Алиева С.И. Eun J.K., Pellman B., Jeansok J.K. Stress effects on the hippocampus: a critical review//Learning & Memory. 2015; 22: 411-416 doi:10.1101/www.learnmem.org Было обнаружено, что неконтролируемый стресс влияет на гиппокамп на различных уровнях анализа. Поведенческие исследования на людях и животных показали, что стресс обычно ухудшает различные задачи памяти, зависящие от гиппокампа. В нервном отношении исследования на животных показали, что стресс изменяет последующую синаптическую пластичность и возбуждающие свойства нейронов гиппокампа. Структурно исследования на людях и животных показали, что стресс изменяет морфологию нейронов, подавляет пролиферацию нейронов и уменьшает объем гиппокампа. С момента начала исследований стресса почти 80 лет назад большое внимание уделялось различным уровням нейроэндокринных гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси, а именно глюкокортикоидов, как медиаторов бесчисленных стрессовых воздействий на гиппокамп и факторов, способствующих их развитию. связанные со стрессом психопатологии, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Однако сообщения об изменениях в функционировании гиппокампа, вызванных глюкокортикоидами, широко варьируются в разных исследованиях. Этот обзор представляет собой краткую историю исследований стресса, исследует, как возникла гипотеза глюкокортикоидов, и направляет современные исследования стресса, а также рассматривает альтернативные подходы к пониманию механизмов, лежащих в основе воздействия стресса на функционирование гиппокампа. Стресс - это повсеместный жизненный опыт, который влияет на повседневное поведение и благополучие организмов, а в экстремальных обстоятельствах способствует возникновению множества психопатологий у людей, включая тревогу, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессию, шизофрению и рецидив употребления наркотиков (Widiger T.A. et al., 2000). Общей нитью, связывающей эти нарушения, по-видимому, являются связанные со стрессом изменения когнитивных процессов, таких как обучение и память (McEwen B.S. et al., 1995). В последние десятилетия исследования на людях и животных показали, что гиппокамп, структура медиальной височной доли, участвующая в формировании стабильных декларативных (или явных) воспоминаний, очень чувствительна к стрессу (Kim J.J. et al., 2002). Преобладающая точка зрения, лежащая в основе как фундаментальных, так и клинических исследований стресса, заключается в том, что кортикостероиды, синтезируемые и секретируемые осью гипоталамусгипофиз-надпочечники (HPA) в ответ на стресс, являются медиаторами стрессового воздействия на гиппокамп. (Maier S.F., 1984). Например, некоторые исследования на людях пытались связать тяжесть посттравматического стрессового расстройства с уровнем кортизола (Yehuda R. et al., 1990). Здесь мы критически рассматриваем доказательства, подтверждающие и противоречащие глюкокортикоидной гипотезе стресса, и рассматриваем альтернативные гипотезы, которые были предложены. С этого момента термин «стресс» будет использоваться для обозначения неконтролируемого (непредсказуемого и неизбежного) стресса (Kim J.J. et al., 2002), а эффекты стресса будут сосредоточены в основном на физиологии гиппокампа и мнемонических функциях. Научное исследование стресса широко связано с отчетом Ганса Селье (1936) о том, что разные острые вредные агенты (стрессоры) вызывают стереотипные физиологические эффекты (например, увеличение надпочечников, сокращение тимуса, лимфатических узлов селезенки и язвы желудка), который он назвал «общим адаптационным синдромом», состоящим из стадии тревожной реакции, стадии адаптации и стадии истощения. Короче говоря, эта гипотеза утверждает, что стрессовые реакции служат адаптивным функциям на этапах тревоги и адаптации, но как только химические субстраты, которые обычно отражают внешние воздействия, истощаются (в тяжелых и/или длительных стрессовых условиях), функции организма становятся подвержены заболеваниям. Однако поиск «стрессовых соединений», связанных с осью HPA, которые истощаются при полном стрессе, в конечном итоге оказался необоснованным (Kosten T.R. et al., 1984). Идея Селье об общем адаптационном синдроме - это современные гипотезы, основанные на глюкокортикоидах (McEwen B.S. et al., 1995). Здесь акцент все еще остается на оси HPA, но вместо этого гипотеза глюкокортикоидов предполагает, что именно устойчивое повышение уровня гормонов надпочечников, а не истощение, как первоначально предполагал Селье, вызывает пагубные эффекты стресса, в некоторой степени аналогичные аутоиммунным заболеваниям, где сверхактивная иммунная система повреждает организм. Глюкокортикоидная гипотеза стресса особенно привлекательна в отношении функционирования гиппокампа, потому что гиппокамп плотно сконцентрирован с рецепторами кортикостероидов (кортизол у человека, кортикостерон у грызунов; CORT), участвует в опосредованной глюкокортикоидами отрицательной обратной связи Ось HPA (McEwen B.S. et al., 1995) и, следовательно, восприимчива к усиленному действию CORT. Следовательно, кортикоиды часто считаются первопричиной стрессового воздействия на гиппокамп. Стресс и память Одно из самых ранних научных объяснений взаимосвязи между стрессом, обучением и психопатологией принадлежит Павлову (1927), который сообщил, что использование трудно различимых условных стимулов (например, круг против эллипса) или интенсивных/непредсказуемых стимулов ухудшало условные (усвоенные) реакции и вызывали поведенческие расстройства у животных, которые он описал как «экспериментальный невроз». Точно так же Йеркес и Додсон (1908) описали перевернутую U-функцию снижения обучаемости при выполнении сложных задач в зависимости от интенсивности шока. В конце 1960-х годов Селигман, Майер и Овермайер сообщили, что собаки (а позже кошки, крысы, рыбы и люди), подвергавшиеся неизбежным, но не избежавшимся потрясениям, нарушали последующее обучение реакции избегания, явление, которое они назвали изученным беспомощность (Maier S.F. et al., 1976). Они предположили, что, когда организм усваивает, что его действие не имеет никакого отношения к отталкивающему результату (стрессор), это обучение вызывает изменения в когнитивных, эмоциональных и мотивационных системах, которые препятствуют последующему обучению. Феномен усвоенной беспомощности, когда обучение, связанное со стрессом, негативно влияет на последующее обучение, по сути, является негативным аналогом концепции метаобучения у людей, которую Модсли (1979) описал как «процесс, в результате которого учащиеся осознают и все больше контролируют привычки восприятия, исследования, обучения и роста, которые они усвоили». В последние десятилетия многие исследования показали, что стрессовые переживания могут изменять мнемонические функции гиппокампа у животных и людей. В подавляющем большинстве исследований сообщается, что воздействие стресса или повышенный уровень КОРТ снижает производительность при выполнении заданий на память, зависящих от гиппокампа (McEwen B.S. et al., 1995; Kim J.J. et al., 2002). В исследованиях на людях у людей с диагнозом посттравматическое стрессовое расстройство и депрессия нарушались различные вербальные тесты (Bremner J.D. et al., 2000). Доказательства прямой роли CORT основаны на данных о нарушениях памяти у пациентов с синдромом Кушинга (с хронической гиперкортизолемией; Starkman M.N. et al., 1992) и у здоровых субъектов, которым вводили CORT (Newcomer J.W. et al., 1994). Точно так же исследования на грызунах показали, что воздействие стресса и инъекции высоких доз CORT вызывают дефицит в задачах пространственной памяти, которые связаны с гиппокампом (de Quervain D.J. et al., 1998). Сообщалось также об ухудшении памяти у трансгенных мышей с повышенным уровнем CORT из-за центральной сверхэкспрессии фактора высвобождения кортикотропина (CRF; Heinrichs S.C. et al., 1996). Недавние открытия стресса, изменяющего активирующие свойства клеток места в гиппокампе (Kim J.J. et al., 2007), которые, как считается, поддерживают пространственную навигацию и память (O ’Keefe J. et al., 1971), согласуются с эффектами стресса по задачам пространственной памяти. Однако стресс не вызывает глобального дефицита памяти, поскольку было показано, что он усиливает мозжечок-зависимое состояние моргания (Beylin A.V. et al., 2003) и зависимое от миндалевидного тела и гиппокампа контекстуальное кондиционирование страха, которое, как считается, происходит из-за предшествующих событий; стресс, увеличивающий выброс глюкокортикоидов во время тренировки (Cordero M.I. et al., 2003). Интересно, что тот же самый стресс, который ухудшает задачи памяти гиппокампа, по-видимому, увеличивает относительное использование конкурирующих задач памяти, не связанных с гиппокампом (например, зависимых от хвостатого тела стимула-реакции), у крыс и людей (Kim J.J., et al., 2001; Schwabe L. et al., 2012). В настоящее время неизвестно, являются ли эти различные эффекты на память косвенными, т.e. pезультатом стресса, снижающего способность гиппокампа взаимодействовать (например, конкурировать) с другими системами памяти мозга, или прямым стимулирующим влиянием на системы памяти, не являющиеся гиппокампами. Стресс и пластичность гиппокампа Долгосрочная потенциация (ДП), возникающая в результате кратковременной высокочастотной стимуляции афферентных волокон, первоначально продемонстрированной в гиппокампе, имеет характеристики, желательные для синаптической модели памяти, такие как быстрая индукция, долголетие, требование порога стимуляции (кооперативность) , усиление за счет повторения, специфичности ввода и ассоциативности (Bliss T.V. et al., 1993). Первые доказательства связи ДП и стресса были представлены Thompson, Levine и коллегами, которые обнаружили нарушения LTP коллатерального/комиссурального-CA1 Шаффера в срезах гиппокампа, приготовленных от крыс, которые испытали 30 периодических ударов хвостом в течение 30 минут удержания (Foy M.R. et al., 1987). Важно отметить, что CA1 LTP был относительно нормальным в срезах гиппокампа крыс, которые получили такое же количество ударов хвостом, но были способны прекратить их добровольно (Shors T.J et al., 1989), что указывает на то, что, как и в случае выученной беспомощности, нарушение LTP в значительной степени связано с психологическим, а не физическим качествам стресса. Связанные со стрессом нарушения LTP также были продемонстрированы в зубчатой извилине (Shors T.J. et al.,1994) и CA3 областях гиппокампа (Pavlides C. et al., 2002). Другие исследования обнаружили зависящие от времени двухфазные эффекты стресса на LTP - начальный эффект усиления, за которым следует более длительный подавляющий эффект на LTP (Akirav W.C. et al., 1999). Сообщалось также, что стресс усиливает LTP, вызванный стимуляцией u-burst, но ухудшает LTP, вызванный высокочастотной стимуляцией. Эти данные указывают на то, что различия в парадигмах стресса в записях in vitro и in vivo и в моделях стимуляции создают более сложную картину воздействия стресса на LTP. Открытие взаимосвязи между стрессом и ДП гиппокампа важно, потому что оно предлагает как проверяемый синаптический механизм, который может объяснить влияние стресса на память, так и «нейрофизиологический маркер» для сравнения поведенческих результатов исследований, в которых используются разные парадигмы стресса. Например, не все парадигмы позитивного стресса могут приводить к нарушениям ДП в гиппокампе и это дает представление о типах памяти, на которые могут влиять различные процедуры стресса. Теоретически, одного LTP недостаточно, чтобы обеспечить эффективную синаптическую модель памяти, так как уменьшение синаптической силы необходимо для нормализации синаптической передачи и предотвращения насыщения синапсов в гиппокампе синапсами в гиппокампе. Долгосрочная депрессия (LTD), характеризующаяся снижением синаптической силы после различных (то есть низкочастотных) моделей стимуляции афферентных волокон (Dudek S.M. et al., 1992), как полагают, работает в сочетании с LTP для обработки и хранения информации. Динамическая взаимосвязь между LTP и LTD в отношении стресса подтверждается данными о том, что тот же самый стресс, который нарушал LTP, увеличивал LTD в гиппокампе CA1, и что эти эффекты опосредуются активацией N-метил-D-аспартата ( NMDA) рецепторов (Kim J.J. et al., 1996). Противоположные эффекты стресса на синаптическую пластичность могут быть связаны с возможностью того, что во время переживания стресса, когда субъект развивает выученную беспомощность, происходят LTP или LTP-подобные изменения, которые насыщают синапсы гиппокампа, так что гиппокампа становится неспособным поддерживают дальнейшие LTP, в то время как диапазон для LTD увеличился (Kim J.J. et al., 1996). Альтернативная возможность состоит в том, что стресс производит «метапластический» эффект, такой, что порог синаптической пластичности смещен в сторону LTD по сравнению с индукцией LTP (Abraham W.C. et al., 1997; Kim E.J. et al., 1998). На данный момент нет окончательных доказательств, подтверждающих любую гипотезу. Влияние стресса на морфологию гиппокампа Было также показано, что длительные и/или травматические стрессоры вызывают морфологические изменения в гиппокампе. В частности, исследования с визуализацией мозга человека, имеющие важные клинические последствия, показали, что пациенты с посттравматическим стрессовым расстройством имели меньший объем гиппокампа, что коррелировало с дефицитом вербальной памяти (Bremner J.D. et al., 1995). Хотя последующее исследование монозиготных близнецов показало, что уменьшенный объем гиппокампа является предрасполагающим фактором для развития посттравматического стрессового расстройства после травмы (Gilbertson M.W. et al.,, 2002), недавнее продольное исследование МРТ на крысах продемонстрировало, что хронический стресс сдерживания действительно вызывает снижение в объеме гиппокампа от размера предварительного напряжения (Lee T. et al., 2009). Эти эффекты, вероятно, опосредованы воздействием стресса на морфологию нейронов и/или нейрогенез в гиппокампе. Хронический стресс временно сокращает количество случаев dritic шипов и ветвей пирамидных нейронов в CA3 (Conrad C.D. et al., 1999) и подавляет продукцию новых гранулярных нейронов в зубчатой извилине (Schoenfeld T.J. et al., 2012) области гиппокампа. Эти структурные изменения в гиппокампе после стресса, по-видимому, соответствуют дефициту пространственной навигации и эпизодической памяти, вызванному стрессом (Kim J.J. et al., 2002; Vyas A. et al., 2002). Глюкокортикоидная гипотеза стресса: совместимые и несовместимые доказательства Как упоминалось во введении, многие фундаментальные и клинические исследования стресса были сосредоточены на различных уровнях нейроэндокринных гормонов оси HPA, а именно, глюкокортикоидов, как причинных факторов стрессовых воздействий на гиппокамп (McEwen B.S. et al., 1995). Как высокоаффинные минералокортикоидные рецепторы типа I (MR), так и низкоаффинные глюкокортикоидные рецепторы (GR) типа II в изобилии в гиппокампе, и, повидимому, существует двойная связь между уровнем CORT и LTP, где как низкий (через адреналэктомию), так и высокий (через экстренное введение) уровни CORT связаны с нарушением LTP (Diamond D.M. et al., 1992). В последующих исследованиях сообщалось, что избирательная активация MR увеличивала LTP, в то время как дальнейшая активация GR уменьшала LTP и увеличивала LTD (Pavlides C. et al., 1995; Vaher P.R. et al., 1994 для параллельных эффектов на поведение). Эти результаты показывают, что низкие уровни CORT усиливают LTP за счет преимущественной стимуляции MR с высоким сродством, но во время стресса CORT становится достаточно высоким, чтобы насыщать рецепторы с низким сродством, что приводит к нарушению LTP (McEwen B.S. et al., 1995) . В подтверждение этого сообщалось, что применение CORT в ванне снижает уровень CA1 LTP в срезах гиппокампа (Alfarez D.N. et al., 2002). Также было показано, что длительное воздействие КОРТ через инъекции, имплантируемые гранулы или питьевую воду вызывает морфологические и молекулярные изменения, снижает нейрогенез и нарушает синаптическую пластичность в гиппокампе - физиологические последствия, которые, как считается, ускоряют гиппокамп-зависимую память. - нарушения теории и поведение, подобное тревоге и депрессии (Sterner E.Y. et al., 2010). Предполагается, что эти долгосрочные эффекты хронического повышения уровня CORT на гиппокамп происходят через эпигенетические механизмы (т.e. метилирование ДНК и модификацию гистона) в оси HPA (McEwen B.S. et al., 2012). Недавно было показано, что внутригиппокампальная инфузия CORT вызывает нарушение памяти, подобное ПТСР; то есть низкие уровни замораживания в контексте прогнозирования шока, но высокие уровни замораживания для дискретного сигнала, не предсказывающего шок (Kaouane N. et al., 2012), что указывает на то, что глюкокортикоиды опосредуют пагубные эффекты стресса. Также было показано, что CORT взаимодействует с катехоламинами в базолатеральной миндалине, усиливая долговременную консолидацию памяти об эмоциональных событиях (Schwabe L. et al., 2012). Однако мыши с дефицитом рецептора CRF1 (дефицит CORTподъема) обнаруживали нормальное обучение страху (Tovote P. et al., 2005) и демонстрировали снижение отдаленной, но не недавней контекстуальной памяти о страхе (Thoeringer C.K. et al., 2012). Еще раз подчеркнем, что высокие уровни ХОРТ не обязательно указывают на высокий уровень стресса. Если стресс действительно можно свести к изменениям уровня кортикостероидов, из этого следует, что устранение повышения уровня CORT во время стресса и прямое повышение уровня CORT у наивных животных должно предотвращать и моделировать эффекты стресса, соответственно. Однако есть поведенческие и нейрофизиологические исследования, которые не подтверждают это представление о линейной зависимости между уровнем CORT и величиной стресса (Shors T.J. et al., 1989; Woodson J.C. et al., 2003). Напротив, отрицательное воздействие высоких уровней КОРТ на когнитивные функции зависит от психологических условий, в которых они возникают. Например, недавние исследования показали, что, хотя и стресс, и обогащение окружающей среды значительно и сравнительно повышают уровни CORT, они оказывают противоположное воздействие на нейрогенез гиппокампа (Schoenfeld T.J. et al., 2012). Точно так же высокие уровни ХОРТ из-за отвращения (контакт с кошкой), но не из-за аппетита (контакт с самкой крысы) ухудшают память (Woodson J.C. et al., 2003). Крайне важно признать тот факт, что КОРТ и другие нейрохимические вещества, участвующие в стрессе, обладают многогранными функциями, и ни один из них, как известно, не отвечает однозначно на стресс (т.е. не обладает специфичностью), и поэтому ни один из них, вероятно, не будет достаточным посредником. стрессовых эффектов (Koolhaas J.M. et al., 2011). Например, если стресс и упражнения повышают КОРТ, но вызывают противоположные физиологические эффекты, то ткани гиппокампа in vitro, подвергнутые воздействию КОРТ в ванне, не являются репрезентативными для гиппокампа у животных, подвергшихся воздействию стресса. Хотя гормоны оси HPA очень чувствительны к стрессу, они участвуют в регуляции широких клеточных метаболических процессов, и поэтому называть их гормонами стресса неправильно. Системный анализ стрессового воздействия на гиппокамп В последние годы миндалевидное тело и префронтальная кора (ПФК) были вовлечены в развитие стрессовых эффектов в гиппокампе. Обе структуры имеют обширные связи сенсорнозащитного контура, необходимые для выполнения стрессовых операций, поскольку они получают сенсорные сигналы от различных областей мозга (например, таламуса и сенсорной коры) и проецируются на различные структуры, связанные с защитными реакциями (например, mPFC взаимосвязан с миндалевидным телом). который проецируется на ядро ложа терминальной полоски для активации гормонов стресса, периакведуктальный серый для защитного поведения и латеральный гипоталамус для симпатической активации (LeDoux J., 1996). Более ранние исследования показали, что поражения миндалины предотвращают ряд телесных и поведенческих функций, на которые влияет стресс (Henke P.G., 1981). В соответствии с этим, поражения и инактивация миндалины (через агонист рецепторов GABAA) также блокируют стрессовые эффекты на LTP гиппокампа и пространственную память у крыс (Kim J.J. et al., 2001, 2005). Поскольку немедленное введение мусцимола в миндалевидное тело после стресса не смогло предотвратить стрессовое воздействие на LTP и память, похоже, что критическое временное окно активности миндалины находится во время, а не после стресса (Kim J.J. et al., 2005). Следует отметить, что поражения / инактивация миндалины блокировали эффекты стресса на LTP гиппокампа и память, несмотря на повышение уровней CORT (Shors T.J. et al., 1989). Недавно было обнаружено, что электростимуляции миндалевидного тела достаточно для подавления CA1 LTP (Vouimba R.M. et al., 2005) и изменения активности клеток места (Kim J.J. et al., 2012). Эти находки позволяют предположить, что миндалевидное тело является критическим компонентом центрального механизма стресса, влияющего на функционирование гиппокампа. Миндалевидное тело, которое усиливает секрецию глюкокортикоидов в ответ на стресс (LeDoux J., 1996), само по себе претерпевает вызванные стрессом изменения в LTP и цитоархитектуре. В отличие от гиппокампа, стресс усиливает LTP и увеличивает дендритные ветвления и шипы нейронов в миндалине, и эти изменения были предложены как механизмы, лежащие в основе связанных со стрессом тревожных расстройств (Vyas A. et al., 2002). В настоящее время, однако, неизвестно, необходимы ли нейрофизиологические изменения миндалевидного тела для вызванных стрессом изменений в гиппокампе или наоборот. ПФК - это еще одна структура мозга, восприимчивая к стрессовым воздействиям (Maroun M., et al., 2003) и участвующая в регуляции стрессовых воздействий на гиппокамп. В частности, медиальный ПФК (mPFC) проецируется как на миндалевидное тело, так и на гиппокамп, через которые «исполнительный» уровень обработки mPFC (Maier S.F. et al., 2006) может влиять на гиппокамп во время стресса. В соответствии с этой точкой зрения, активность mPFC тесно коррелирует с подавлением (или исчезновением) аверсивно-мотивированного поведения (Maren S. et al., 2004). В совокупности эти результаты предполагают, что стресс состоит из нескольких компонентов и вряд ли может быть представлен простыми изменениями на нейрохимических уровнях, и поэтому требуется системный подход, чтобы понять пагубные последствия неконтролируемого стресса для гиппокампа. Резюме На закате своей блестящей научной карьеры Селье (1973) заявил, что «стресс - это не то, что вызывает секрецию корой надпочечников его гормонов (кортикоидов). АКТГ, гормон гипофиза, стимулирующий надпочечники, может выделять эти гормоны без каких-либо признаков стресса». Тем не менее, современные исследования стресса по-прежнему в значительной степени основываются на мнении о том, что аберрантные и/или продолжительные уровни гормонов оси HPA (например, глюкокортикоидов) ответственны за производство различных невробиологических изменений в гиппокампе, которые потенциально могут влиять на мнемонические процессы. функционирование (McEwen B.S. et al., 1995) и лежат в основе психопатологий, таких как посттравматическое стрессовое расстройство (Yehuda R. et al., 1990). Хотя этот подход позволил получить огромное количество информации о внутриклеточных сигнальных каскадах гиппокампа, синаптической пластичности, структурных изменениях, гибели клеток и нейрогенезе, он не освещает ни психологическую, ни биологическую сложность стресса. Кроме того, важно осознавать, что некоторые аспекты воздействия стресса на гиппокамп (и стрессовые расстройства у людей) могут не проявлять структурных изменений нейронов или изменений на определенных химических уровнях, а скорее то, что стресс может незначительно изменить нейронные вычисления. мозга, что может быть обнаружено только при проведении исследований in vivo на поведении животных. Следовательно, для исследований стресса, возможно, настало время сместить акцент с обычного нейрохимического акцента на подходы к системному уровню и нейронным вычислениям, чтобы уловить многогранный характер стресса. References 1. Abraham WC, Tate WP. 1997. Metaplasticity: a new vista across the field of synaptic plasticity. Prog Neurobiol 52: 303–323. 2. Akirav I, Richter-Levin G. 1999. Biphasic modulation of hippocampal plasticity by behavioral stress and basolateral amygdala stimulation in the rat. J Neurosci 19: 10530–10535. 3. Alfarez DN, Wiegert O, Joe ̈ls M, Krugers HJ. 2002. Corticosterone and stress reduce synaptic potentiation in mouse hippocampal slices with mild stimulation. Neuroscience 115: 1119–1126. 4. Beylin AV, Shors TJ. 2003. Glucocorticoids are necessary for enhancing the acquisition of associative memories after acute stressful experience. Horm Behav 43: 124–131. 5. Bliss TV, Collingridge GL. 1993. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361: 31–39. 6. Bremner JD, Randall P, Scott TM, Bronen RA, Seibyl JP, Southwick SM, Delaney RC, McCarthy G, Charney DS, Innis RB. 1995. MRI-based measurement of hippocampal volume in patients with combat-related posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 152: 973–981. 7. Bremner JD, Narayan M, Anderson ER, Staib LH, Miller HL, Charney DS. 2000. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 157: 115–118. 8. Conrad CD, LeDoux JE, Magarinos AM, McEwen BS. 1999. Repeated restraint stress facilitates fear conditioning independently of causing hippocampal CA3 dendritic atrophy. Behav Neurosci 113: 902–913. 9. Cordero MI, Venero C, Kruyt ND, Sandi C. 2003. Prior exposure to a single stress session facilitates subsequent contextual fear conditioning in rats. Evidence for a role of corticosterone. Horm Behav 44: 338–345. 10. de Quervain DJ, Roozendaal B, McGaugh JL. 1998. Stress and glucocorticoids impair retrieval of long-term spatial memory. Nature 394: 787–790. 11. Diamond DM, Bennett MC, Fleshner M, Rose GM. 1992. Inverted-U relationship between the level of peripheral corticosterone and the magnitude of hippocampal primed burst potentiation. Hippocampus 2: 421–430. 12. Diamond DM, Campbell AM, Park CR, Halonen J, Zoladz PR. 2007. The temporal dynamics model of emotional memory processing: a synthesis on the neurobiological basis of stress-induced amnesia, flashbulb and traumatic memories, and the Yerkes-Dodson law. Neural Plast 2007: 60803. 13. Dudek SM, Bear MF. 1992. Homosynaptic long-term depression in area CA1 of hippocampus and effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade. Proc Natl Acad Sci 89: 4363–4367. 14. Foy MR, Stanton ME, Levine S, Thompson RF. 1987. Behavioral stress impairs long-term potentiation in rodent hippo campus. Behav Neural Biol 48: 138–149. 15. Gilbertson MW, Shenton ME, Ciszewski A, Kasai K, Lasko NB, Orr SP, Pitman RK. 2002. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to psychological trauma. Nat Neurosci 5: 1242–1247. 16. Heinrichs SC, Stenzel-Poore MP, Gold LH, Battenberg E, Bloom FE, Koob GF, Vale WW, Pich EM. 1996. Learning impairment in transgenic mice with central overexpression of corticotropin-releasing factor. Neuroscience 74: 303–311. 17. Henke PG. 1981. Attenuation of shock-induced ulcers after lesions in the medial amygdala. Physiol Behav 27: 143–146. 18. Kaouane N, Porte Y, Valle ́e M, Brayda-Bruno L, Mons N, Calandreau L, Marighetto A, Piazza PV, Desmedt A. 2012. Glucocorticoids can induce PTSD-like memory impairments in mice. Science 335: 1510–1513. 19. Kim JJ, Diamond DM. 2002. The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. Nat Rev Neurosci 3: 453–462. 20. Kim JJ, Yoon KS. 1998. Stress: metaplastic effects in the hippocampus. Trends Neurosci 21: 505– 509. 21. Kim JJ, Foy MR, Thompson RF. 1996. Behavioral stress modifies hippocampal plasticity through N-methyl-D-aspartate receptor activation. Proc Natl Acad Sci 93: 4750–4753. 22. Kim JJ, Lee HJ, Han JS, Packard MG. 2001. Amygdala is critical for stress-induced modulation of hippocampal long-term potentiation and learning. J Neurosci 21: 5222–5228. 23. Kim JJ, Koo JW, Lee HJ, Han JS. 2005. Amygdalar inactivation blocks stress-induced impairments in hippocampal long-term potentiation and spatial memory. J Neurosci 25: 1532– 1539. 24. Kim JJ, Lee HJ, Welday AC, Song E, Cho J, Sharp PE, Jung MW, Blair HT. 2007. Stress-induced alterations in hippocampal plasticity, place cells, and spatial memory. Proc Natl Acad Sci 104: 18297–18302. 25. Kim EJ, Kim ES, Park M, Cho J, Kim JJ. 2012. Amygdalar stimulation produces alterations on firing properties of hippocampal place cells. J Neurosci 32: 11424–11434. 26. Koolhaas JM, Bartolomucci A, Buwalda B, de Boer SF, Flu ̈gge G, Korte SM, Meerlo P, Murison R, Olivier B, Palanza P, et al. 2011. Stress revisited: a critical evaluation of the stress concept. Neurosci Biobehav Rev 35: 1291 – 1301. 27. Kosten TR, Jacobs S, Mason JW. 1984. The dexamethasone suppression test during bereavement. J Nerv Ment Dis 172: 359–360. 28. LeDoux J. 1996. Emotional networks and motor control: a fearful view. Prog Brain Res 107: 437– 446. 29. Lee T, Jarome T, Li SJ, Kim JJ, Helmstetter FJ. 2009. Chronic stress selectively reduces hippocampal volume in rats: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Neuroreport 20: 1554–1558. 30. Maier SF. 1984. Learned helplessness and animal models of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 8: 435–446. 31. Maier SF, Seligman ME. 1976. Learned helplessness: theory and evidence. J Exp Psychol 105: 3– 46. 32. Maier SF, Amat J, Baratta MV, Paul E, Watkins LR. 2006. Behavioral control, the medial prefrontal cortex, and resilience. Dialogues Clin Neurosci 8: 397 – 406. 33. Maren S, Quirk GJ. 2004. Neuronal signalling of fear memory. Nat Rev Neurosci 5: 844–852. 34. Maroun M, Richter-Levin G. 2003. Exposure to acute stress blocks the induction of long-term potentiation of the amygdala-prefrontal cortex pathway in vivo. J Neurosci 23: 4406–4409. 35. Maudsley DB. 1979. A theory of meta-learning and principles of facilitation: an organismic perspective. University of Toronto, Toronto. 36. McEwen BS, Sapolsky RM. 1995. Stress and cognitive function. Curr Opin Neurobiol 5: 205– 216. 37. McEwen BS, Eiland L, Hunter RG, Miller MM. 2012. Stress and anxiety: structural plasticity and epigenetic regulation as a consequence of stress. Neuropharmacology 62: 3–12. 38. Newcomer JW, Craft S, Hershey T, Askins K, Bardgett ME. 1994. Glucocorticoid-induced impairment in declarative memory performance in adult humans. J Neurosci 14: 2047–2053. 39. O’Keefe J, Dostrovsky J. 1971. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res 34: 171–175. 40. Pavlides C, Watanabe Y, Magarin ̃os AM, McEwen BS. 1995. Opposing roles of type I and type II adrenal steroid receptors in hippocampal long-term potentiation. Neuroscience 68: 387–394. 41. Pavlides C, Nivo ́ n LG, McEwen BS. 2002. Effects of chronic stress on hippocampal long-term potentiation. Hippocampus 12: 245–257. 42. Pavlov IP. 1927. Conditioned reflexes: an investigation of the physiological activity of the cerebral cortex. Oxford UP, London. 43. Schoenfeld TJ, Gould E. 2012. Stress, stress hormones, and adult neurogenesis. Exp Neurol 233: 12–21. 44. Schwabe L, Wolf OT. 2012. Stress modulates the engagement of multiple memory systems in classification learning. J Neurosci 32: 11042 – 11049. Schwabe L, Joe ̈ls M, Roozendaal B, Wolf OT, Oitzl MS. 2012. Stress effects on 45. memory: an update and integration. Neurosci Biobehav Rev 36: 1740–1749. 46. Selye H. 1936. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 138: 32. 47. Selye H. 1973. The evolution of the stress concept. Am Sci 61: 692–699. Shors TJ, Dryver E. 1994. Effect of stress and long-term potentiation (LTP) on subsequent LTP and the u burst response in the dentate gyrus. Brain 48. Res 666: 232–238. Shors TJ, Seib TB, Levine S, Thompson RF. 1989. Inescapable versus 49. escapable shock modulates long-term potentiation in the rat 50. hippocampus. Science 244: 224–226. Starkman MN, Gebarski SS, Berent S, Schteingart DE. 1992. Hippocampal 51. formation volume, memory dysfunction, and cortisol levels in patients 52. with Cushing’s syndrome. Biol Psychiatry 32: 756–765. Sterner EY, Kalynchuk LE. 2010. Behavioral and neurobiological 53. consequences of prolonged glucocorticoid exposure in rats: relevance 54. to depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34: 777–790. Thoeringer CK, Henes K, Eder M, Dahlhoff M, Wurst W, Holsboer F, 55. Deussing JM, Moosmang S, Wotjak CT. 2012. Consolidation of remote fear memories involves corticotropin-releasing hormone (CRH) receptor type 1-mediated enhancement of AMPA receptor GluR1 signaling in the dentate gyrus. Neuropsychopharmacology 37: 787–796. 56. Tovote P, Meyer M, Ronnenberg A, Ogren SO, Spiess J, Stiedl O. 2005. Heart rate dynamics and behavioral responses during acute emotional challenge in corticotropin-releasing factor receptor 1deficient and corticotropin-releasing factor-overexpressing mice. Neuroscience 134: 1113 – 1122. 57. Vaher PR, Luine VN, Gould E, McEwen BS. 1994. Effects of adrenalectomy on spatial memory performance and dentate gyrus morphology. Brain Res 656: 71–78. 58. Vouimba RM, Richter-Levin G. 2005. Physiological dissociation in hippocampal subregions in response to amygdala stimulation. Cereb cortex 15: 1815–1821. 59. Vyas A, Mitra R, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S. 2002. Chronic stress induces contrasting patterns of dendritic remodeling in hippocampal and amygdaloid neurons. J Neurosci 22: 6810– 6818. 60. Widiger TA, Clark LA. 2000. Toward DSM-V and the classification of psychopathology. Psychol Bull 126: 946–963. 61. Woodson JC, Macintosh D, Fleshner M, Diamond DM. 2003. Emotion-induced amnesia in rats: working memory-specific impairment, corticosterone-memory correlation, and fear versus arousal effects on memory. Learn Mem 10: 326–336. 62. Yehuda R, Southwick SM, Nussbaum G, Wahby V, Giller EL Jr, Mason JW. 1990. Low urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder. J Nerv Ment Dis 178: 366–369. 63. Yerkes RM, Dodson JD. 1908. The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation. J Comp Neurol 18: 459–482.
