eksperimentalnye-modeli-sistemnogo-amiloidoza-obzor-literatury-i-sobstvennye-dannye

Æóðíàë ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè
nagnp{
ÓÄÊ 612.46+572.7:616-003.821.001.6
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ СИСТЕМНОГО АМИЛОИДОЗА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)
Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М.
Северо-Осетинская государственная медицинская академия
Россия, 362019, Владикавказ, ул. Пушкинская, 40
[email protected]
Реферат
 ñòàòüå àíàëèçèðóþòñÿ ñâåäåíèÿ, êàñàþùèåñÿ ìîðôîôóíêöèîíàëüíûõ îñîáåííîñòåé ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ìîäåëåé ñèñòåìíîãî è ïîëèîðãàííîãî àìèëîèäîçà. Ïðèâîäÿòñÿ äàííûå, ÷òî ñèñòåìíûé êàðäèîïàòè÷åñêèé àìèëîèäîç êîððåëèðóåò ñ âîçðàñòîì è ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì ïàòîãåíåòè÷åñêèì ôàêòîðîì, îêàçûâàþùèì
âëèÿíèå íà êà÷åñòâî è ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè ÷åëîâåêà.
Äàííûå ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî ìîäåëèðîâàíèþ ñèñòåìíîãî àìèëîèäîçà ïîêàçàëè ôîðìèðîâàíèå àìèëîèäíûõ îòëîæåíèé âî âñåõ âíóòðåííèõ îðãàíàõ ñòàðûõ êðûñ, íàèáîëåå âûðàæåííûå â ñåðäöå.
Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî ïðåèìóùåñòâåííîå ïîðàæåíèå ñåðäöà ïðè ñòàð÷åñêîì àìèëîèäîçå ñâÿçàíî ñ ñåíèëüíîé
èììóíîäåïðåññèåé è áðàäèòðîôèåé íà ôîíå õðîíè÷åñêîé ãèïîêñèè.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ñèñòåìíûé àìèëîèäîç, ýêñïåðèìåíòàëüíîå ìîäåëèðîâàíèå.
EXPERIMENTAL MODEL OF SYSTEMIC AMYLOIDOSIS
(REVIEW OF THE LITERATURE AND OWN DATA)
Sokolovskiy N.V., Brin V.B., Kozyrev K.M.
North-Ossetian state medical Academy
40 Pushkinskaya str., Vladikavkaz, 362019, Russia
[email protected]
Abstract
The review describes current data related to morphological and functional features of experimental models
of systemic amyloidosis and multiple organ amyloidosis. It is known that the system cardiopatici amyloidosis
correlates with age and is basic pathogenetic factor affecting the quality and duration of human life.
In systemic amyloidosis the heart is the main target organ, but in some forms of the disease found its separate
defeat. There are three main types of amyloidosis with a primary lesion of the heart: light chain amyloidosis,
senile systemic amyloidosis and familial amyloidosis.
In disadvantaged regions is more common is secondary amyloidosis, which is a consequence of chronic
infections. In individuals older than 50 years found isolated atrial amyloidosis.
In the study of amyloidosis has a experimental modeling in animals to determine effective measures for the
prevention and treatment.
There are many ways of modeling of amyloidosis in animals, the bulk of which is carried out by repeated
administration to animals chemical or biological substances either separately or in combinations in order to
launch the immuno-pathobiochemistry of the mechanisms of formation of amyloid fibrils. Researchers have
developed a technique to obtain models of experimental amyloidosis by repeated introduction of amyloidogenic
subcutaneously in the form of native egg albumin white mice, native swine plasma golden syrian hamsters, bovine
plasma golden syrian hamsters, as well as by a single injection of a mixture of native human plasma and Freund´s
adjuvant to syrian hamsters.
The obtained results of experimental studies on the modeling of systemic amyloidosis showed the presence
of amyloid deposits in all the internal organs of old rats, with changes more marked in the heart. Most likely,
the predominant affection of the heart in senile amyloidosis associated with senile immunosuppression and
bradytrophic on the background of chronic hypoxia.
Keywords: systemic amyloidosis, experimental modeling.
№ 3 2017
21
Æóðíàë ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè
Ïåðâîå îïèñàíèå àìèëîèäîçà, êàê ñâîåîáðàçíîãî èçìåíåíèÿ âíóòðåííèõ îðãàíîâ, áûëî ñäåëàíî â
XVII âåêå Th. Bonet [1]. Â 1844 ãîäó C. Rokitansky
äàë ýòîìó çàáîëåâàíèþ íàçâàíèå «ñàëüíàÿ áîëåçíü»,
êîòîðóþ íàáëþäàë ó áîëüíûõ òóáåðêóëåçîì, ñèôèëèñîì, ðèêêåòñèîçàìè (öèò. ïî [2]). Â äàëüíåéøåì
R. Virchow, îáðàòèâ âíèìàíèå, ÷òî âåùåñòâî, îòêëàäûâàþùååñÿ â îðãàíàõ ïðè «ñàëüíîé áîëåçíè»,
ïîä äåéñòâèåì éîäà îêðàøèâàåòñÿ, ïîäîáíî êðàõìàëó, â ñèíèé öâåò, íàçâàë åãî àìèëîèäîì (îò ãðå÷.
amylon – êðàõìàë), à ñàìó áîëåçíü – àìèëîèäîçîì
[3]. È õîòÿ â ðåçóëüòàòå ïîñëåäóþùèõ èññëåäîâàíèé áûëà óñòàíîâëåíà áåëêîâàÿ ïðèðîäà àìèëîèäà,
òåðìèíû «àìèëîèä» è «àìèëîèäîç» ïðî÷íî óêðåïèëèñü â ìåäèöèíñêîé íàóêå.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ òåðìèíîì «àìèëîèäîç» ïðèíÿòî îáîçíà÷àòü ãðóïïó íàñëåäñòâåííî îáóñëîâëåííûõ èëè ïðèîáðåòåííûõ çàáîëåâàíèé, âîçíèêàþùèõ â ñâÿçè ñ âíåêëåòî÷íûì îòëîæåíèåì ôèáðèëë
íåðàñòâîðèìûõ áåëêîâ, âûçûâàþùèõ ñòðóêòóðíûå
èçìåíåíèÿ òêàíåé è äèñôóíêöèþ îðãàíîâ [4]. Â ëèòåðàòóðå îïèñàíî îêîëî 20 áåëêîâûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ, ôîðìèðóþùèõ àìèëîèä [5]. Îñíîâíóþ ìàññó
(90%) àìèëîèäà ñîñòàâëÿåò ôèáðèëëëÿðíûé ñïåöèôè÷åñêèé áåëîê, åùå 10% – íåñïåöèôè÷åñêèå áåëêè è ãëèêîïðîòåèíû (àìèëîèäíûé Ð-êîìïîíåíò).
Õàðàêòåð àìèëîèäíîãî ïîðàæåíèÿ êëàññèôèöèðóþò ñîãëàñíî ôèáðèëëÿðíîìó áåëêó (òèïó àìèëîèäà)
è êëèíè÷åñêèì ïðîÿâëåíèÿì áîëåçíè [6].
Èìåþòñÿ ñâåäåíèÿ î âûÿâëåíèè â æåëóäî÷êå
ñåðäöà ïðè ñåíèëüíîì êàðäèîïàòè÷åñêîì àìèëîèäîçå ñïåöèôè÷åñêîãî áåëêà ASC1, îáëàäàþùåãî òðîïíîñòüþ òîëüêî ê àìèëîèäíîìó ïîðàæåíèþ
ñåðäöà. Ñûâîðîòêà ê ýòîìó áåëêó íå äàâàëà ðåàêöèé íè ñ àìèëîèäîì àîðòû, íè ãîëîâíîãî ìîçãà, íè
ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, íè ïðåäñòàòåëüíîé æåëåçû, íî îíà äàæå â áîëüøåì ðàçâåäåíèè âñòóïàëà â
ñîåäèíåíèå ñ îòëîæåíèÿìè àìèëîèäà â ìèîêàðäå
ëþäåé ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà [7].
 ðåçóëüòàòå ñîìàòè÷åñêèõ ìóòàöèé ïðè AL-àìèëîèäîçå ôîðìèðóåòñÿ àíîìàëüíûé êëîí ïëàçìàòè÷åñêèõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà, êîòîðûå âûðàáàòûâàþò àìèëîèäîãåííûå ëåãêèå öåïè èììóíîãëîáóëèíîâ
(÷àùå -, ðåæå -òèïîâ), îòêëàäûâàþùèåñÿ â âèäå
íåðàñòâîðèìûõ àìèëîèäíûõ ôèáðèëë â òêàíÿõ îðãàíîâ-ìèøåíåé. Ïðè ýòîì ÷àùå äðóãèõ ïîðàæàþòñÿ
ñåðäöå (60-90%), ïî÷êè (74%), ïå÷åíü (27%), ïåðèôåðè÷åñêàÿ (22%) è àâòîíîìíàÿ íåðâíàÿ ñèñòåìà
(18%) [8].
Ïðè ñèñòåìíîì àìèëîèäîçå ñåðäöå ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì îðãàíîì-ìèøåíüþ, îäíàêî ïðè íåêîòîðûõ
ôîðìàõ çàáîëåâàíèÿ âñòðå÷àåòñÿ åãî îáîñîáëåííîå
ïîðàæåíèå. Ñóùåñòâóåò òðè îñíîâíûõ òèïà àìèëîèäîçà ñ ïðåèìóùåñòâåííûì ïîðàæåíèåì ñåðäöà:
àìèëîèäîç ëåãêèõ öåïåé (AL), ñåíèëüíûé ñèñòåìíûé àìèëîèäîç (SSA) è ñåìåéíûé àìèëîèäîç (FAP).
Ñðåäè íàñåëåíèÿ ñîöèàëüíî íåáëàãîïîëó÷íûõ ðåãèîíîâ áîëåå ðàñïðîñòðàíåí âòîðè÷íûé àìèëîèäîç
(ÀÀ), ÿâëÿþùèéñÿ ñëåäñòâèåì õðîíè÷åñêèõ èíôåêöèé.  âîçðàñòå ñòàðøå 50 ëåò âñòðå÷àåòñÿ èçîëèðîâàííûé àìèëîèäîç ïðåäñåðäèé (IAA) [9].
Îêîëî 25% ïàöèåíòîâ æàëóþòñÿ íà áîëè â îáëàñòè ñåðäöà, âîçíèêàþùèå â ðåçóëüòàòå èøåìèè ìèîêàðäà, âûçâàííîé îòëîæåíèåì àìèëîèäà â ñòåíêå ìåëêèõ êîðîíàðíûõ àðòåðèé ñ ôîðìèðîâàíèåì
22
nagnp{
ìèêðîöèðêóëÿòîðíîé ñòåíîêàðäèè (ñèíäðîì Õ) è
îòñóòñòâèåì èçìåíåíèé â àíãèîãðàììå [10].
 ñâÿçè ñ òåì, ÷òî â ïîñëåäíèå ãîäû ïî äàííûì
ïðîçåêòîðñêîé ïðàêòèêè ó÷àñòèëèñü ñëó÷àè ñìåðòè
áîëüíûõ àìèëîèäîçîì, ïðîáëåìå ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èçó÷åíèÿ ýòîé áîëåçíè âíîâü ñòàëî óäåëÿòüñÿ
ïðèñòàëüíîå âíèìàíèå [11, 12].
Îáëàäàÿ èììóíîëîãè÷åñêîé òîëåðàíòíîñòüþ è
õèìè÷åñêîé èíåðòíîñòüþ, àìèëîèä íå ðàñïîçíàåòñÿ
êëåòêàìè èììóííîé ñèñòåìû è íå ýëèìèíèðóåòñÿ,
÷òî ïðèâîäèò ê íåîáðàòèìûì èçìåíåíèÿì â îðãàíàõ
[13].  ñòðóêòóðå çàáîëåâàåìîñòè ïàöèåíòîâ ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà àìèëîèäîç çàíèìàåò
îäíî èç âåäóùèõ ìåñò, â îñîáåííîñòè åãî êàðäèîïàòè÷åñêèé òèï [14].
Íàèáîëåå ÷àñòîé ïðè÷èíîé ñìåðòè áîëüíûõ ñ
AL-àìèëîèäîçîì ÿâëÿþòñÿ íàðóøåíèÿ ðèòìà ñåðäöà
(48%), óðåìèÿ (15%), ñåïñèñ è èíôåêöèè (8%) [15].
AL-àìèëîèäîç ñ÷èòàåòñÿ ôàòàëüíûì çàáîëåâàíèåì –
ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè ó ýòèõ áîëüíûõ ïîñëå
ïîñòàíîâêè äèàãíîçà íå ïðåâûøàåò â ñðåäíåì 4,9
ìåñÿöåâ. Ðàçðàáîòàííûå ñîâðåìåííûå ìåòîäû åãî
ëå÷åíèÿ ãëþêîêîðòèêîñòåðîèäàìè â ñî÷åòàíèè ñ õèìèîòåðàïèåé è òðàíñïëàíòàöèåé àóòîãîìîëîãè÷íûõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê êðîâè óâåëè÷èëè ïðîäîëæèòåëüíîñòü æèçíè áîëüíûõ ëèøü äî 2 ëåò, è òî â ñëó÷àÿõ
áîëåå ðàííåé äèàãíîñòèêè çàáîëåâàíèÿ [16].
Ñ êëèíè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ âûäåëÿþò ëîêàëüíûå è ñèñòåìíûå ôîðìû àìèëîèäîçà. Íàèáîëåå
ðàñïðîñòðàíåííûìè íà òåððèòîðèè Ðîññèéñêîé
Ôåäåðàöèè ñèñòåìíûìè ôîðìàìè àìèëîèäîçà ÿâëÿþòñÿ ïåðâè÷íûé AL-àìèëîèäîç, âòîðè÷íûé
AA-àìèëîèäîç, íàñëåäñòâåííûé ATTR-àìèëîèäîç
è À2Ì (äèàëèçíûé) àìèëîèäîç. AL-àìèëîèäîç
(ALA) – íàèáîëåå òÿæåëàÿ ôîðìà ñèñòåìíîãî àìèëîèäîçà, çàáîëåâàåìîñòü êîòîðûì ñîñòàâëÿåò 5,112,8 ñëó÷àåâ íà 1 ìëí íàñåëåíèÿ â ãîä, íî ïî äàííûì àóòîïñèé ýòîò ïîêàçàòåëü ìîæåò áûòü âûøå.
Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ALA ÷àùå âñòðå÷àåòñÿ ó ìóæ÷èí,
ïðåèìóùåñòâåííî âî âòîðîé ïîëîâèíå æèçíè ñ ìåäèàíîé âîçðàñòà 60 ëåò [17, 18]. Îäíàêî óñòàíîâèòü
äîñòîâåðíóþ ýïèäåìèîëîãèþ àìèëîèäîçà âîîáùå è
àìèëîèäîçà ñåðäöà, â ÷àñòíîñòè, çàòðóäíèòåëüíî
èç-çà áîëüøîãî êîëè÷åñòâà íåäèàãíîñòèðîâàííûõ
ñëó÷àåâ çàáîëåâàíèÿ.
Buerger è Braunstein ïî ðåçóëüòàòàì âñêðûòèé
2311 ëèö ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà îïèñàëè 42 ñëó÷àÿ
àìèëîèäíîé êàðäèîìåãàëèè [19]. Ïîñëåäîâàâøàÿ â
äàëüíåéøåì ñåðèÿ óãëóáëåííûõ èññëåäîâàíèé ïî
ïðîáëåìå ñåíèëüíîãî êàðäèîïàòè÷åñêîãî àìèëîèäîçà, ïîçâîëèëà âûÿâèòü, ÷òî ó áîëüíûõ ñðåäíåãî
âîçðàñòà ÷àùå ïîðàæàåòñÿ îäíî èç ïðåäñåðäèé (êàê
ïðàâèëî, ëåâîå) ïðè óçåëêîâîì òèïå àìèëîèäíûõ
îòëîæåíèé è ìàññå ñåðäöà, ðàâíîé â ñðåäíåì 315320 ã. Ñ óâåëè÷åíèåì âîçðàñòà, â ïàòîëîãè÷åñêèé
ïðîöåññ âîâëåêàþòñÿ óæå îáà ïðåäñåðäèÿ è ìåæïðåäñåðäíàÿ ïåðåãîðîäêà ïðè ïåðèöåëëþëÿðíîì
ãèñòîëîãè÷åñêîì òèïå îòëîæåíèé ôèáðèëëÿðíûõ
áåëêîâ àìèëîèäà è ìàññå ñåðäöà â ñðåäíåì 380-385
ã. Ýòîò ôàêò ïîñëóæèë äîêàçàòåëüñòâîì ïðîãðåññèðîâàíèÿ áîëåçíè ñ âîçðàñòîì, â ñâÿçè ñ ÷åì àìèëîèäîç ïðåäñåðäèé ñ÷èòàåòñÿ ðàííåé, à àìèëîèäîç
âñåõ îòäåëîâ ñåðäöà – ïîçäíåé ñòàäèåé ðàçâèòèÿ
çàáîëåâàíèÿ. Íà îñíîâàíèè ýòîãî áûëà ñôîðìóëèðîâàíà êîíöåïöèÿ î ñòàð÷åñêîé àìèëîèäíîé êàðäè№ 3 2017
nagnp{
Æóðíàë ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè
îïàòèè êàê ñàìîñòîÿòåëüíîãî âàðèàíòà ñòàð÷åñêîãî
àìèëîèäîçà [7].
Êàæäûé àìèëîèäîãåííûé áåëîê ìîæåò îòêëàäûâàòüñÿ â òêàíè ñåðäöà, íî «àìèëîèäíîå ïðåäïî÷òåíèå» ìèîêàðäà ðàçëè÷íî. Íåêîòîðûå òèïû
àìèëîèäà ðåäêî ïîðàæàþò ñåðäöå, òîãäà êàê äðóãèå òèïû ïðàêòè÷åñêè ïîñòîÿííî îòêëàäûâàþòñÿ â
ñåðäöå, âûçûâàÿ ôîðìèðîâàíèå ñîîòâåòñòâóþùåé
ñèìïòîìàòèêè è îïðåäåëÿÿ ïðîãíîç çàáîëåâàíèÿ
[15, 20, 21].
Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî ñåðäöå ïðè ñòàð÷åñêîì
àìèëîèäîçå ÿâëÿåòñÿ äîìèíèðóþùèì îðãàíîììèøåíüþ, ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ íà ñàìîì äåëå
çàòðàãèâàåò è âñå äðóãèå îðãàíû. Óñòàíîâëåíî, â
÷àñòíîñòè, ÷òî ïîëíàÿ òåòðàäà Øâàðöà – ñî÷åòàííîå ïîðàæåíèå ñåðäöà, àîðòû, ãîëîâíîãî ìîçãà è
ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, õàðàêòåðíîå äëÿ ñòàð÷åñêîãî àìèëîèäîçà, â íàñòîÿùåå âðåìÿ âñòðå÷àåòñÿ
÷àùå, ÷åì ýòî èìåëî ìåñòî áûòü ðàíåå. Òàê, ïî
ðåçóëüòàòàì àóòîïñèè 190 ëèö ïîæèëîãî è ñòàð÷åñêîãî âîçðàñòà ïîëíàÿ òåòðàäà Øâàðöà áûëà âûÿâëåíà â 1,2% ñëó÷àåâ, â íåïîëíîì ñîñòàâå – â 6,7%
ñëó÷àåâ [8]. Ýòè îáñòîÿòåëüñòâà ïîâûñèëè èíòåðåñ
ê èçó÷åíèþ ðàçíûõ ôîðì àìèëîèäîçà, â òîì ÷èñëå
íåôðîïàòè÷åñêîãî ñèñòåìíîãî àìèëîèäîçà [22-24].
Èñïîëüçóåìûå â íàñòîÿùåå âðåìÿ ìåòîäû ïðèæèçíåííîé äèàãíîñòèêè àìèëîèäîçà ìàëîýôôåêòèâíû è, íåâçèðàÿ íà íåêîòîðûå óñïåõè â èçó÷åíèè
åãî îòäåëüíûõ ôîðì, äèàãíîç çà÷àñòóþ óäàåòñÿ ïîñòàâèòü òîëüêî íà îñíîâàíèè äàííûõ àóòîïñèè [19].
Îäíèì èç òî÷íûõ ìåòîäîâ äèàãíîñòèêè êàðäèîïàòè÷åñêîãî àìèëîèäîçà ñ÷èòàåòñÿ ýíäîìèîêàðäèàëüíàÿ áèîïñèÿ, îäíàêî ââèäó òåõíè÷åñêîé ñëîæíîñòè èñïîëíåíèÿ è âûñîêîãî ðèñêà îñëîæíåíèé,
äàííàÿ ìåòîäèêà íå ïîëó÷èëà øèðîêîãî êëèíè÷åñêîãî ðàñïðîñòðàíåíèÿ [25]. Äëÿ îáíàðóæåíèÿ
àìèëîèäà ãèñòîëîãè÷åñêèå ïðåïàðàòû îêðàøèâàþò
êîíãî-êðàñíûì (êðàñíîêèðïè÷íîå îêðàøèâàíèå) ñ
ïîñëåäóþùèì èçó÷åíèåì â ïîëÿðèçîâàííîì ñâåòå
ñ öåëüþ âûÿâëåíèÿ ñïåöèôè÷åñêîãî äëÿ àìèëîèäà
ýôôåêòà äâîéíîãî ëó÷åïðåëîìëåíèÿ (ÿáëî÷íî-çåëåíîå ñâå÷åíèå) [26].  íàñòîÿùåå âðåìÿ íàèáîëåå
òî÷íûì ìåòîäîì äèàãíîñòèêè àìèëîèäà ñ÷èòàåòñÿ
èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèé àíàëèç ñ èñïîëüçîâàíèåì
ìîíîêëîíàëüíûõ àíòèòåë ê áåëêàì-ïðåäøåñòâåííèêàì àìèëîèäà [27].
 êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå äèàãíîñòèðîâàòü àìèëîèäîç çà÷àñòóþ ïðèõîäèòñÿ íà îñíîâå êîñâåííûõ
ïðèçíàêîâ. Òàê, íàïðèìåð, ïðè íèçêîì âîëüòàæå
çóáöîâ QRS ÝÊà è òîëùèíå ìåææåëóäî÷êîâîé ïåðåãîðîäêè áîëåå 1,98 ñì äèàãíîç «àìèëîèäîç ñåðäöà» ïî äàííûì ýõîêàðäèîãðàôè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ ìîæåò áûòü ïîñòàâëåí ñ ÷óâñòâèòåëüíîñòüþ
72% è ñïåöèôè÷íîñòüþ 91% [27, 28].
Ñóùåñòâóþùàÿ ïðîòèâîðå÷èâîñòü âçãëÿäîâ íà
ýòèîëîãèþ, ïàòîãåíåç è ìîðôîãåíåç àìèëîèäîçà,
ñëîæíîñòü äèàãíîñòèêè, íèçêàÿ ýôôåêòèâíîñòü
òåðàïèè ñåíèëüíîé àìèëîèäíîé êàðäèîïàòèè è ïîëèîðãàííîé àìèëîèäíîé âèñöåðîïàòèè îáóñëîâèëè
àêòóàëüíîñòü ïðîáëåìû â öåëîì è ïîâûøåííûé íàó÷íûé èíòåðåñ ê ýêñïåðèìåíòàëüíîìó ìîäåëèðîâàíèþ àìèëîèäîçà ó æèâîòíûõ äëÿ ïîèñêà íàèáîëåå
ýôôåêòèâíûõ ñïîñîáîâ åãî ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ [29]. Ýòî îáñòîÿòåëüñòâî îïðåäåëèëî öåëü è
íàøèõ èññëåäîâàíèé.
№ 3 2017
Ñóùåñòâóåò ìíîæåñòâî ñïîñîáîâ ìîäåëèðîâàíèÿ ñèñòåìíîãî àìèëîèäîçà ó æèâîòíûõ, ÷òî ÷àùå
âñåãî ïðîèçâîäèòñÿ ïîñðåäñòâîì ìíîãîêðàòíîãî
ââåäåíèÿ æèâîòíûì õèìè÷åñêèõ èëè áèîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ êàê èçîëèðîâàíî, òàê è â ñî÷åòàíèè
äðóã ñ äðóãîì äëÿ çàïóñêà èììóíîïàòîáèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññîâ îáðàçîâàíèÿ àìèëîèäíûõ ôèáðèëë.
Òàê, ðàçðàáîòàíû ìåòîäû ïîëó÷åíèÿ ìîäåëåé ýêñïåðèìåíòàëüíîãî àìèëîèäîçà ïóòåì ìíîãîêðàòíîãî
ââåäåíèÿ àìèëîèäîãåíà ïîäêîæíî â âèäå íàòèâíîãî
ÿè÷íîãî àëüáóìèíà áåëûì ìûøàì [30], íàòèâíîé
ñâèíîé ïëàçìû çîëîòèñòûì ñèðèéñêèì õîìÿêàì
[22], áû÷üåé ïëàçìû çîëîòèñòûì ñèðèéñêèì õîìÿêàì [14], íàòèâíîãî ÿè÷íîãî àëüáóìèíà ñ äîáàâëåíèåì öåëüíîãî êîðîâüåãî ìîëîêà ìûøàì [31], à òàêæå ïóòåì îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ ñìåñè íàòèâíîé
÷åëîâå÷åñêîé ïëàçìû è àäúþâàíòà Ôðåéíäà ñèðèéñêèì õîìÿêàì [23].
Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî àìèëîèäîç ðàçâèâàåòñÿ âñëåäñòâèå
íàðóøåíèÿ áåëêîâî-ñèíòåòè÷åñêîé ôóíêöèè ðåòèêóëîýíäîòåëèàëüíîé ñèñòåìû, âåäóùåãî ê íàêîïëåíèþ â ïëàçìå àíîìàëüíûõ àíòèãåííûõ áåëêîâ, âûçûâàþùèõ îáðàçîâàíèå àóòîàíòèòåë.  ðåçóëüòàòå
âçàèìîäåéñòâèÿ àíòèãåíà ñ àíòèòåëîì ïðîèñõîäèò
îñàæäåíèå ãðóáîäèñïåðñíûõ áåëêîâ, ó÷àñòâóþùèõ
â îáðàçîâàíèè ôèáðèëë àìèëîèäà. Â ñâÿçè ñ ýòèì,
äëÿ óïðîùåíèÿ ìîäåëèðîâàíèÿ àìèëîèäîçà â ýêñïåðèìåíòå, öåëåñîîáðàçíî âìåñòå ñ àìèëîèäîãåíîì
ââîäèòü âåùåñòâà, íåñïåöèôè÷åñêè ñòèìóëèðóþùèå
èíòåíñèâíîñòü àíòèòåëîîáðàçîâàíèÿ è òåì ñàìûì
óñèëèâàþùèå èììóííûé îòâåò – àäúþâàíòû [32].
Ñ ó÷åòîì ýòîãî îáñòîÿòåëüñòâà, íàìè áûëà ïðåäïðèíÿòà ïîïûòêà ñîçäàíèÿ òåõíè÷åñêè èíîãî ñïîñîáà ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè ãåíåðàëèçîâàííîãî
àìèëîèäîçà ó ñòàðûõ êðûñ, ïðè êîòîðîì â êà÷åñòâå
àìèëîèäîãåíà áûë èñïîëüçîâàí íàòèâíûé ÿè÷íûé
àëüáóìèí, à ê íåìó äîáàâëÿëñÿ ïîëíûé àäúþâàíò
Ôðåéíäà. Ïðåäëîæåííûé íàìè íîâûé ñïîñîá ñóùåñòâåííî óïðîñòèë ìîäåëèðîâàíèå ïàòîëîãè÷åñêîãî
ïðîöåññà, à òàêæå ïîçâîëèë çíà÷èòåëüíî ñíèçèòü
ôèíàíñîâûå çàòðàòû çà ñ÷åò ñíèæåíèÿ ÷èñëà èíúåêöèé àìèëîèäîãåíà äî åãî îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ,
ñïóñòÿ 60 äíåé ïîñëå êîòîðîãî ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ìîðôîëîãè÷åñêè áûë ïîäòâåðæäåí
ãåíåðàëèçîâàííûé àìèëîèäîç [32-34].
Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå àóòîèììóííûé ìåõàíèçì
ðàçâèòèÿ àìèëîèäîçà, íàìè áûëà îñóùåñòâëåíà ïîïûòêà ñîçäàíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëè àìèëîèäîçà êàðäèîïàòè÷åñêîãî òèïà ñ áîëåå âûðàæåííîé
òðîïíîñòüþ ê òêàíÿì ñåðäöà. Ñ ýòîé öåëüþ, âîñïðîèçâîäÿ ìîäåëü, ê ñî÷åòàíèþ àìèëîèäîãåíà –
íàòèâíîãî ÿè÷íîãî àëüáóìèíà è ïîòåíöèðóþùåãî
åãî äåéñòâèå àäúþâàíòà Ôðåéíäà áûë äîáàâëåí ãîìîãåíèçèðîâàííûé ìèîêàðä êðûñ [32].
 ðåçóëüòàòå ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèé áûëî
âûÿâëåíî, ÷òî ïàòîìîðôîëîãè÷åñêèå è èììóíîïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ó êðûñ â ãîëîâíîì ìîçãå,
ïå÷åíè, äåñíå, ñåëåçåíêå, ïî÷êàõ è òîëñòîé êèøêå
õàðàêòåðèçîâàëèñü ôîðìèðîâàíèåì àìèëîèäà â èõ
ñòðîìàëüíî-ñîñóäèñòûõ ñòðóêòóðàõ. Îäíàêî ýòè
èçìåíåíèÿ íå ñîîòâåòñòâîâàëè â ñâîåì ñòðóêòóðíî-ôóíêöèîíàëüíîì âûðàæåíèè òÿæåñòè ïîâðåæäåíèÿ ñåðäöà, â êîòîðîì ãèñòîëîãè÷åñêèå ïðîÿâëåíèÿ àìèëîèäîçà áûëè íàìíîãî ÿð÷å. Îòìå÷åííîå
íåñîîòâåòñòâèå òÿæåñòè ïîâðåæäåíèÿ îðãàíîâ
23
Æóðíàë ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè
ìîæåò áûòü îáúÿñíåíî óñèëåíèåì ïàòîãåííîãî âëèÿíèÿ ãîìîãåíèçèðîâàííîãî ìèîêàðäà êðûñ, êîòîðûé
âûñòóïàë â ðîëè ïóñêîâîãî àíòèãåííîãî ìåõàíèçìà îäíîãî èç èììóíîïàòîáèîõèìè÷åñêèõ ôàêòîðîâ
ðàçâèòèÿ ñèñòåìíîãî àìèëîèäîçà ïî êàðäèîïàòè÷åñêîìó òèïó.
Èññëåäîâàíèå ñèñòåìíîé ãåìîäèíàìèêè ó æèâîòíûõ ÷åðåç 60 äíåé ïîñëå ââåäåíèÿ àìèëîèäîãåíà ïîêàçàëî íàëè÷èå ó íèõ ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîãî ñíèæåíèÿ ñåðäå÷íîãî èíäåêñà
è ïîâûøåíèÿ óäåëüíîãî ïåðèôåðè÷åñêîãî ñîïðîòèâëåíèÿ ñîñóäîâ. Íî ïðè ýòîì ñíèæåíèå ñåðäå÷íîãî
èíäåêñà áûëî áîëåå âûðàæåííûì â ãðóïïå æèâîòíûõ, ïîëó÷àâøèõ äëÿ ìîäåëèðîâàíèÿ àìèëîèäîçà
ÿè÷íûé àëüáóìèí â ñî÷åòàíèè ñ àäúþâàíòîì Ôðåéíäà
è ãîìîãåíàòîì ìèîêàðäà, òîãäà êàê óâåëè÷åíèå ñîïðîòèâëåíèÿ ñîñóäîâ ó æèâîòíûõ îáåèõ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ãðóïï áûëî ïðàêòè÷åñêè îäèíàêîâûì. Âåëè÷èíû ñðåäíåãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ è ÷àñòîòû
ñîêðàùåíèé ñåðäöà ïðàêòè÷åñêè íå èçìåíÿëèñü.
Ïðè ëå÷åíèè àìèëîèäîçà â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå èñïîëüçóþòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî ïðåïàðàòû
öèòîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, êîòîðûì ñâîéñòâåííû
òÿæåëûå ïîáî÷íûå ýôôåêòû.  ñâÿçè ñ ýòèì åùå
îäíèì àêòóàëüíûì àñïåêòîì ïðîáëåìû àìèëîèäîçà
ÿâëÿåòñÿ ñîçäàíèå ýôôåêòèâíûõ ñïîñîáîâ åãî ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ñóùåñòâóþò ìåòîäû ýêñïåðèìåíòàëüíîé ïðîôèëàêòèêè è
ëå÷åíèÿ ðàçíûõ ôîðì àìèëîèäîçà, êîòîðûå â îñíîâíîì ñîçäàíû ó÷åíûìè Ñåâåðî-Îñåòèíñêîé ãîñóäàðñòâåííîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè.  èõ ÷èñëå ìåòîäû
ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ àìèëîèäîçà ìèëäðîíàòîì
[35, 36], àöèçîëîì [37], ÿíòàðíîé êèñëîòîé [38], ãàëàâèòîì [39], ñðåäíåìèíåðàëèçîâàííîé ìèíåðàëüíîé âîäîé «Ðåäàíò 4» [40].
Ê ýòîé æå ãðóïïå ìåòîäîâ îòíîñèòñÿ ñîçäàííûé
íàìè íîâûé ñïîñîá ïðîôèëàêòèêè ýêñïåðèìåíòàëüíîé êàðäèîïàòèè [41], îñíîâàííûé íà èñïîëüçîâàíèè
ÿíòàðíîé êèñëîòû, îáëàäàþùåé àíòèãèïîêñè÷åñêèì,
ìåòàáîëè÷åñêèì è àíòèîêñèäàíòíûì äåéñòâèåì.
Ïðè ýòîì ñïîñîáå ïðîôèëàêòèêè ââåäåíèå ÿíòàðíîé
êèñëîòû ñòàðûì êðûñàì-ñàìöàì îñóùåñòâëÿëîñü
èíòðàãàñòðàëüíî ÷åðåç çîíä â äîçå 1,5 ììîëü/êã â
òå÷åíèå 60 äíåé íà ôîíå ïðåäâàðèòåëüíîãî ìîäåëèðîâàíèÿ êàðäèîïàòèè ïóòåì îäíîêðàòíîãî ââåäåíèÿ â ïåðâûé äåíü ðàâíîäîëåâîé ñìåñè íàòèâíîãî
ÿè÷íîãî àëüáóìèíà è ïîëíîãî àäúþâàíòà Ôðåéíäà
èç ðàñ÷åòà ïî 0,2 ìë â 5 òî÷åê èíúåêöèé (âíóòðèáðþøèííî, â ïàõîâûå è ïîäìûøå÷íûå îáëàñòè ñëåâà è ñïðàâà ïîäêîæíî). Ðåçóëüòàòîì ðàçðàáîòàííîãî
ñïîñîáà ïðîôèëàêòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ÿíòàðíîé
êèñëîòû ó æèâîòíûõ ÿâèëîñü âîññòàíîâëåíèå ñòðóêòóðû êàðäèîìèîöèòîâ, ðåâàñêóëÿðèçàöèÿ ñòðîìû,
à òàêæå íîðìàëèçàöèÿ ãåìîäèíàìèêè è öèðêóëÿöèè
òêàíåâîé æèäêîñòè.
Ïðè ðàçðàáîòêå ñïîñîáà ëå÷åíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíîé êàðäèîïàòèè íàìè áûëè ïðèíÿòû âî âíèìàíèå íåñêîëüêî èçâåñòíûõ âàæíûõ îáñòîÿòåëüñòâ:
àìèëîèäíàÿ ÷àñòèöà ÿâëÿåòñÿ õèìè÷åñêè èíåðòíîé
è íå ðàñïîçíàåòñÿ èìóííîêîìïåòåíòíûìè êëåòêàìè; â îðãàíàõ-ìèøåíÿõ àìèëîèä îòêëàäûâàåòñÿ â
ñòðîìàëüíî-ñîñóäèñòûõ ñòðóêòóðàõ, áëîêèðóÿ â
íèõ äðåíàæíûå ïðîñòðàíñòâà è ýòèì ïðåïÿòñòâóÿ
íîðìàëüíîé öèðêóëÿöèè áèîëîãè÷åñêèõ æèäêîñòåé, ÷òî, â ñâîþ î÷åðåäü, ïðèâîäèò ê çàêèñëåíèþ
24
nagnp{
ñðåäû, ðàçâèòèþ ãèïîêñèè, íàðóøåíèþ êëåòî÷íîãî
ìåòàáîëèçìà è â èòîãå ê ãèáåëè êëåòîê. Ïîýòîìó,
âûáèðàÿ ïðåïàðàò äëÿ ëå÷åíèÿ àìèëîèäîçà ó ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ, áûëî ðåøåíî èñïîëüçîâàòü àöèçîë (áèñ-(1-âèíèëèìèäàçîë) öèíêäèàöåòàò),
îáëàäàþùèé àíòèîêñèäàíòíûì è àíòèãèïîêñàíòíûì
ýôôåêòàìè, ñíèæàþùèé ïîòðåáíîñòü êëåòîê â êèñëîðîäå, ñïîñîáñòâóþùèé óëó÷øåíèþ öèðêóëÿöèè
ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè.
Ïðîâåäåííûå íàìè ýêñïåðèìåíòû ñ ïðèìåíåíèåì
àöèçîëà ó æèâîòíûõ ñ ñèñòåìíûì êàðäèîïàòè÷åñêèì
àìèëîèäîçîì ïîêàçàëè åãî ïîëîæèòåëüíûé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò, ïðîÿâèâøèéñÿ ïîâûøåíèåì
ïðîäîëæèòåëüíîñòè è êà÷åñòâà æèçíè êðûñ. Òàê, â
êîíòðîëüíîé ãðóïïå êðûñ ñ àìèëîèäîçîì, íå ïîëó÷àâøèõ àöèçîë, ó æèâîòíûõ íàáëþäàëàñü àäèíàìèÿ,
âÿëîñòü, âûïàäåíèå øåðñòè, ðåçêîå ñíèæåíèå àïïåòèòà, à ê êîíöó ýêñïåðèìåíòà (ê 120 äíþ) ëåòàëüíîñòü äîñòèãëà 70%. Â îñíîâíîé æå ãðóïïå êðûñ
ñ àìèëîèäîçîì, êîòîðûì ïðîâîäèëè ëå÷åíèå àöèçîëîì, æèâîòíûå îòëè÷àëèñü ïîâûøåíèåì àêòèâíîñòè,
àïïåòèòà, øåðñòü ó íèõ áûëà ãóñòàÿ è áëåñòÿùàÿ, à
ëåòàëüíîñòü ñîñòàâèëà 20%.
Òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò àöèçîëà ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîì àìèëîèäîçå ïîäòâåðäèëñÿ è ïî äàííûì
îöåíêè ãåìîäèíàìèêè: ó êðûñ ñ àìèëîèäîçîì, ïîëó÷àâøèõ àöèçîë, ïîêàçàòåëè ñåðäå÷íîãî è óäàðíîãî
èíäåêñîâ, õîòÿ è áûëè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî íèæå,
÷åì ó èíòàêòíûõ æèâîòíûõ, òåì íå ìåíåå ïðåâûøàëè çíà÷åíèÿ ó êðûñ ñ àìèëîèäîçîì êîíòðîëüíîé
ãðóïïû. Óäåëüíîå ïåðèôåðè÷åñêîå ñîïðîòèâëåíèå
ñîñóäîâ ó êðûñ ñ àìèëîèäîçîì íà ôîíå ëå÷åíèÿ àöèçîëîì áûëî ïîâûøåíî ïî ñðàâíåíèþ ñ èíòàêòíûìè
æèâîòíûìè, íî ñíèæåíî â ñðàâíåíèè ñ êðûñàìè ñ
àìèëîèäíîé êàðäèîïàòèåé, íå ïîëó÷àâøèõ àöèçîë.
Ïðè ýòîì íå áûëî îòìå÷åíî ðàçëè÷èé ìåæäó ãðóïïàìè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ æèâîòíûõ ïî ïîêàçàòåëÿì
÷àñòîòû ñåðäå÷íûõ ñîêðàùåíèé è ñðåäíåãî àðòåðèàëüíîãî äàâëåíèÿ.
Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç äàííûõ ãèñòîëîãè÷åñêîãî
èññëåäîâàíèÿ ìèîêàðäà ó æèâîòíûõ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíîé àìèëîèäíîé êàðäèîïàòèåé ïîêàçàë, ÷òî íà
ôîíå ëå÷åíèÿ àöèçîëîì â ñåðäöå îòìå÷àëèñü ãðóïïû
êàðäèîìèîöèòîâ ñ âûðàæåííîé ïîïåðå÷íîé èñ÷åð÷åííîñòüþ è ñíèæåíèåì êîíãîôèëèè, õàðàêòåðíîé
äëÿ íåëå÷åííûõ àìèëîèäíûõ êðûñ, à òàêæå îòäåëüíûå ïåðèâàñêóëÿðíûå ëèìôîãèñòèîöèòàðíûå êëåòî÷íûå ñêîïëåíèÿ, ñîñòîÿùèå ïðåèìóùåñòâåííî èç
ëèìôîöèòîâ, ïëàçìîöèòîâ, ýïèòåëèîèäíûõ êëåòîê è
ãèñòèîöèòîâ. Òàê æå íà ôîíå àöèçîëà â ìèîêàðäå
áûëè ïðèçíàêè î÷àãîâîé ðåâàñêóëÿðèçàöèè ÷åðåç
ïî÷êîâàíèå è íîâîîáðàçîâàíèÿ ìåëêèõ ñîñóäîâ, ñïîñîáñòâóþùèå ÷àñòè÷íîìó âîññòàíîâëåíèþ ãåìîäèíàìèêè è öèðêóëÿöèè òêàíåâîé æèäêîñòè; íàëè÷èå
åäèíè÷íûõ àìèëîèäîêëàñòîâ ñ êîíãîôèëüíîé öèòîïëàçìîé è ñâåòëûì ïåðèöåëëþëÿðíûì âåí÷èêîì,
îòðàæàþùèå àêòèâàöèþ ïðîöåññà àìèëîèäîêëàçèè.
Ñëåäîâàòåëüíî, ðåçóëüòàòû ïðîâåäåííûõ íàìè
èññëåäîâàíèé ïîçâîëèëè óñòàíîâèòü ïîëîæèòåëüíûé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò àöèçîëà â îòíîøåíèè
ìîäåëè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî ñèñòåìíîãî êàðäèîïàòè÷åñêîãî àìèëîèäîçà ó êðûñ, ÷òî ñëóæèò îñíîâàíèåì äëÿ êëèíè÷åñêîé àïðîáàöèè äàííîãî ïðåïàðàòà
ïðè ëå÷åíèè àìèëîèäíîé êàðäèîïàòèè ó ëþäåé.
Îáîáùàÿ ëèòåðàòóðíûå ñâåäåíèÿ è ñîáñòâåííûå
äàííûå, ìîæíî ñäåëàòü íåñêîëüêî îáîáùåíèé, õà№ 3 2017
nagnp{
Æóðíàë ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè
ðàêòåðèçóþùèõ êàðäèîïàòè÷åñêèé àìèëîèäîç êàê
îñíîâíîé ïðîãðåäèåíòíûé ïàòîãåíåòè÷åñêèé ôàêòîð
èç ðàçðÿäà îáùåïàòîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â ñåðäöå,
ïðîèñõîäÿùèõ â íåì â ñâÿçè ñ âîçðàñòîì.
Ñòàð÷åñêèé êàðäèîïàòè÷åñêèé àìèëîèäîç îòíîñèòñÿ ê êàòåãîðèè èçîëèðîâàííûõ ñòðàäàíèé, íå èìåþùèõ ÷åòêîé ñâÿçè ñ âîçðàñòíûìè âèñöåðàëüíûìè
àìèëîèäîçàìè, íåñìîòðÿ íà íåêîòîðûå ðàçëè÷èÿ êîëè÷åñòâåííî-êà÷åñòâåííûõ ñîîòíîøåíèé îðãàííûõ
îòëîæåíèé.
Àìèëîèäîç ñåðäöà ó áîëüøèíñòâà ëþäåé ïîæèëîãî âîçðàñòà ñóùåñòâóåò â ñóáêëèíè÷åñêîé, ëàòåíòíîé,
ôîðìå, à òàêæå â ôîðìå íåóêëîííî íàðàñòàþùåé ìàíèôåñòíîé êëèíè÷åñêîé ïàòîëîãèè, ÷òî â êàðäèîëîãè÷åñêîì ðàêóðñå ñîîòâåòñòâóåò ñëó÷àÿì êàê ôèçèîëîãè÷åñêîãî, òàê è ïàòîëîãè÷åñêîãî ñòàðåíèÿ.
Ïàòîìîðôîëîãè÷åñêè ñòàð÷åñêèé êàðäèîïàòè÷åñêèé àìèëîèäîç ïðîÿâëÿåòñÿ â ðàçíîé ñòåïåíè âûðàæåííîñòè àòðîôè÷åñêèõ ïðîöåññîâ â ìèîêàðäå è
ñòàð÷åñêîé êàðäèîìåãàëèè.
Àìèëîèäîç ñåðäöà õàðàêòåðèçóåòñÿ îðàíæåâîêðàñíûì ñâå÷åíèåì âòîðè÷íîé ëþìèíåñöåíöèè àìèëîèäà ïîñëå ôëþîðîõðîìèðîâàíèÿ òèàçèíîâûì êðàñíûì è çåëåíûì äèõðîèçìîì â ïîëÿðèçîâàííîì ñâåòå
ïîñëå îêðàñêè ùåëî÷íûì ðàñòâîðîì êîíãî êðàñíîãî.
Õîòÿ ìåòîä èìïðåãíàöèè ñîëÿìè àçîòíîêèñëîãî ñåðåáðà äëÿ ýòîé öåëè òðàäèöèîííûé, îí íå îáåñïå÷èâàåò
ïîëíîòû âûÿâëåíèÿ ðàçíûõ ôîðì îòëîæåíèÿ àìèëîèäà â ìîçãó. Èììóíîìîðôîëîãè÷åñêèå ìåòîäû ýôôåêòèâíû òîëüêî â ñî÷åòàíèè ñ èììóíîõèìè÷åñêèì
èññëåäîâàíèåì.
Ïî õàðàêòåðó ïàòîãèñòîëîãè÷åñêèõ ïðîÿâëåíèé,
ñòàð÷åñêèé àìèëîèäîç ñóùåñòâåííî îòëè÷àåòñÿ îò
âòîðè÷íîãî è èíûõ ôîðì àìèëîèäîçîâ. Îñíîâíîå
îòëè÷èå ñîñòîèò â òîì, ÷òî ïðè ñòàð÷åñêîì àìèëîèäîçå, äàæå ãåíåðàëèçîâàííîì, ïîðàæàþùåì ìîçã,
ñåðäöå, ëåãêèå, àäåíîãèïîôèç, ïîäæåëóäî÷íóþ æåëåçó, ñåìåííûå ïóçûðüêè îòñóòñòâóþò èçìåíåíèÿ â
ñåëåçåíêå, ïî÷êàõ è ïå÷åíè – îðãàíàõ, ïîðàæàþùèõñÿ ïðè äðóãèõ ôîðìàõ àìèëîèäîçà. Åùå îäíî îòëè÷èå
ñîñòîèò â ðåäêîñòè ôîðìèðîâàíèÿ ìàêðîñêîïè÷åñêè
âèäèìûõ ïîðàæåíèé (êàðäèîìåãàëèè, ïîðàæåíèÿ
ýïåíäèìû). Îòëè÷àþòñÿ òàêæå ãåíåç è òå÷åíèå, ÷òî
âûðàæàåòñÿ â îòñóòñòâèè ñîìàòè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ,
îñëîæíåíèåì êîòîðîãî ìîæíî áûëî áû îáúÿñíèòü
ðàçâèòèå ñòàð÷åñêîãî àìèëîèäîçà. Ïðîãðåññèðîâàíèå
ñåíèëüíîãî àìèëîèäîçà êîððåëèðóåò ñ âîçðàñòîì:
÷åì ñòàðøå âîçðàñò, òåì ó áîëüøåãî ÷èñëà óìåðøèõ
âûÿâëÿåòñÿ àìèëîèäíàÿ ïîëèâèñöåðîïàòèÿ.
Ñåíèëüíûé êàðäèîïàòè÷åñêèé àìèëîèäîç ìîæåò
ïðîòåêàòü êàê èçîëèðîâàíî, òàê è â ñî÷åòàíèè ñ àìèëîèäîçîì äðóãèõ îðãàíîâ. Ñîãëàñíî äàííûì íàøèõ
èññëåäîâàíèé, àìèëîèäîç ñåðäöà ïî ñòåïåíè âûðàæåííîñòè íå ñâÿçàí ñ âèñöåðàëüíûì àìèëîèäîçîì,
÷òî ÷àùå âñåãî âûÿâëÿåòñÿ ïðè êàðäèîìåãàëèè è
ìèêðîöèðêóëÿòîðíîé ñòåíîêàðäèè (ñèíäðîì Õ) [42].
Ãåíåç ñèíäðîìà Õ ñâÿçàí ñ êà÷åñòâåííûì è êîëè÷åñòâåííûì ýòàïîì, êîãäà íàñòóïàåò ëèêâîðîñòàç íà
ïî÷âå ïðåïÿòñòâèé ëèêâîðîòîêó âñëåäñòâèå àìèëîèäíûõ îòëîæåíèé.  ýòèõ ñëó÷àÿõ âîçíèêàåò òêàíåâàÿ ãèïîêñèÿ, ñîïðîâîæäàþùàÿñÿ ðàçâèòèåì àöèäîçà
ìåæêëåòî÷íîé æèäêîñòè, ÷òî âëå÷åò ñïàçì òåðìèíàëüíûõ îòäåëîâ êîðîíàðíûõ àðòåðèé, ïðîâîöèðóÿ
òåì ñàìûì ïðèñòóï ñòåíîêàðäèè [43].
Íàì ïðåäñòàâëÿåòñÿ, ÷òî ïàòîãåíåç ñåíèëüíîãî
êàðäèîïàòè÷åñêîãî àìèëîèäîçà ñâÿçàí ñ ìóòàãåííûì
äèñïðîòåèíîçîì. Êàê èçâåñòíî, ñîìàòè÷åñêàÿ ìóòàöèÿ ÷àùå âñåãî âîçíèêàåò â ïîñòìèòîòè÷åñêèõ êëåòêàõ, ïîýòîìó, èññëåäóÿ ïðè÷èíû ðàçâèòèÿ àìèëîèäîçà ñåðäöà, àâòîðû âñå áîëüøå ñêëîíÿþòñÿ ê âèðóñíîé
ïðèðîäå çàáîëåâàíèÿ, ÷òî íå ïðîòèâîðå÷èò ìóòàöèîííîé òåîðèè. Èíôåêöèîííîå íà÷àëî ñàìî ïî ñåáå
ìîæåò âûçûâàòü ìóòàöèþ, ãäå âèðóñ ÿâëÿåòñÿ ÷àñòüþ
ãåíîìà, ïîðîæäàþùåãî ìóòàíòíûé áåëîê, êàêèì, âåðîÿòíåå âñåãî, ÿâëÿåòñÿ àìèëîèä. Íå ñëåäóåò ñáðàñûâàòü ñî ñ÷åòîâ è êîíöåïöèþ î ðîëè íàêîïëåíèÿ
òÿæåëûõ ìåòàëëîâ â ñåðäöå â ñòàðîñòè, ÷òî ìîæåò
âûñòóïàòü â êà÷åñòâå îäíîãî èç êëþ÷åâûõ ïàòîãåíåòè÷åñêèõ ôàêòîðîâ ðàçâèòèÿ ñîìàòè÷åñêîé ìóòàöèè.
Ó÷èòûâàÿ, ÷òî âàæíåéøèì ïàòîãåíåòè÷åñêèì
çâåíîì ðàçâèòèÿ àìèëîèäîçà ÿâëÿåòñÿ íàðóøåíèå
ñîñòîÿíèÿ ñòåíêè êàïèëëÿðà, ïðåäñòàâëÿåòñÿ íåîáõîäèìûì ñîçäàíèå ñïîñîáîâ íîðìàëèçàöèè ìèêðîöèðêóëÿöèè â òêàíÿõ ñåðäöà, îñíîâàííûõ íå òîëüêî
íà ìåäèêàìåíòîçíîé òåðàïèè, íî è ïóòåì îïòèìèçàöèè ôóíêöèîíàëüíîé íàãðóçêè íà ìèîêàðä [44, 45].
Ïðîáëåìå àìèëîèäîçà â ëèòåðàòóðå îòâåäåíî äîâîëüíî ñêðîìíîå ìåñòî, à ñòàð÷åñêîìó êàðäèîïàòè÷åñêîìó àìèëîèäîçó óäåëåíî íåçàñëóæåííî ìàëî
âíèìàíèÿ. Îäíàêî ðàñøèðåíèå ðàñïðîñòðàíåííîñòè
àìèëîèäîçà ñðåäè ïðåñòàðåëûõ ëþäåé ïîä÷åðêèâàåò
èñêëþ÷èòåëüíóþ âàæíîñòü ýòîé ïðîáëåìû, îñòðîòó
êîòîðîé ïðèäàþò ñâåäåíèÿ î âîçìîæíîé êëþ÷åâîé
ðîëè àìèëîèäîçà â âîçíèêíîâåíèè áîëåçíè Àëüöãåéìåðà [46, 47].
Ñîâðåìåííîå ñîñòîÿíèå ïðîáëåìû íå ïîçâîëÿåò ñ÷èòàòü âîçìîæíûì ïîëíîå èçëå÷åíèå îò àìèëîèäîçà, ïîñêîëüêó åãî âåùåñòâî ñëèøêîì õèìè÷åñêè
èíåðòíî è èììóíîëîãè÷åñêè òîëåðàíòíî. Îäíàêî
ñîçäàíû ïðåäïîñûëêè ê ýòîìó â âèäå ðàçðàáîòêè ñïîñîáîâ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
ìîäåëåé ñèñòåìíîãî è ãåíåðàëèçîâàííîãî àìèëîèäîçà
[37-41].
Ïðåäñòàâëåííûå âûøå ñâåäåíèÿ â îòíîøåíèè ìîäåëèðîâàíèÿ, à òàêæå ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ ñèñòåìíîãî êàðäèîïàòè÷åñêîãî àìèëîèäîçà â ýêñïåðèìåíòå ó æèâîòíûõ ñëóæàò îñíîâîé äëÿ ðàçðàáîòêè
è àïðîáàöèè â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå ýôôåêòèâíûõ
ìåòîäîâ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ àìèëîèäîçà ó ÷åëîâåêà, à ñ ó÷åòîì èñïîëüçîâàíèÿ â ýêñïåðèìåíòå
ñòàðûõ êðûñ îòêðûâàåòñÿ ïåðñïåêòèâà ïðèìåíåíèÿ
ðåçóëüòàòîâ ýòèõ èññëåäîâàíèé â îáëàñòè ãåðîíòîëîãèè è ãåðèàòðèè.
ЛИТЕРАТУРА
1. Захарова Е. В. Системный амилоидоз. Лечащий врач. 2004; 3.
2. Kyle RA. Amyloidosis: A convoluted story. Br J Haematol. 2001;
114: 529-538.
3. Tanskanen M. Amyloid diseases at old age: A pathological,
epidemiological, and genetic study: Academic Dissertation.
Helsinki, 2008.
№ 3 2017
4. Дворецкий Л.И., Карпова О.Ю., Александрова Е.Н., Петрова
С.Ю. Амилоидоз сердца у пожилых. Архивъ внутренней медицины. 2015; 6(26): 28-36.
5. Rapezzi C, Quarta CC, Riva L. Transthyretin-related amyloidoses
and the heart: A clinical overview. Nat Rev Cardiol. 2010; 7:
398-408.
25
Æóðíàë ôóíäàìåíòàëüíîé ìåäèöèíû è áèîëîãèè
6. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN. Amyloid: Toward
terminology clarification. Report from the Nomenclature
Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid.
2005; 12: 1-4.
7. Козырев К.М., Цуцаев А.К., Козырева С.М., Контаев Р.В.,
Панагов З.Г., Лалиева З.Э. Структурно-функциональная характеристика сенильной амилоидной кардиопатии и полиорганного амилоидоза. Обзор литературы. Вестник новых
медицинских технологий. 2017; 24(1): 229-236.
8. Sanchorawala V. Light-Chain (AL) Amyloidosis: diagnosis and
treatment. Clinical Journal of the American Society of Nephrology.
2006; 1: 1331-1341.
9. Лутай М.И., Голикова И.П., Цыж А.В., Бугаенко В.В. Амилоидоз сердца: определение, диагностика, лечение. Клинический
случай. Украинский кардиологический журнал. 2013; 1: 124138.
10. Сторожаков Г.И. Поражение сердца при амилоидозе. Сердечная недостаточность. 2008; 9(5): 250-256.
11. Козырев К.М., Тутаева З.Р. Патогенез и клинико-морфологические особенности нейродегенеративных заболеваний у
долгожителей различных климатических районов Северного
Кавказа. Вестник новых медицинских технологий. 2005; 12(34): 120-124.
12. Урусова З.И., Козырев К.М. Патоморфологическая оценка
регионарных особенностей амилоидных висцеропатий в Республике Северная Осетия-Алания за 2012-2014 годы. Вестник новых медицинских технологий. 2016; 23(2): 157-164.
13. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Закс Т.В., Кабисов О.Т., Пантелеева Н.В. Патофизиологическая и гистоструктурная оценка модели системного экспериментального
амилоидоза. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2012; 1: 78.
14. Гиоева З.В., Заалишвили Т.В., Козырев К.М., Брин В.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ № 2306617, 20.09.2007.
15. Falk RH, Dubrey SW. Amyloid heart disease. Prog Cardiovasc Dis.
2010; 52: 347-361.
16. Васильев В.И., Городецкий В.Р., Раденска-Лоповок С.Г., Пробатова Н.А., Павловская А.И., Варламова Е.Ю. и др. Новые
подходы к определению органных поражений при ALамилоидозе. Научно-практическая ревматология. 2012; 1:
83-90.
17. Смирнова Е.А., Абдурахманова Э.К., Филоненко С.П. Системный AL-амилоидоз: трудности диагноза обзор литературы и собственные данные. Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2016; 24(3): 141-153.
18. Ng B, Connors LH, Davidoff R. Senile systemic amyloidosis
presenting with heart failure: a comparison with light chainassociated (AL) amyloidosis. Arch Intern Med. 2005; 165: 14251429.
19. Buerger L, Braunstein H. Senile Cardiac Amyloidosis. Amer J
Med. 1960; 28(3): 357-367.
20. Buxbaum J, Alexander A, Koziol J. Significance of the
amyloidogenic transthyretin Val 122 Ile allele in AfricanAmericans in the Arteriosclerosis Risk in Communities (ARIC)
and Cardiovascular Health (CHS) Studies. Am Heart J. 2010; 159:
864-870.
21. Jacobson D, Tagoe C, Schwartzbard A. Relation of clinical,
echocardiographic and electrocardiographic features of cardiac
amyloidosis to the presence of the transthyretin V122I allele in
older African-American men. Am J Cardiol. 2011; 108: 440-444.
22. Пухова И.У., Козырев К.М., Брин В.Б. Способ моделирования
экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ №
2347279, 20.02.2009.
23. Брин В.Б., Беликова А.Т., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ
№ 2446482, 27.03.2012.
24. Габуева А.А., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у крыс. Патент РФ №
2410761, 27.01.2011.
25. Martynova MO., Sokolovsky NV. Histological and structural
evaluation of the new model of experimental systemic amyloidosis.
LIMSC. Leiden international Medical Student Conference Key to
the Future. Abstract Book. 13th-17th March 2013: 282.
26
nagnp{
26. Ardehali H, Qasim A, Cappola T. Endomyocardial biopsy plays
a role in diagnosing patients with unexplained cardiomyopathy.
Amer Heart J. 2004; 147: 919-923.
27. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, Thompson RE, Kuo C,
Rodriguez ER, et al. Noninvasive diagnosis of biopsy proven
cardiac amyloidosis. Journal of the American College of
Cardiology. 2004; 43: 410-415.
28. Dubrey SW, Hawkins PN, Falk RH. Amyloid diseases of the heart:
assessment, diagnosis, and referral. Heart. 2011; 97: 75-74.
29. Митрофанова Л.Б., Кудайбергенова А.Г., Антонова И.В. Фибрилляция предсердий, амилоидоз, миокардит и вирусная
инфекция. Артериальная гипертензия. 2009; 2: 203-208.
30. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ №
2269825, 10.02.2006.
31. Козлов В.А., Сапожников С.П., Шептухина А.И., Карышев
П.Б. Способ моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Патент РФ № 2572721, 20.01.2016.
32. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Кабисов О.Т.
Способ моделирования экспериментальной амилоидной
кардиопатии у крыс. Патент РФ № 2556571, 10.07.2015.
33. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ моделирования экспериментальной кардиопатии. Патент РФ №
2530758, 10.10.2014.
34. Соколовский Н.В., Козырев К.М., Закс Т.В. Морфологическая
характеристика модели экспериментального генерализованного амилоидоза у крыс. Владикавказский медико-биологический вестник. 2012; 23(15): 104-108.
35. Заалишвили Т.В., Козырев К.М. Способ профилактики и лечения системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ №2270672,
27.02.2006.
36. Кисиева З.А. Экспериментальная терапия модели амилоидоза у сирийских хомяков. Академическая наука – проблемы и
достижения. 2014; 1: 33-37.
37. Пухова И.У., Брин В.Б., Козырев К.М., Бабаниязов Х.Х., Пронина Н.В. Способ профилактики системного амилоидоза и
его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ № 2386415, 20.04.2010.
38. Пухова И.У., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы
у экспериментальных животных. Патент РФ № 2381797,
20.02.2010.
39. Беликова А.Т, Брин В.Б., Козырев К.М. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных. Патент РФ № 2473134,
10.10.2012.
40. Габуева А.А., Брин В.Б., Козырев К.М. Способ профилактики системного амилоидоза и его нефропатической формы
у экспериментальных животных. Патент РФ № 2410764,
27.01.2011.
41. Соколовский Н.В., Брин В.Б., Козырев К.М., Закс Т.В. Способ
профилактики экспериментальной кардиопатии. Патент РФ
№ 2531139, 20.10.2014.
42. Leone O, Boriani G, Marinelli G. Local amyloidosis as a possible
component of the atrial remodeling accompanying trial. J Amer
Coll Cardiology. 2008; 51: 2444-2445.
43. Соколовский Н.В., Козырев К.М., Брин В.Б., Закс Т.В., Чехоева Е.Т. Морфологическая характеристика состояния микроциркуляторного русла при экспериментальном системном
кардиопатическом амилоидозе. Альманах мировой науки.
2016; 10-1(13): 41-46.
44. Obici L, Perfetti V, Palladini G. Clinical aspects of systemic
amyloid diseases. Biochim Biophys Acta. 2005; 1753(1): 11-12.
45. Dubrey SW., Hawkins PN., Falk RH. Amyloid diseases of the
heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart. 2011; 97: 75-84.
46. Irvine GB, El-Agnaf OM, Shankar GM, Walsh DM. Protein
aggregation in the brain: the molecular basis for Alzheimer’s and
Parkinson’s diseases. Mol Med. 2008; 14: 451-464.
47. Chekhoeva ET., Kozyrev KM., Sokolovsky NV., Sheriyeva AU.
The morphological characteristic of the condition of substance of
the brain in the conditions of experimental model of generalized
amiloidoz at old rats. Norwegian journal of development of the
international science. 2017; 1(8): 54-56.
№ 3 2017