68 ЯНВАРЬФ Е В РА Л Ь 2014 МЕНЕДЖМЕНТ А.Н. МИРОНОВ, В.А. МЕРКУЛОВ, И.В. САКАЕВА, Н.Д. БУНЯТЯН, В.К. ЛЕПАХИН, Б.К. РОМАНОВ, А.П. ПЕРЕВЕРЗЕВ, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Современные методы оценки соотношения «польза — риск» ФАРМАКОТЕРАПИИ: СУЩЕСТВУЕТ ЛИ УНИВЕРСАЛЬНЫЙ СПОСОБ? Оценку потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков необходимо проводить на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. В данной статье приводится обзор некоторых из существующих в настоящее время количественных, полуколичественных и качественных методов анализа соотношения «польза — риск», а также предпринимается попытка поиска универсального способа, который мог бы с успехом применяться как регуляторными органами разных стран, так и фармацевтическими компаниями и организациями, проводящими клинические исследования лекарственных средств. Ключевые слова: польза, риск, фармакотерапия, методы анализа П осле талидомидовой трагедии 1960 г. проблема объективной оценки ожидаемой пользы и потенциальных рисков (особенно непредвиденных, серьезных и редких), ассоциированных с фармакотерапией, встала перед специалистами здравоохранения особенно остро. Для ее решения требовалось проведение большой работы по поиску эффективных методов и моделей, которые позволили бы дать научное обоснование потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии на всех этапах обращения ЛС. В ходе этой работы были созданы глобальная (VigiBase, 1968) и локальная базы данных нежелательных реакций на ЛС, сформирован терминологический словарь нежелательных реакций (НР) WHO-ART (1968), реализована Программа ВОЗ по международному мониторингу ЛС (1968), дано определение нежелательного явления и нежелательной реакции (1969), но настоящий прорыв в этой области был совершен только в последние 10—15 лет. В 1998 г. Советом международных научно-медицинских организаций (The Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) был подготовлен доклад рабочей группы (Report of CIOMS Working Group IV) под названием «Баланс между пользой и риском для находящихся в обращении ЛС: оценка сигналов о безопасности» (Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals). Этот документ имел большое значение для проведения дальнейших исследований в области оценки потенциальных рисков и пользы лекарственной терапии, т. к. представлял собой систематизацию имеющихся на тот момент знаний. В данном докладе термин «польза» (benefit) от применения ЛС определяется как «любой положительный результат (эффект) для индивидуума или по- SUMMARY Keywords: benefit, risk, pharmacotherapy, evaluation methods he potential benefits of pharmacotherapy and associated risks should be evaluated at every stage of drug life cycle. The article provides an overview of several currently available quantitative, semi-quantitative and qualitative methods of benefit-risk evaluation. The authors attempt to find a general method that could be used successfully both by regulatory bodies in various countries, and pharmaceutical companies and organizations engaged in clinical trials of medicinal products. A.N. MIRONOV, V.A. MERKULOV, I.V. SAKAYEVA, N.D. BUNYATYAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. ROMANOV, A.P. PEREVERZEV, Scientic Center for Expertise of Medical Products, Russian Ministry of Health. CURRENT METHODS FOR BENEFIT — RISK EVALUATION IN PHARMACOTHERAPY: IS THERE A GENERAL WAY? T пуляции», а «риск» (risk) — как «вероятность наступления негативного события (вреда)». Экспертами CIOMS уточняется, что ожидаемая польза может иметь числовое выражение, отражающее вероятность наступления положительного эффекта, а при описании рисков необходимо указывать на их тяжесть, продолжительность и временной интервал, в рамках которого они могут развиться. Данные определения актуальны по сей день и включены в «Словарь терминов, используемых в фармаконадзоре», опубликованный Центром мониторинга лекарственных средств в Упсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, UMC) [2]. Существуют, однако, и другие, расширенные определения понятий «польза» и «риск». Так, в англоязычной литературе можно встретить следующие трактовки: Польза — это «любые положительные изменения в состоянии здоровья человека, улучшение качества жизни или экономических показателей, вызванные применением ЛС у индивидуума или группы лиц» [3]. Риск — это «вероятность развития нежелательных или неблагоприятных исходов и характеристика тяжести вреда, причиненного здоровью индивидуумов в определенной популяции вследствие применения определенной медицинской технологии для терапии патологического состояния при определенных условиях» [4]. Оценка соотношения «польза — риск», согласно директивам Европейского союза DIR 2001/83/EC Art 1(28a) и DIR 2001/83/EC Art 1(28), подразумевает «сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС», что необходимо для «подготовки ЯНВАРЬФ Е В РА Л Ь 2014 СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СООТНОШЕНИЯ «ПОЛЬЗА — РИСК» ФАРМАКОТЕРАПИИ научно обоснованного заключения о безопасности использования ЛС в медицинской практике». Основными принципами данного анализа являются использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), «прозрачность» процедуры, ее воспроизводимость и универсальность. Схематично процесс проведения анализа соотношения «польза — риск» на любом этапе обращения ЛС представлен на рисунке 1 [4]. На основании результатов анализа принимается одно из возможных решений: оставить все без изменений; внести ЛС в перечень медикаментов, требующих пристального наблюдения (т. н. тактика «наблюдения и ожидания»); провести дополнительные клинические исследования; внести изменения в инструкцию по медицинскому применению; ограничить применение препарата; приостановить действие регистрационного удостоверения; изъять препарат из обращения [4]. Для достижения объективности анализа и облегчения принятия решения авторами был предложен целый ряд методов оценки соотношения «польза — риск»: количественных, полуколичественных и качественных. В Report of CIOMS Working Group IV представлено подробное описание и примеры двух таких методов: «метод троек» (Edwards R. et al., 1996) и TURBO-model [4]. Эти методы были первыми из описанных, они просты в использовании и экономически доступны, однако по причине низкой информативности они ограничены в применении и не используются на практике ни регуляторными органами, ни заявителями [5]. Сегодня, спустя 15 лет, арсенал методов оценки соотношения «польза — риск», используемых фармацевтическими компаниями и регуляторами (основными заинтересованными сторонами), значительно расширился и насчитывает уже несколько десятков. Анализ литературных источников, проведенный Guo et al. [6], выявил не менее 12 только количественных методов оценки соотношения «польза — риск»: 1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA). 2. Benefit-less-risk analysis (BLRA). РИСУНОК 1 69 Процесс анализа соотношения «польза — риск» Определение наиболее серьезного риска (формирование сигнала) Сбор максимального количества доступных данных Анализ сигнала нет сомнительно Сигнал подтвержден? Поиск дополнительных данных, проведение дополнительных исследований да Проведение оценки отношения «польза — риск», выявление групп пациентов, имеющих наиболее высокий риск развития осложнений Принятие мер не требуется нет Достоверные данные, свидетельствующие о том, что польза больше не превышает потенциальные риски да Коммуникации Вариантный анализ, факторный анализ сомнительно Поиск дополнительных данных, проведение дополнительных исследований Принятие решения Приведение в исполнение решения, коммуникации Дальнейший мониторинг 3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST). 4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH). 5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT). 6. Minimum clinical efficacy (MCE). 7. Incremental net health benefit (INHB). 8. Risk-benefit plane (RBP) and risk-benefit acceptability threshold (RBAT). 9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS). 10. Multicriteria decision analysis (MCDA). 11. Risk-benefit contour (RBC). 12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR). При этом в данный анализ не были включены качественные и полуколичественные методы, такие как PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT), CMR CASS study и др. Каждый из них имеет как сильные, так и слабые стороны, но ни один не отвечает всем требованиям, предъявляемым экспертами к методам проведения анализа соотношения «польза — риск». «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза — риск» при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [7]. В 2013 г. J. Leong et al. было проведено международное исследование с целью выявить наиболее информативные методы, которые могли бы применяться в работе субъектов обращения ЛС разных стран (регуляторные органы и фармацевтические компании), а также определить условия создания и использования универсальной модели (universal framework) оценки соотношения «польза — риск». В исследовании приняли участие 11 регуляторных органов (EMA, National agencies of Belgium, Denmark, Ireland, Netherlands, Sweden, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) и 20 фармацевтических компаний (в т. ч. Abbott, 70 ЯНВАРЬФ Е В РА Л Ь 2014 МЕНЕДЖМЕНТ AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK и др.). Было установлено, что ни один регуляторный орган и ни одна фармацевтическая компания не используют в настоящее время только количественные методы оценки соотношения «польза — риск». Пять из 11 регуляторных органов применяют качественные, а остальные 6 — полуколичественные методы оценки. Сходное соотношение было отмечено и в фармацевтических фирмах (10 и 9 компаний соответственно). Два из 5 регуляторов и 8 из 10 компаний, использующих исключительно качественные методы, не планируют внедрять количественные или полуколичественные методы. И регуляторные органы, и фармацевтические компании согласны использовать универсальную модель оценки соотношения «польза — риск» (если такая будет создана) и считают, что данная модель должна содержать качественно подготовленную документацию, предоставлять возможность для коммуника- ций между субъектами обращения ЛС, быть максимально «прозрачной», воспроизводимой и объективной. Основными препятствиями для разработки, внедрения и использования универсальной модели были названы: отсутствие консенсуса в отношении целей и методов модели; культурные различия между странами; различия в подходах к терапии заболеваний; ограниченность ресурсов; ограничения и недостатки самой модели [1]. Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день методов оценки соотношения «польза — риск» ни один не может считаться универсальным или стандартным. Необходимо проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, улучшить ситуацию с обеспечением безопасности лекарственной терапии. ИСТОЧНИКИ 1. Leong J et al. Is there a need for a universal benefit-risk assessment framework for medicines? Regulatory and industry perspectives. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9): 1004–12. 2. Glossary of terms used in Pharmacovigilance. Available at: http://www.who-umc.org. 3. Benefit, Risk and Cost Management of Drugs. Report of the CPHA National Advisory Panel on Risk/Benefit Management of Drugs. Canadian Public Health Association, January 1993. 4. Report of CIOMS Working Group IV. Benefit-Risk Balance for Marketed Drugs: Evaluating Safety Signals., Geneva, 1998. 5. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010 6. Guo JJ et al. A review of quantitative risk-benefit methodologies for assessing drug safety and efficacy-report of the ISPOR risk-benefit management working group. Value Health. 2010 Aug;13(5): 657–66. 7. CHMP working group on benefit — risk assessment methods, 2008.
