описано влияние полиморфизма
генов OPRM1, 5HTR1A, 5HTR2A, COMT, GCH1, PTGS1, PTGS2, MDR1/ABCB1 на перцепцию боли и СYP2D6,
СYP2С9 на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, применяемых при ее лечении.
К л ю ч е в ы е с л о в а : боль; полиморфизм генов; фармакогенетика; анальгезия.
Для цитирования: Махарин О.А., Женило В.М., Патюченко О.Ю. Современные представления о фармакогенетике боли. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61 (3): 219-223. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-3-219-223
Makharin O.A., Zhenilo V.M., Patyuchenko O.Yu.
MODERN VIEWS ON THE PHARMACOGENETICS OF PAIN
Rostov State Medical University, Rostovon-on-Don, 344022, Russian Federation
Quality anesthesia during surgery and in the postoperative period remains a topical problem of modern anesthesiology.
The study of genetic characteristics of a patient is a goal that may be allow us to develop a personalized approach to
solve this problem. The purpose of the review is a synthesis of literature data about the influence of genetic factors on
pain perception and its treatment. The review included information obtained from SCOPUS, MedLine, EMBASE. The
search keywords were: pain, pharmacogenetics, polymorphism, analgesics.Describe the effect of gene polymorphisms of
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(3)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-3-219-223
219
OPRM1, 5HTR1A, 5HTR2A, COMT, GCH1, SCN9A, KCNS1, CACNA2D3, CACNG2, PTGS1, PTGS2, MDR1/ABCB1
on the perception of pain, and СYP2D6, CYP2C9, CYP3A4 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of medications used in the treatment of pain.
K e y w o r d s : Pain; gene polymorphism; pharmacogenetics; analgesia.
For citation: Makharin O.A., Zhenilo V.M., Patyuchenko O.Yu. Modern views on the pharmacogenetics of pain. Anesteziologiya i reanimatologiya
(Russian journal of Anаеsthesiology and Reanimatology) 2016; 61 (3): 219-223. (In Russ.). DOI: 10.18821/0201-7563-2016-3-219-223
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 22.01.2016
Accepted 25.02.2016
В соответствии с рекомендациями ВОЗ боль определяется
как неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, ассоциированное с повреждением тканей или описываемое как такое
повреждение (http://www.iasp-pain.org). До настоящего времени
боль является одной из проблем, имеющих не только медицинское, но и социально-экономическое значение [1]. Гетерогенность популяции, развитие скрытой сопутствующей патологии,
различия в определении хронической боли и в подходе к сбору
данных позволяют оценить ее распространенность в диапазоне
от 20 до 60% [2].
Восприятие и ответ на один и тот же ноцицептивный стимул у пациентов довольно субъективны, весьма вариабельны и
зависят от целого ряда таких факторов, как пол, возраст, социальное положение и т. д. [3]. Влияние генетических факторов на
процессы перцепции, модуляции и формирования хронического
болевого синдрома активно изучаются [4, 5].
Целью нашей работы явилось обобщение данных литературы о влиянии генетических факторов на восприятие боли
и ее терапию. В обзор включена информация, полученная из
SCOPUS, MedLine, EMBASE.
Возникновение боли связано со стимуляцией ноцицепторов
и/или сверхпороговой стимуляцией химических, температурных
и механорецепторов. Ноцицепция – цепь сложных электрохимических реакций, происходящих между местом повреждения
и моментом восприятия боли. Ноцицептивный тракт является
многонейронным, передача сигнала от нейрона к нейрону проходит через химический синапс с помощью ряда медиаторов
(субстанция P, пептид, ассоциированный с кальцитонином, глутамат, аспартат и т. д.) и регулируется модуляторами (эндорфины, динорфины, энкефалины и др.). Каждый из медиаторов и
модуляторов связывается с определенным рецептором на пре- и/
или постсинаптической мембране [6].
Полиморфизм µ-опиоидного рецептора OPRM1
µ-Опиоидный рецептор – мишень для эндо- и экзогенных
опиоидов. µ-Опиоидный рецептор относится к родопсиновому
семейству рецепторов, связанных с G-белком. Он состоит из 7
трансмембранных доменов, 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, внеклеточного N-окончания и внутриклеточного
С-окончания. Активация этого рецептора приводит к ингибированию аденилатциклазы, снижению тока через потенциалзависимые кальциевые каналы и гиперполяризации мембраны за
счет открытия калиевых каналов, что в свою очередь приводит
к замедлению высвобождения медиатора из пресинаптической
щели, т. е. к замедлению передачи сигнала по ноцицептивному тракту. Влияние полиморфизма данного рецептора активно
изучается на сегодняшний день. Ген µ-опиоидного рецептора
находится в локусе 6q24–q25.3 шестой хромосомы. Установлено более 100 однонуклеотидных полиморфизмов OPRM1
Для корреспонденции:
Махарин Олег Андреевич, канд. мед. наук, врач анестезиолог-реаниматолог отд. анестезиологии и реанимации № 2 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава
России 3440022, Ростов-на-Дону, E-mail: [email protected]
For correspondence:
Oleg A. Makharin, candidate of medical science, anesthesiologist
Department of anesthesiology № 2 Rostov State Medical University,
Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation, E-mail: olegmaharin@
yandex.ru
Information about authors:
Makharin O.A., http://0000-0002-1700-0993
Zhenilo V.M., http://0000-0003-0576-1565
Patyuchenko O.Yu., http://0000-0003-4928-6241
220
(www.1000genomes.org). Наиболее известной является замена
аденина на гуанин в 118-й позиции ДНК-последовательности
гена, которая приводит к замене аспарагина на аспартат в 40-й
позиции аминокислотной последовательности и изменению
экстрацеллюлярной части рецептора [7]. Данный полиморфизм
встречается в 27–48% у лиц азиатской популяции, у 2,2% афроамериканцев и 4–17% европейцев (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
SNP). Ряд исследователей показали, что у носителей варианта
гена OPRM1 A118G снижается ответ на введение фентанила и
альфентанила, такие пациенты нуждались в больших дозах наркотических анальгетиков во время операции и в раннем послеоперационном периоде [8–11]. В исследованиях, посвященных
влиянию полиморфизма А118G на внутриклеточную передачу
сигнала, показано, что наличие G-аллеля приводило к уменьшению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)
при воздействии на µ-опиоидный рецептор экзогенных опиоидов (морфин, метадон), однако при воздействии β-эндорфина
образование цАМФ существенно не изменялось [12]. Исследуя
соматосенсорную зону коры головного мозга, полученную при
аутопсии, установлено, что наличие 118G-аллеля приводило
к замедлению образования цАМФ под действием экзогенных
опиоидов [13]. Таким образом, полученные результаты указывают на тот факт, что у носителей генотипов 118A/G и 118G/G
снижение эффективности наркотических анальгетиков может
быть опосредовано внутриклеточными механизмами. Кроме
этого, было показано, что у носителей генотипа 118G/G плотность µ-опиоидных рецепторов меньше в миндалине, таламусе, передней центральной извилине в сравнении с носителями
118A/A-генотипа [14]. Таким образом, генотип OPRM1 следует
определять в том случае, если эффективность наркотических
анальгетиков недостаточна при длительной терапии болевого
синдрома последними.
Полиморфизм серотониновых рецепторов
Генетический полиморфизм серотониновых рецепторов существенно влияет на восприятие боли, связанной с термическим
раздражением. Низкая экспрессия гена – транспортера серотонина приводит к формированию гипоальгезии в ответ на пороговую термическую боль и гиперальгезии в ответ на надпороговый
термический ноцицептивный стимул [15]. S. Palit и соавт. [16]
показали, что полиморфизм серотониновых рецепторов может
приводить к возникновению депрессии на фоне длительного
болевого синдрома. Группа авторов проанализировала связь
между полиморфизмами серотониновых рецепторов 5HTR1A
С1019G и 5HTR2A A1438G и возникновением депрессии на фоне болевого синдрома у женщин, которым выполняли восстановительные операции по поводу грыжи диска поясничного отдела
позвоночника. Установлено, что у гомозиготных носительниц
1019G-аллеля 5HTR1A чаще развивалась депрессия в сравнении
с носительницами генотипов CG/CC. Гомозиготные носительницы G-аллеля 5HTR1A или А-аллеля 5HTR2A хуже восстанавливали физическую активность в раннем послеоперационном
периоде и нуждались в более длительном периоде реабилитации [17]. В другой работе установлено, что полиморфизм Т102C
5HTR2A также влияет на восприятие боли. Наличие Т-аллеля,
ассоциируется с повышенным риском развития тяжелого болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде [18].
Полиморфизм гена катехол-О-метилтрансферазы
Обнаружена связь между полиморфизмом катехол-Ометилтрансферазы (КОМТ) и чувствительностью к боли. Так,
у пациентов со сниженной активностью КОМТ отмечали более
низкий болевой порог в ответ на повторный ноцицептивный стимул, термическое, механическое раздражение и ишемию [19].
Предположительно, данная особенность связана со снижением
скорости инактивации допамина и энкефалина. I. Belfer и соавт. [20] предположили, что повышение уровня допамина ведет
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(3)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-3-219-223
к увеличению концентрации энкефалинов, в результате чего болевой порог понижается. Альтернативная теория предполагает,
что снижение активности КОМТ приводит к снижению скорости
деградации адреналина, в результате чего интенсивность боли
может увеличиваться за счет стимуляции β-2/3-адренергических
рецепторов. Эта теория нашла подтверждение при изучении интенсивности болевого синдрома у онкологических пациентов.
Группа авторов показала, что у носителей А-аллеля полиморфизма 1947G˃A интенсивность болевого синдрома была выше в
сравнении с носителями GG-генотипа [21]. Помимо этого, другие
авторы установили, что полиморфизм КОМТ влияет на эффективность анальгетиков при лечении болевого синдрома [22–24].
Гены, влияющие на нейротрансмиттерные системы
Изучение генетических особенностей нейротрансмиссии в
химическом синапсе имеет особое клиническое значение, так
как уже имеются фармакологические агенты (агонисты или антагонисты), позволяющие влиять на передачу сигнала.
Гаплотип GCH1-гена, кодирующего гуанозинтрифосфат
(ГТФ) циклогидролазу-1, включает 15 однонуклеотидных полиморфизмов и приводит к повышению болевого порога у носителей последнего. Фермент ГТФ циклогидролаза-1 регулирует
превращение ГТФ в дигидронеоптеринтрифосфат, последний в
свою очередь является субстратом для образования тетрагидробиоптерина (BH4) – кофактора, необходимого для синтеза серотонина, дофамина, норэпинефрина, эпинефрина и оксида азота,
которые играют важную роль в передаче и восприятии боли. До
настоящего времени не установлено, синтез какого нейротрансмиттера при этом повреждается. У носителей данного гаплотипа отмечается замедление синтеза тетрагидробиоптерина в
сравнении с носителям мажорного генотипа. Установлено, что
носители данного гаплотипа регистрируют менее интенсивный
болевой синдром и нуждаются в меньших дозах анальгетиков
при лечении болевого синдрома, обусловленного онкологической патологией [5].
Циклооксигеназа 1 и 2
Циклооксигеназа 1 и 2 кодируется двумя различными генами –
PTGS1 (ЦОГ1) и PTGS2 (ЦОГ2). В этих генах выявлены однонуклеотидные полиморфизмы, в первую очередь G765C способные влиять на фармакодинамику нестероидных противовоспалительных средств. Показано, что у гетеро- и гомозиготных носителей С-аллеля снижена экспрессия гена PTGS2, в результате
чего изменяется фармакодинамика НПВС [25]. Установлено, что
носители генотипа 765G/G отмечали более низкую интенсивность болевого синдрома после назначения им рофекоксиба в
сравнению с пациентами с генотипами 765G/С и 765С/С. В то
время как терапия ибупрофеном была более эффективной у пациентов с генотипами 765G/С и 765С/С [26].
Р-гликопротеин
Для оптимизации фармакотерапии боли может представлять интерес полиморфизм гена, кодирующего Р-гликопротеин.
Р-гликопротеин – АТФ-зависимый насос, локализованный на
цитоплазматических мембранах различных клеток, функция которого заключается в выведении во внеклеточное пространство
различных ксенобиотиков, в том числе и лекарственных средств.
Данный фермент обнаружен в энтероцитах, гистогематических
барьерах (гематоэнцефалическом, гематоовариальном, гематотестикулярном и гематоплацентарном). В кишечнике этот фермент выполняет роль насоса, «выкачивающего» лекарственные
средства из клетки в его просвет. Располагаясь в гепатоцитах,
Р-гликопротеин способствует выведению ксенобиотиков в
желчь. В эпителии почечных канальцев он участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу. Таким образом, основной
функцией Р-гликопротеина является скорейшее выведение ксенобиотиков. Субстратами Р-гликопротеина являются морфин,
лоперамид, сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов, статины и т. д. [27]. Следует отметить, что содержание
Р-гликопротеина значительно различается у мужчин и женщин.
Так установлено, что экспрессия гена, кодирующего этот транспортер (MDR1), у мужчин в 2,4 раза выше, чем у женщин. Этот
феномен может лежать в основе половых различий фармакокинетики ряда лекарственных средств, в том числе наркотических
анальгетиков [28]. В настоящее время активно изучается клиническое влияние четырех SNP-мутаций. Две из них (G2677T и
G2677A) являются структурными полиморфизмами, т. е. приводят к изменению в аминокислотной последовательности. Полиморфизмы С1236Т и С3435Т локализованы в промоторной зоне
гена MDR1 и приводят к снижению его экспрессии. I. Meineke и
соавт. [29] показали, что у носителей 3435Т/Т-генотипа концентрация морфина была выше в ликворе, а концентрация морфин6-глюкуронида и морфин-3-глюкуронида была выше в ликворе
у носителей 3435С/С-генотипа [29].
Касательно фентанила было показано, что у носителей
3435Т- и 1236Т-аллелей чаще отмечалась депрессия дыхания,
пациенты с данным генотипом чаще нуждались в инсуффляции
кислорода в раннем послеоперационном периоде [30].
Помимо опиоидов, Р-гликопротеин участвует в транспорте
антиконвульсантов, таких как габапентин, вальпроевая кислота,
карбамазепин и пр. Учитывая, что данные препараты назначают
при лечении нейропатической боли, изменения фармакокинетики последних может влиять на результаты ее лечения. Показано, что носители генотипа 1236С/С имели сниженный клиренс
карбамазепина в сравнении с носителями генотипов 1236С/Т и
1236Т/Т [31]. Meng и соавт. [32] предположили, что у носителей генотипа 3435Т/Т АВСВ1 уровень плазменной концентрации карбамазепина ниже в сравнении с носителями мажорного
генотипа у пациентов. С другой стороны, Hung и соавт. [33] не
установили какой-либо разницы в уровне карбамазепина у носителей генотипов 1236C/Т, 2677T/A и 3435C/Т MDR1/ABCB1.
Таким образом, полиморфизм Р-гликопротеина может иметь
существенное значение в лечении болевого синдрома, обусловленного невралгиями, когда в стандарт лечения, помимо анальгетиков, входят антиконвульсанты.
Влияние генетических факторов на фармакотерапию боли
Успешное лечение боли подразумевает адекватную анальгезию без развития побочных эффектов анальгетиков и подразумевает так называемый ступенчатый подход. Для устранения болевого синдрома используют такие препараты, как нестероидные
противовоспалительные средства, опиоиды, антидепрессанты,
нейролептики, кортикостероиды и противосудорожные средства, местные анестетики. Обезболивающие препараты влияют
как на перцепцию, так и на трансмиссию импульса. Анальгетики влияют на образование ряда химических веществ (например,
простагландинов), воздействуют на нейрональные рецепторы,
ионные каналы, нарушая передачу импульса. Эмпирическим
путем установлено, что индивидуальная чувствительность пациентов к анальгетикам весьма вариабельна. При назначении
одной и той же дозы анальгетика у некоторых пациентов могут
отмечаться побочные явления, в то время как у других не достигается адекватная анальгезия. Эффективность анальгетиков,
равно как и восприятие боли, во многом зависят от генетических
особенностей индивида [34].
Касательно особенностей фармакокинетики анальгетиков,
особый интерес представляют ферменты семейства цитохромов
Р-450 и белки-переносчики.
Семейство цитохромов ответственно за первую фазу метаболизма 80% всех лекарственных веществ.
Генетические особенности данных ферментов могут приводить к изменению активности этих ферментов. В зависимости
от генотипов выделяют экстенсивные (люди с нормальной скоростью метаболизма), медленные и быстрые метаболизаторы.
В таблице приведены полиморфизмы, влияющие на фармакокинетику анальгетиков.
Одним из таких ферментов является СYP2D6. Удельный вес
этого фермента среди всех цитохромов не превышает 2%, однако
он ответствен за метаболизм более 20% всех лекарств, включая
анальгетики. СYP2D6 синтезируется в основном в гепатоцитах.
Известно более 80 генетических полиморфизмов СYP2D6 (http://
www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm). Данный цитохром участвует
в метаболизме опиоидов, включая морфин, фентанил, кодеин.
Полиморфные аллели могут приводить к изменению его активности. При этом носители минорных аллелей могут быть как
быстрыми, так и медленными метаболизаторами наркотических
анальгетиков. Показано, что у медленных метаболизаторов чаще
развиваются такие побочные эффекты, как депрессия дыхания,
тошнота и рвота после назначение наркотических анальгетиков,
что связано с увеличением времени полувыведения препаратов
[35]. Yang и соавт. [42] установили, что интенсивность болевого
синдрома (оценка по ВАШ) у носительниц медленных аллелей
СYP2D6 была выше по сравнению с нормальными и быстрыми метаболизаторами. Таким образом, определение генотипа
данного цитохрома в клинической практике имеет наибольшее
значение у ослабленных, пожилых пациентов и у пациентов с
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(3)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-3-219-223
221
Влияние полиморфизма цитохромов на фармакотерапию боли
Фермент
Аллель
CYP2D6 CYP2D6*3 (2549A > del)
CYP2D6*4 (1846G > A)
CYP2D6*6 (1707T > del MxN)
CYP2C9 CYP2C9*2 (430C˃T)
CYP2C9*3 (1075A˃C)
Группа лекарственных
средств
Антидепрессанты
Ингибиторы обратного
захвата серотонина
Флуоксетин, пароксетин, циталопрам
НПВС
Коксибы (целекоксиб)
высоким риском развития побочных эффектов, обусловленных
опиоидами.
Другим цитохромом, участвующим в метаболизме анальгетиков, является СYP2С9*3. Цитохром CYP2C9 синтезируется в
клетках печени. Данный фермент участвует в биотрансформации многих НПВС, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (в том числе коксибов), ингибиторов рецепторов ангиотензина, пероральных сахароснижающих средств,
бензодиазепинов и др. Клиническое значение имеют такие аллельные варианты, как CYP2C9*2 (С430Т), CYP2C9*3 (А1075С)
[27]. Изучение влияния полиморфизма данного цитохрома на
фармакокинетику НПВС показало, что носительницы СYP2С9*2
(С430T), СYP2С9*3 (A1075C) являются «медленными» метаболизаторами НПВС. В результате при длительном приеме НПВС
риск побочных эффектов, в частности желудочно-кишечного
кровотечения, у носителей данных аллелей возрастает [43].
Провоспалительные цитокины
Периферические ноцицепторы сенситизируются провоспалительными цитокинами, которые продуцируются лейкоцитами
(CD4+ и CD8+) при воспалении. Это один из основных механизмов снижения болевого порога при хронических заболеваниях.
В ряде работ было показано, что фактор некроза опухолей
α способствует снижению болевого порога при различных заболеваниях [44–47]. Существуют работы, показывающие, что
полиморфизм данного цитокина G308 оказывает влияние на
формирование хронического болевого синдрома и качество его
лечения. Так, было показано, что у носителей GG-генотипа качество противовоспалительной терапии было выше в сравнении
с носителями А-аллеля [47].
Заключение
Как видно из обзора, интерес к изучению генетических особенностей пациентов, связанных с восприятием боли и чувствительности к наркотическим анальгетикам, неуклонно возрастает. Это обусловлено необходимостью в более качественном контроле боли и снижении риска ее хронизации. В настоящее время
все полиморфизмы, влияющие на боль, можно разделить на
две большие группы: 1) полиморфизм генов, влияющих на перцепцию боли. К данной группе относятся полиморфизм генов
ADRB2, H2TRA. Проведенные исследования показывают, что однонуклеотидные замены в ДНК-последовательности этих генов
могут снижать болевой порог у пациентов и увеличивать риск
развития хронического болевого синдрома. Изучение данных
полиморфизмов и их комбинаций, вероятно, позволит прогнозировать риск хронизации боли при различных заболеванях и их
хирургическом лечении; 2) полиморфизм генов, влияющих на
фармакодинамику и фармакокинетику анальгетиков. В данную
группу можно включить полиморфизм KOMT, OPRM1, TRPV1,
MC1R, CYP2D6. Следует отметить, что полиморфизм KOMT,
OPRM1 приводит к снижению эфффективности наркотических
анальгетиков, MC1R – к снижению эффективности лидокаина,
а полиморфизм CYP2D6 повышает риск развития побочных эффектов опиоидов, в том числе таких, как угнетение дыхания, что
необходимо учитывать при длительном назначении опиоидов, а
также при резистентности к последним.
Таким образом, проблема персонализированного подхода к
лечению острой и хронической боли далека от окончательного
решения. В то же время внедрение генетических методов изучения вышеперечисленных полиморфизмов в клиническую прак-
Авторы
[35], [36]
Амитриптилин, нортриптилин,
имипрамин, дезипрамин
Кодеин, трамадол, гидрокодон, оксикодон
Опиоиды
CYP2C19 CYP2C19*2 (99C˃T; 681G˃A; 990C˃T; 991A˃G) НПВС
CYP2C19*3 (636G˃A; 991A˃G; 1251A˃C)
Антидепрессанты
222
Лекарственный препарат
Циталопрам
[37]
[37], [38]
тику, вероятно, позволит существенно повысить качество и безопасность лечения различных болевых синдромов в конкретной
ситуации.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Л И Т Е РА Т У РА
(пп. 1–5, 7–9, 11–23, 25, 26, 28–47 см. REFERENCES)
6.
Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Подчуфарова Е.В. О
дисфункциональном механизме хронической боли. В
кн.: Материалы 18-й Российской научно-практической
конференции «Хроническая боль». Кисловодск; 2012: 24–5.
10. Женило В.М., Махарин О.А. Влияние полиморфизма
µ-опиоидного рецептора OPRM1 A118G на течение тотальной
внутривенной анестезии у пациенток гинекологического
профиля. Общая реаниматология. 2015; (1): 53–64.
24. Потапов А.Л., Бояркина А.В. Полиморфизм генов
µ-опиоидного рецептора и катехол-о-метилтрансферазы
влияет на предоперационное психологическое состояние
пациентов и эффективность послеоперационной анальгезии
наркотическими анальгетиками. Анестезиол. и реаниматол.
2015; (3): 48–51.
27. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В.
Метаболизм лекарственных средств. Научные основы
персонализированной медицины: Руководство для врачей. М.:
ГЕОТАР-Медиа; 2008.
REFERENCES
1.
Dorner T.E., Muckenhuber J., Stronegger W.J., Ràsky E., Gustorff
B., Freidl W. The impact of socio-economic status on pain and the
perception of disability due to pain. Eur. J. Pain. 2011; 15 (1): 103–
9.
2.
Jacobsson U. The epidemiology of chronic pain in general population: results of southern Sweden. Scand. J. Rheumatol. 2010; 39
(5): 421–9.
3.
Coghill R.C. Individual differences in the subjective experience of
pain: new insights into mechanisms and models. Headache. 2010;
50: 1531–5.
4.
Young E.E., Lariviere W.R., Belfer I. Genetic basis of pain variability: recent advances. J. Med. Genet. 2012; 49 (1): 1–9.
5.
Lötsch J, Klepstad P, Doehring A, Dale O. A GTP cyclohydrolase 1
genetic variant delays cancer pain. Pain. 2010; 148 (1): 103–6.
6.
Yakhno N.N., Kukushkin M.L., Podchufarova E.V. About dysfunctional mechanism of chronic pain. In: Materials 18-th Russian
Scientific-practical Conference “Chronic Pain”. [Materialy 18-y
Rossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii “Khronicheskaya
bol’”]. Kislovodsk; 2012: 24–5. (in Russian)
7.
Huang P., Chen C., Mague S.D., Blendy J.A., Liu-Chen L.Y. A common single nucleotide polymorphism A118G of the µ-opiod receptor
alters its N-glycosylation and protein stability. Biochem. J. 2012; 441
(1): 379–86.
8.
Zhang W., Chang Y.Z., Kan Q.C., Zhang L.R., Chang Y.Z., Wang
Z.Y. Study of the OPRM1 A118G genetic polymorphism associated with postoperative nausea and vomiting induced by fentanyl
intravenous analgesia. Minerva Anestesiol. 2011; 77: 33–9.
9.
Ren Z.Y., Xu X.Q., Bao Y.P., He J., Shi L., Deng J.H., et al. The
impact of genetic variation on sensitivity to opioid analgesics in
patients with postoperative pain: a systematic review and metaanalysis. Pain Physician. 2015; 18 (2): 131–52.
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(3)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-3-219-223
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Zhenilo V.M., Makharin О.А. The influence of the A118G polymorphismof the μ-opioid receptor gene (OPRM1) on the course of
total intravenous anesthesia in gynecological patients. Obshchaya
reanimatologiya. 2015; (1): 53–64. (in Russian)
Liao Q., Chen D.J., Zhang F., Li L., Hu R., Tang Y.Z. et al. Effect
of CYP3A4*18B polymorphisms and interactions with OPRM1
A118G on postoperative fentanyl requirements in patients undergoing radical gastrectomy. Mol. Med. Rep. 2013; 7 (3): 901–8.
Kroslak T., Laforge K.S., Gianotti R.J., Ho A., Nielsen D.A., Kreek
M.J. The single nucleotide polymorphism A118G alters functional
properties of the human mu opioid receptor. J. Neurochem. 2007;
103 (1): 77–87.
Oertel B.G., Doehring A., Roskam B., Kettner M., Hackmann N.,
Ferreiros N. et al. Genetic-epigenetic interaction modulates m-opioid receptor regulation. Hum. Mol. Genet. 2012; 21 (21): 4751–60.
Ray R., Ruparel K., Newberg A., Wileyto E.P., Loughead J.W.,
Divgi C. et al. Human Mu Opioid Receptor (OPRM1 A118G)
polymorphism is associated with brain mu-opioid receptor binding
potential in smokers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (22):
9268–73.
Lindstedt F., Lonsdorf T.B., Schalling M., Kosek E., Ingvar M. Perception of thermal pain and the thermal grill illusion is associated
with polymorphisms in serotonin transporter gene. PLoS One. 2011;
6 (3): e17752.
Palit S., Sheaff R.J., France C.R., McGlone S.T., Potter W.T., Harkness A.R. et al. Serotonin transporter gene (5–HTTLPR) polymorphisms are associated with emotional modulation of pain but not
emotional modulation of spinal nociception. Biol. Psychol. 2011;
86 (3): 360–9.
Lebe M., Hasenbring M.I., Schmieder K., Jetschke K., Harders A., Epplen J.T. et al. Association of serotonin-1A and -2A receptor promoter
polymorphisms with depressive symptoms, functional recovery, and
pain in patients 6 months after lumbar disc surgery. Pain. 2013; 154
(3): 377–84.
Aoki J., Hayashida M., Tagami M., Nagashima M., Fukuda K.,
Nishizawa D., et al. Association between 5-hydroxytryptamine 2A
receptor gene polymorphism and postoperative analgesic requirements after major abdominal surgery. Neurosci. Lett. 2010; 479:
40–3.
Loggia M.L., Jensen K., Gollub R.L., Wasan A.D., Edwards R.,
Kong J. The catechol-O-methyltransferase (COMT) val158met
polymorphism affects brain responses to repeated painful stimuli.
PLoS One. 2011; 6 (1): Article ID e27764.
Belfer I., Segall S. COMT genetic variants and pain. Drugs Today
(Barc.). 2011; 47 (6): 457–67.
Yao P., Ding Y.Y., Wang Z.B., Ma J.M., Hong T., Pan S.N. Effect of
gene polymorphism of COMT and OPRM1 on the preoperative pain
sensitivity in patients with cancer. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8 (6):
10 036–9.
Tammimaki A., Mannisto P.T. Catechol-O-methyltransferase gene
polymorphism and chronic human pain: a systematic review and
meta-analysis. Pharmacogenet. Genom. 2012; 22 (9): 673–91.
Kolesnikov Y., Gabovits B., Levin A., Voiko E., Veske A. Combined catechol-O-methyltransferase and mu-opioid receptor gene
polymorphisms affect morphine postoperative analgesia and central side effects. Anesth. Analg. 2011; 112 (2): 448–53.
Potapov A.L., Boyarkina A.V. M1-opioid receptor and catechol-Ometiltransferase genes polymorphism effects on perioperative psychological condition of the patients and the effectiveness of postoperative analgesia with opioids. Anesteziol. i reanimatol. 2015; (3):
48–51. (in Russian)
Wyatt J.E., Pettit W.L., Harirforoosh S. Pharmacogenetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacogenom. J. 2012; 12
(6): 462–7.
Rausch S.M., Gonzalez B.D., Clark M.M., Patten C., Felten S., Liu
H. et al. SNPs in PTGS2 and LTA predict pain and quality of life
in long term lung cancer survivors. Lung Cancer. 2012; 77 (1):
217–23.
Kukes V.G., Grachev S.V., Sychev D.A., Ramenskaya G.V. The
Metabolism of Drugs. The Scientific Basis of Personalized Medicine: A guide for Physicians. [Metabolizm lekarstvennykh sredstv.
Nauchnye osnovy personalizirovannoy meditsiny: Rukovodstvo
dlya vrachey]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. (in Russian)
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
Klepstad P., Fladvad T., Skorpen F., Bjordal K., Caraceni A., Dale
O. et al. Influence from genetic variability on opioid use for cancer
pain: a European genetic association study of 2294 cancer pain patients. Pain. 2011; 152 (5): 1139–45.
Meineke I., Freudenthaler S., Hofmann U., Schaeffeler E., Mikus
G., Schwab M. et al. Pharmacokinetic modelling of morphine, morphine-3-glucuronide and morphine-6-glucuronide in plasma and
cerebrospinal fluid of neurosurgical patients after short-term infusion of morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54 (6): 592–603.
Park H.J., Shinn H.K., Ryu S.H., Lee H.S., Park C.S., Kang J.H.
Genetic polymorphisms in the ABCB1 gene and the effects of fentanyl in Koreans. Clin. Pharmacol. Ther. 2007; 81 (4): 539–46.
Puranik Y.G., Birnbaum A.K., Marino S.E., Ahmed G., Cloyd J.C.,
Remmel R.P. et al. Association of carbamazepine major metabolism and transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013; 14 (1):
35–45.
Meng H., Guo G., Ren J., Zhou H., Ge Y., Guo Y. Effects of ABCB1
polymorphisms on plasma carbamazepine concentrations and pharmacoresistance in Chinese patients with epilepsy. Epilepsy Behav. 2011; 21
(1): 27–30.
Hung C.C., Chang W.L., Ho J.L., Tai J.J., Hsieh T.J., Huang H.C.
et al. Association of polymorphisms in EPHX1, UGT2B7, ABCB1,
ABCC2, SCN1A and SCN2A genes with carbamazepine therapy
optimization. Pharmacogenomics. 2012; 13 (2): 159–69.
Jannetto P.J., Bratanow N.C. Pain management in the 21st century:
utilization of pharmacogenomics and therapeutic drug monitoring.
Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2011; 7 (6): 745–52.
Leppert W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain. Pharmacology. 2011; 87 (5–6): 274–85.
Smith M.A., Marinaki A.M., Sanderson J.D. Pharmacogenomics in
the treatment of inflammatory bowel disease. Pharmacogenomics.
2010; 11 (3): 421–37.
Hirota T., Eguchi S., Ieiri I. Impact of genetic polymorphisms in
CYP2C9 and CYP2C19 on the pharmacokinetics of clinically used
drugs. Drug Metab. Pharmacokinet. 2013; 28 (1): 28–37.
Wyatt J.E., Pettit W.L., Harirforoosh S. Pharmacogenetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacogenom. J. 2012; 12
(6): 462–7.
Smith M.T., Muralidharan A. Pharmacogenetics of pain and analgesia. Clin. Genet. 2012; 82 (4): 321–30.
Chen C.H., Wang S.C., Tsou H.H., Ho I.K., Tian J.N., Yu C.J. et
al. Genetic polymorphisms in CYP3A4 are associated with withdrawal symptoms and adverse reactions in methadone maintenance
patients. Pharmacogenomics. 2011; 1210 (10): 1397–406.
Yuan R., Zhang X., Deng Q., Wu Y., Xiang G. Impact of CYP3A4
1G polymorphism on metabolism of fentanyl in Chinese patients
undergoing lower abdominal surgery. Clin. Chim. Acta. 2011; 412
(9–10): 755–60.
Yang Z., Arheart K.L., Morris R., Zhang Y., Rodriguez Y., Song C.,
Gitlin M.C. et al. CYP2D6 poor metabolizer genotype and smoking
predict severe postoperative pain in female patients on arrival to the
recovery room. Pain Med. 2012; 13: 604–9.
Andrade R.J., Agúndez J.A., Lucena M.I., Martínez C., Cueto R.,
García-Martín E. Pharmacogenomics in drug induced liver injury.
Curr. Drug Metab. 2009; 10 (9): 956–70.
Constantin C.E., Mair N., Sailer C.A., Andratsch M., Xu Z.Z.,
Blumer M.J. et al. Endogenous tumor necrosis factor α (TNFα)
requires TNF receptor type 2 to generate heat hyperalgesia in a
mouse cancer model. J. Neurosci. 2008; 28 (19): 5072–81.
Reyes-Gibby C.C., Spitz M.R., Yennurajalingam S., Swartz M., Gu
J., Wu X. et al. Role of inflammation gene polymorphisms on pain
severity in lung cancer patients. Cancer Epidemiol. Biomarkers
Prevent. 2009; 18 (10): 2636–42.
McCann B., Miaskowski C., Koetters T., Baggott C., West C.,
Levine J.D. et al. Associations between pro- and anti-inflammatory
cytokine genes and breast pain in women prior to breast cancer
surgery. J. Pain. 2012; 13 (5): 425–37.
Illi J., Miaskowski C., Cooper B., Levine J.D., Dunn L., West C. et
al. Association between pro- and anti-inflammatory cytokine genes
and a symptom cluster of pain, fatigue, sleep disturbance, and depression. Cytokine. 2012; 58 (3): 437–47.
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2016; 61(3)
DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-3-219-223
Поступила 22.01.2016
Принята к печати 25.02.2016
223