Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра Факультетской терапии ВЫПУСКНАЯ НАУЧНО- ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА ПО НАПРАВЛЕНИЮ СПЕЦИАЛЬНОСТИ «Лечебное дело» на тему: «Особенности спектра клинических проявлений при различных вариантах позитивности на антифосфолипидные антитела». Выполнил: Честных У.А. Группа №601, форма обучения очная Проверил: профессор кафедры, д.м.н. Вереина Н.К. Челябинск, 2020 год ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 3 ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4 1. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ ............................................................................. 6 1.1. Определение ................................................................................................ 6 1.2. Эпидемиология ........................................................................................... 6 1.3. Этиология .................................................................................................... 7 1.4. Патогенез ..................................................................................................... 8 1.5. Классификация.......................................................................................... 10 1.6. Клиника и критерии диагностики ........................................................... 10 1.7. Связь профиля АТ и клинических проявлений ..................................... 13 1.8. АФС в акушерстве и гинекологии .......................................................... 15 2. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ ............................................................................. 18 2.1. Исходные параметры ............................................................................... 18 2.2. Выводы по анализу данных ..................................................................... 19 2.3. Анализ данных по пациентам в группе высокого риска ...................... 22 2.4. Анализ данных по пациентам в группе низкого риска ......................... 23 2.5. Сравнение частоты встречаемости клинических проявлений АФС в группах высокого и среднего риска ................................................................. 24 2.6. Сравнение частоты встречаемости различных клинических проявлений в группах с тройной АФА-позитивностью и с ее отсутствием 28 2.7. Результаты исследования......................................................................... 31 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................... 32 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АКЛ – антикардиолипиновые антитела анти-β2-ГП-I - антитела к β2-гликопротеину-1 АФА – антифосфолипидные антитела АФС – антифосфолипидный синдром ВА – волчаночный антикоагулянт ВПГ – вирус простого герпеса ЛАГ – легочная артериальная гипертензия МК – митральный клапан ОИМ – острый инфаркт миокарда ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения СКВ – системная красная волчанка сТБ – синцитиотрофобласт ТБ – трофобласт ТГВ – тромбоз глубоких вен нижних конечностей ТК – трикуспидальный клапан ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии ХБП – хроническая болезнь почек ХВН – хроническая венозная недостаточность ЦМВ - цитомегаловирус ЦНС – центральная нервная система ВВЕДЕНИЕ Антифосфолипидный синдром остается актуальной проблемой на сегодняшний день, в связи с высокой частотой встречаемости тромботических осложнений и акушерской патологии при данном состоянии. Артериальные и венозные тромбозы приводят к возникновению сердечнососудистых катастроф и значительно снижают качество жизни и трудоспособность в молодом возрасте, а в некоторых случаях могут стать причиной летального исхода. Влияние антифосфолипидного синдрома на процессы имплантации эмбриона, инвазии трофобласта и функционирование плаценты ведёт к возникновению привычного невынашивания беременности, к неудачам при ЭКО и нарушению развития плода. На IX Европейском форуме по антифосфолипидным антителам представлен «Еврофосфолипидпроект», согласно которому АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение примерно 5:1), обычно развивается в среднем возрасте (около 35 лет). При вторичном АФС соотношение женщин и мужчин составляет 7,5:1, а при первичном – 3,5:1. Большинство пациентов с циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) — это женщины фертильного возраста, у которых АФС проявляется в виде экстрагенитальных тромбозов и акушерской патологии, при этом без проведения лечения частота синдрома потери плода достигает 50—75 %. Анализ литературных источников показал, что данных о взаимосвязи спектра клинических проявлений с вариантом позитивности на антифосфолипидные антитела в настоящее время недостаточно. Цель работы: выявить особенности клинических проявлений при различных вариантах позитивности на антифосфолипидные антитела. Задачи: 1. Проанализировать данные медицинской документации пациентов с антифосфолипидным синдромом, наблюдавшихся с января 2019 года по февраль 2020 года на базе МАУЗ ГКБ №11 г. Челябинска 2. Составить статистические таблицы с данными о спектре клинических проявлений и результатах лабораторного исследования на антифосфолипидные антитела 3. Сформировать группы высокого и низкого риска тромботических осложнений 4. Проанализировать достоверность различий в клинической картине между пациентами групп высокого и низкого риска 5. Проанализировать достоверность различий клинических проявлений между пациентами с тройной АФА-позитивностью и без нее 6. Оценить результаты исследования Критерии включения пациентов в исследование: обнаружение антифосфолипидных антител и наличие контрольного обследования через 12 недель. При исследовании использовались следующие учетные признаки: пол, возраст пациента профиль антифосфолипидных антител (ВА, АКЛ IgG, АКЛ IgM, аВ2гп1) клинические проявления антифосфолипидного синдрома (венозные тромбоэмболии – тромбоз глубоких вен и ТЭЛА, артериальные тромбозы – ОНМК и острый инфаркт миокарда, акушерская патология – привычное невынашивание репродуктивных потерь, тяжелая преэклампсия беременности, количество репродуктивные потери свыше 10 нед, до 34 нед, хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед, прочие проявления - сетчатое ливедо, нефропатия, тромбоцитопения, клапанов сердца). патология ЦНС, АГ, патология Метод исследования – описательный по типу «случай-контроль», выборка историй болезни пациентов сплошная. Для оценки достоверности различий между выборками использовались критерий Фишера и t-критерий Стьюдента. 1. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 1.1. Определение Антифосфолипидный синдром (АФС) симптомокомплекс, - включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (АФА): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к 2гликопротеин I (анти-2-ГП I). АФС относится к приобретенным тромбофилиям и является аутоиммунным тромбозом. [2] 1.2. Эпидемиология Распространённость АФС в Европе и США составляет около 1%, точных данных о распространенности в России нет. У здоровых людей антифосфолипидные антитела выявляются с частотой от 2 до 12 %, в среднем 6%. При СКВ антифосфолипидные антитела выявляются гораздо чаще, частота их выявления составляет 30-50%. У женщин с привычным невынашиванием беременности АФЛ встречаются в 10-40%. Среди пациентов с впервые выявленным острым нарушением мозгового кровообращения - в 10-26% случаев. [5] АФА выявляются в 17—61% случаев у больных с системной красной волчанкой, в 25% — при системной склеродермии, в 25—42% — при синдроме Шегрена, в 53% — у больных с воспалительными миопатиями, в 22% — при смешанном заболевании соединительной ткани, в 7—50% — при ревматоидном артрите, до 20% — при ювенильном артрите, до 10% — при псориатическом артрите, в 30% — при подагре, в 28% — при остеоартрозе. [4] Средний возраст дебюта болезни – 31 год, в этом возрасте наиболее часто выявляют связь антифосфолипидных антител с акушерской патологией, а в среднем в 39 лет – с венозными и артериальными тромбозами. У женщин АФС встречается в 4-5 раз чаще, чем у мужчин. [1] 1.3. Этиология Этиология антифосфолипидного синдрома в настоящее время до конца не изучена, однако есть данные о взаимосвязи АФС с различными патологиями и о генетической предрасположенности к развитию АФС. Повышение уровня антифосфолипидных антител отмечают при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, системная склеродермия, синдроме Шегрена и др. Кроме того, АФЛ часто обнаруживают у пациентов с инфекционной патологией, к возбудителям которой относят вирусы – вирус гепатита В, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр, парвовирус В19, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), аденовирус, вирус Herpes zoster, вирусы кори, краснухи, стафилококк, HTLV-1; стрептококк, бактерии возбудитель - микобактерии, лихорадки Q; сальмонелла, спирохеты – возбудители сифилиса, лептоспироза, клещевого боррелиоза; простейшие – возбудители малярии, лейшманиоза, токсоплазмоза. Синтез АФА связан с широким спектром злокачественных новообразований. Также антифосфолипидные антитела обнаруживают при применении некоторых лекарственных препаратов, например фенотиазинов и новокаинамида. Найдена ассоциативная связь обнаружения АФС с носительством генов системы HLA DR4, DR7, DRw53, DQB1, а также полиморфизмом генов бета2-гликопротеида-I, ингибитора активатора плазминогена-1, Fc-гамма- рецептора, ангиотензинпревращающего фермента, GPIIa/P1A, лейденским фактором и мутацией гена протромбина, что свидетельствует о наличии генетической предрасположенности к АФС. [4] Частота выявления АФС увеличивается с возрастом. 1.4. Патогенез Антифосфолипидные антитела (АФА) — диагностический маркер и основное звено патогенеза АФС. АФА представляют собой гетерогенную популяцию антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих антикоагулянт (ВА), белков. антитела К ним относятся к β2-гликопротеину-1 волчаночный (β2-ГП-I), антикардиолипиновые антитела (АКЛ), антитела к протромбину, аннексину V, протеинам С и S и др. ВА - это группа аутоантител, обладающих способностью ингибировать процессы свертывания крови. АКЛ нарушают образование протромбинового комплекса из фактора X и V, фосфолипидов, тромбоцитов и кальция. АКЛ связываются с кардиолипином в присутствии “АКЛ кофактора”, который был идентифицирован как b2-гликопротеин I (b2-ГПI). β2-ГП-1 классов активируют секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6) и простагландина Е2, влияющих на сосудистый компонент гемостаза. АФА обладают способностью перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, такими как фосфатидилсерин, а также другие отрицательно заряженные молекулы (сосудистый гепарансульфат протеогликана, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина). Представления о патогенетических механизмах АФС базируются на концепции “двух ударов”. В соответствии с нею АФА создают условия для повышения свертываемости крови (“первый удар”), а образование тромба определяется другими медиаторами – компонентами свертывающей системы крови, которые способствуют действию АФА (“второй удар”). [10] АФА вызывают подавление образования тромбина, угнетение активности антитромбина III, снижение активности белка С, блокаду сборки комплекса белка С, напрямую или опосредованно (через кофакторный белок S) угнетение активности белка С, связывание с факторами свертывания Va и VIIIa и защиту их от расщепления активированными белками С, индукцию дефицита белка S, подавление аутоактивации фактора XII. [10] Существуют факторы риска, которые увеличивают частоту патологических коагуляционных реакций и запускают АФС. К ним относятся пожилой возраст, артериальная гипертензия, стрессы, гиперлипидемия, гиподинамия, беременность, курение, хирургические операции, прием пероральных контрацептивов, гормональная терапия, быстрая отмена антагонистов витамина К, сопутствующие тромбофилии, тромбоцитопении, гипергомоцистеинемия, активность СКВ, атеросклероз сосудов, клапанные пороки сердца и т.д. 1.5. Классификация Клинические варианты АФС: • Первичный АФС. 53% • Вторичный АФС. 47% Риск развития тромбозов ассоциируется с профилем аФЛ. • Высокий риск. - Обнаружение ВА в двух измерениях с разницей в 12 недель. - Обнаружение трех типов аФЛ (ВА + аКЛ + анти-β2-ГП1) в двух измерениях с разницей в 12 недель, либо двух типов из указанных в двух измерениях с разницей в 12 недель. • Низкий риск. - Периодическое обнаружение ВА, или аКЛ, или анти-β2-ГП1. 1.6. Клиника и критерии диагностики Клинические критерии: 1. Сосудистый тромбоз - Один или более клинических эпизодов артериального, венозного или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения или допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки. 2. Патология беременности а) один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода) или б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности или в) три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель гестации (исключение – анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения) Лабораторные критерии 1. Антитела к кардиолипину IgG или IgM изотипов, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течение 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. 2. Антитела к 2-гликопротеину I IgG и/или IgM изотип, выявляемые в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течении 12 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода. 3. Волчаночный антикоагулянт в плазме, в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 12 недель, определяемый согласно рекомендациям Международного Общества Тромбозов и Гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипид-зависимым антителам) 4. Коагулограмма; а) удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых коагулогических тестах: протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время б) отсутствие коррекции удлинения времени скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой свертывания в) укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов д) исключение других коагулопатий, как, например ингибитора VIII фактора свертывания крови или гепарина (удлиняющих фосфолипидзависимые тесты свертывания крови) Основные клинические проявления АФС: • Венозные тромбозы (35-55%); •Артериальные тромбозы (25-31%); А) Церебральные артерии с развитием ОНМК (50%); Б) Коронарные артерии с развитием острого инфаркта миокарда (23%); В) Висцеральные и периферические артерии (27%). [9] Клинические проявления тромбозов: Невынашивание беременности - рецидивирующие необъяснимые спонтанные аборты в I триместре или потеря плода во II – III триместре; HELLP-синдром. Гастроинтестинальные: синдром Бадда-Киари, инфаркт печени, инфаркт желчного пузыря, инфаркт кишечника, инфаркт селезенки, панкреатиты, асциты, перфорация пищевода, ишемические колиты. Эндокринные: инфаркт надпочечников, или надпочечниковая недостаточность, инфаркты яичка, инфаркт предстательной железы, инфаркт гипофиза или гипоталамо-гипофизарная недостаточность. Гематологические положительная осложнения гемолитическая - тромбоцитопения, анемия, микроангиопатическая гемолитическая анемия Кумбс- тромботическая Кожные проявления - сетчатое ливедо, тромбофлебиты поверхностных вен, язвы ног, дистальная ишемия, синдром фиолетового пальца стопы. Неврологические преходящие - нарушения мозгового кровообращения, ишемические инсульты, хореиформные гиперкинезы, эпилепсия, деменция, поперечный миелит, энцефалопатия, мигрень, псевдоопухолевая терапия, поражения ЦНС, тромбоз венозных синусов, множественные мононевриты. Офтальмологические - тромбоз артерии и/или вены сетчатки, синдром преходящей слепоты. почек, Почечные нарушения - тромбоз артерии/вены почек, инфаркты острая почечная недостаточность, протеинурия, гематурия, нефротический синдром, АГ Поражения сердца - поражение клапанов сердца, инфаркт миокарда, внутрисердечный тромбоз Легочные: легочная эмболия, ЛАГ, тромбоз легочной артерии, альвеолярные геморрагии. Костные нарушения - асептический некроз, транзиторный остеопороз Катастрофический АФС - почечная недостаточность с АГ, легочная недостаточность, неврологические нарушения, респираторный дистресс-синдром, 1.7. периферическая гангрена. Связь профиля АТ и клинических проявлений Существует несколько доказанных фактов, показывающих взаимосвязь клинических проявлений АФС с профилем антифосфолипидных антител: транзиторные АФА часто возникают во время инфекционного процесса и не являются значимым фактором в развитии антифосфолипидного синдрома. Повторное определение АФА через 12 нед. и подтверждение их циркуляции (персистенция АФА) является решающим в диагностике АФС. выявление волчаночного антикоагулянта (ВА) во многих случаях является предиктором АФА-ассоциированных тромбозов, из всей группы АФА данные антитела свидетельствуют о наиболее неблагоприятном течении заболевания; специфичность антител к кардиолипину и b2-гликопротеину I повышается с увеличением титра антител; риск тромбозов у АФА-позитивных пациентов растет с увеличением количества не связанных с АФА факторов риска тромбозов; приблизительно половина пациентов с АФС на момент сосудистого тромбоза имеют в анамнезе, как минимум, один не-АФА- ассоциированный фактор риска тромбозов; IgG изотип АФА чаще ассоциирован с клиническими проявлениями синдрома, чем IgM изотип, так как длительность циркуляции этих антител выше; несмотря на то, что IgA изотипы антикардиолипиновых и анти-b2гликопротеин I антител не входят в пересмотренные диагностические критерии АФС, описаны случаи циркуляции данных изотипов у пациентов с клиническими проявлениями синдрома и без других факторов риска тромбозов; тройная позитивность на АФА (наличие циркуляции волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и b2-гликопротеину I одновременно) является клинически более значимым, нежели другие виды АФС. [3] 1.8. АФС в акушерстве и гинекологии Акушерский АФС – это аутоиммунная патология, приводящая к синтезу аутоантител, способных активировать ключевые механизмы сосудистой и/или плацентарной патофизиологии беременности. Нарушение функции плаценты возникает вследствие эндотелиальной дисфункции, ишемии и плацентарных микротромбозов и приводит к развитию таких акушерских осложнений, как преэклампсия, HELLP-синдром, отслойка плаценты, синдром задержки развития плода и др. В патогенезе акушерских осложнений АФС проявляется не только тромботическими механизмами, но и влиянием на процессы имплантации плодного яйца и развитие эмбриона в раннюю фазу. Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты - многоступенчатые процессы эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной ауторегуляцией, которые нарушаются при любом изменении в свертывающей системе крови, иммунной системе, гормональном статусе. Беременность сама по себе сопровождается физиологической гиперкоагуляцией, поэтому способствует проявлению скрытой тромбофилии и является своеобразным «экзаменом» на наличие патологии свертывающей системы крови. Наличие дополнительных факторов риска, к которым относятся сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, факторы образа жизни и др., может усиливать эффекты тромбофилии у беременных. При тромбофилии в результате АФС страдают не только ранняя (аваскулярная) фаза имплантация, но и более поздние этапы имплантации (гемотрофная фаза) и плацентации. Гемотрофная (васкулярная) фаза имплантации начинаются с пролиферирующими клетками лакуны, в которые 12 дней трофобласта дальнейшем после овуляции: начинают увеличиваются, между образовываться сливаются и преобразовываются в межворсинчатое пространство плаценты. Именно в эту фазу начинается активный контакт с кровеносной системой матери: трофобласт внедряется в тонкостенные материнские сосуды, разрушает их, и далее кровь свободно изливается в лакуны трофобласта. Факторы, обеспечивающие инвазию трофобласта и нормальное развитие плаценты на ранних стадиях очень многообразны: факторы роста, цитокины, интегрины, молекулы адгезии, антигены комплекса гистосовместимости (преимущественно класса 1) и др. Тромбофилия (в том числе вызванная АФА) напрямую или опосредованно влияет на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии. [6] Эффекты АФА, тромбофилии, в отличие от изолированной формы генетической чрезвычайно многообразны, что вызвано большей гетерогенностью различных антител, объединенных общим термином. Наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией: это сочетание резко повышает риск развития тяжелых тромботических и акушерских осложнений. Тромбирование сосудов микроциркуляторного русла в условиях тромбофилии может привести к большому спектру патологий. Крупномасштабные гистологические исследования, проведенные на плацентах из случаев АФС, показали, что в плаценте женщин с АФС со стороны синцитиотрофболаста (сТБ) имеется снижение пролиферации трофобласта (ТБ), синцитиализации, увеличение увеличение отмирания отмирания ТБ, клеток снижение ТБ с процесса увеличением количества клеток распада и пустые участки от сТБ и отложений фибрина. [7] Экспериментальные данные in vitro подтвердили, что антитела к β2гликопротеину I (β2GP1) уменьшают слияние ТБ клеток, тем самым вызывая неполноценное прикрепление плаценты, снижение трансформации материнских спиральных артерий и ухудшение маточно-плацентарного кровотока, что на поздних сроках беременности приводило к развитию плацента-ассоциированных осложнениях, таких как преэклампсия. [11] Действие АФА при акушерской патологии может проявляться различными механизмами: изменяются адгезивные характеристики предимплантационого эмбриона; снижается глубина инвазии трофобласта; подавляется продукция хорионического гонадотропина; нарушается слияние синцития; усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания. [7] Последний антикоагулянтной механизм терапии объясняет с ранних положительный сроков эффект беременности и от при прегравидарной подготовке. Все эти пункты также объясняют неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФС. Роль тромбофилии в патогенезе репродуктивных интенсивно изучается уже длительное время, а ее роль в патогенезе гестозов стала изучаться сравнительно недавно. Это обстоятельство связано с тем, что гестоз является полиэтиологичным рассматриваются синдромом, как а вторичные нарушения явления, гемостаза так как чаще гестоз всего может сопровождаться ДВС-синдромом. Но в случае с АФС возможно сочетание уже имеющегося нарушения свертывающей системы крови, приводящей к нарушению перфузии плаценты, с развившимся в результате этого гестозом и ДВС-синдромом. Возникает порочный круг, запущенный АФА, в котором повреждение эндотелия и гипоксия еще больше усиливают тромбофилию и вазоконстрикцию. Таким образом, патогенез гипертензии при гестозе может слагаться, по меньшей мере, из двух составляющих: а) вазоконстрикции из-за распространенного нарушения вазомоторной функции поврежденного эндотелия; б) компенсаторного повышения АД в организме матери в ответ на снижение перфузии плаценты. Блокада микроциркуляции при гестозе может носить катастрофический характер и сопровождаться такими клиническими явлениями, как HELLPсиндром, эклампсия, острая почечная недостаточность, что в конечном итоге приведет к полиорганной недостаточности. Наиболее распространенной патологией беременности при АФС являются привычное невынашивание синдром задержки развития плода. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых есть сочетание АФС и СКВ, его распространенность колеблется от 10 до 40%. В редких случаях возможно развитие врожденного АФС, в результате трансплацентарного транспорта АФА. 2. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 2.1. Исходные параметры Для данной работы, мною были отобраны 27 историй болезни пациентов с антифосфолипидным синдромом, наблюдавшихся с января 2019 года по февраль 2020 года на базе МАУЗ ГКБ №11 г. Челябинска. По данным историй болезни была составлена сводная таблица, которая включала следующие параметры: ФИО, пол, возраст пациента профиль антифосфолипидных антител (ВА, АКЛ IgG, АКЛ IgM, аВ2-гп1) клинические проявления антифосфолипидного синдрома (венозные тромбоэмболии – тромбоз глубоких вен и ТЭЛА, артериальные тромбозы – ОНМК и острый инфаркт миокарда, акушерская патология – привычное невынашивание беременности, количество репродуктивных потерь, репродуктивные потери свыше 10 нед, тяжелая преэклампсия до 34 нед, хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед, прочие проявления - сетчатое ливедо, нефропатия, тромбоцитопения, патология ЦНС, АГ, патология клапанов сердца). 2.2. Выводы по анализу данных 1) Возраст пациентов от 21 до 64 лет 2) Средний возраст пациентов 42 года 3) Из 27 пациентов мужского пола 8 человек, женского – 19 (диаграмма 1) мужской женский Диаграмма 1 – Распределение пациентов с АФС по полу 4) При анализе историй болезни выявлены следующие клинические признаки АФС: венозные тромбоэмболии у 12 пациентов (тромбоз глубоких вен – 11 человек, ТЭЛА – 4); артериальные тромбозы у 12 пациентов (ОНМК – 7, острый инфаркт миокарда – 3, прочие – 4, среди которых встречались тромбоз центральной артерии сетчатки, тромбоз почечных артерий и тромбоз артерий нижних конечностей у 2 пациентов) – диаграмма 2; 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ОНМК ОИМ тромбоз центральной артерии сетчатки тромбоз почечных артерий тромбоз артерий нижних конечностей Диаграмма 2 – Виды артериальных тромбозов у исследуемых пациентов акушерская патология у 11 пациентов (привычное невынашивание беременности - 6, количество репродуктивных потерь от 0 до 7, репродуктивные потери свыше 10 нед - 11, тяжелая преэклампсия до 34 нед - 2, хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед – 6) – диаграмма 3; 7 6 5 4 3 2 1 0 привычное невынашивание беременности тяжелая преэклампсия до 34 нед хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед Диаграмма 3 – Виды акушерской патологии у исследуемых пациентов прочие проявления - сетчатое ливедо у 9 пациентов, нефропатия - 8, тромбоцитопения - 6, патология ЦНС - 5, АГ - 15, патология клапанов сердца – у 6 пациентов (диаграмма 4). Из 8 пациентов с нефропатией у 3 пациентов С3а стадия ХБП, у 2 – С3б, у 2 – С1. Среди патологии ЦНС встречались: генерализованная форма эпилепсии у 2 пациентов, дисциркуляторная энцефалопатия у 3 пациентов, у 1 пациента – мигрень. Все пациенты с патологией клапанов сердца имели недостаточность митрального клапана, кроме этого у 2 пациентов присутствует недостаточность трикуспидального клапана и у 1 пациента – аортальный стеноз. 16 14 12 10 8 6 4 2 0 сетчатое ливедо нефропатия тромбоцитопения патология ЦНС АГ патология клапанов сердца Диаграмма 4 – Прочие проявления АФС у исследуемых пациентов 5) По профилю антифосфолипидных антител данные следующие: У 18 пациентов был обнаружен ВА, из них у 15 он сохранялся при повторном обследовании через 12 недель. АКЛ IgG обнаружены у 12 пациентов, у 10 пациентов они выявлены и через 12 недель. АКЛ IgМ обнаружены у 3 пациентов, у всех 3 они сохранялись спустя 12 недель. У 13 пациентов при обследовании выявлен аВ2-гп1, у 12 он выявлен также спустя 12 недель. 6) У пациентов имеется следующая сопутствующая патология: СКВ у 2 пациентов (умеренной ст.акт-ти с поражением крови, кожи, печени, опорно-двигательного аппарата у 1 пациента; умеренной ст. акт-ти с васкулитом, артралгиями, с-мом Рейно); Патология органов дыхания у 3 пациентов (бронхиальная астма, малые остаточные изменения после перенесенного туберкулеза); Патология сердечно-сосудистой системы у 12 пациентов (ХВН 1- 3 ст, артериовенозная мальформация малого таза); Патология мочевыводящей системы у 2 пациентов (мочекаменная болезнь); железы Эндокринной системы у 7 пациентов (патология щитовидной – аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, многоузловой зоб; аденома гипофиза); Желудочно-кишечного тракта – у 9 (лекарственный гепатит у 2 пациентов, хронический атрофический гастрит у 2 пациентов, синдром Жильбера у 2 пациентов, желчекаменная болезнь у 3 пациентов); Среди прочей патологии встречались: железодефицитная анемия, ожирение, остеоартроз, миопия, миома матки, АВ блокада Mobitz 2. 7) Отдельно стоит выделить инфекционную патологию, которая может быть этиологическим фактором АФС у некоторых пациентов. К ней относится хроническая инфекция ВПГ – 1, 2 типов у 4 пациентов, хроническая инфекция Эпштейн-Барр у 1 пациента и ЦМВ-инфекция у 1 пациента. 2.3. Анализ данных по пациентам в группе высокого риска 1. К группе высокого риска отнесены пациенты, у которых: обнаружен ВА в двух измерениях с разницей в 12 недель обнаружены два или три типа аФЛ (ВА, аКЛ, анти-β2-ГП1) в двух измерениях с разницей в 12 недель. 2. В группу высокого риска попали 15 пациентов, 5 мужчин и 10 женщин, у всех в данной группе был выявлен ВА, у 8 из 15 – тройная позитивность на АФА, у 3 из 15 – двойная. 3. Среди клинических проявлений в группе высокого риска были следующие: венозные тромбоэмболии у 7 пациентов (тромбоз глубоких вен – 6 человек, ТЭЛА – 3); артериальные тромбозы у 6 пациентов (ОНМК – 3, острый инфаркт миокарда – 2, прочие – 2, среди которых встречались тромбоз центральной артерии сетчатки и тромбоз артерий нижних конечностей); акушерская патология у 6 пациентов (привычное невынашивание беременности - 5, репродуктивные потери свыше 10 нед - 4, тяжелая преэклампсия до 34 нед - 0, хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед – 4); прочие проявления - сетчатое ливедо у 6 пациентов, нефропатия – 6 (С3б стадия ХБП у 2 пациентов, С3а у 1, С1 у 1, С2 у 1), тромбоцитопения - 4, патология ЦНС – 3 (у 2 пациентов эпилепсия, у 1 дисциркуляторная энцефолопатия), АГ - 8, патология клапанов сердца – у 5 пациентов (митральная недостаточность у 5 пациентов, аортальный стеноз и трикуспидальная недостаточность у 1 пациента). 2.4. Анализ данных по пациентам в группе низкого риска В группу низкого риска были отнесены пациенты, профиль АФА которых не соответствует критериям группы высокого риска. Всего в группе низкого риска 12 пациентов, 3 мужчин и 9 женщин, у которых наблюдались следующие клинические проявления: венозные тромбоэмболии у 5 пациентов (тромбоз глубоких вен – 5 человек, ТЭЛА – 1); артериальные тромбозы у 6 пациентов (ОНМК – 4, острый инфаркт миокарда – 1, прочие – 2, среди которых встречались тромбоз почечных артерий и тромбоз артерий нижних конечностей); акушерская патология у 5 пациентов (привычное невынашивание беременности - 1, количество репродуктивных потерь от 0 до 2 репродуктивные потери свыше 10 нед - 1, тяжелая преэклампсия до 34 нед 2, хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед – 2); прочие проявления - сетчатое ливедо у 3 пациентов, нефропатия – 2 (ХБП С3а и ХБП 1), тромбоцитопения - 2, патология ЦНС – 2 (дисциркуляторная энцефалопатия, мигрень), АГ - 7, патология клапанов сердца – у 1 пациента (недостаточность МК и ТК). 2.5. Была Сравнение частоты встречаемости клинических проявлений АФС в группах высокого и среднего риска выдвинута следующая гипотеза: «Частота встречаемости клинического проявления Х в группе высокого риска выше, чем в группе низкого риска». Для сравнения двух выборок был использован критерий углового преобразования Фишера, так как он позволяет сравнить две несвязанные между собой совокупности с качественным измерением показателей. Исключение составляет сравнение количества репродуктивных потерь, так как здесь показатель измерялся количественно и для сравнения подходил критерий Стьюдента. Критерий процентными Фишера долями оценивает двух достоверность выборок, в которых различий между зарегистрирован интересующий эффект. Для этого процентные доли переводятся в величины центрального угла, который измеряется в радианах – формула (1), а затем вычисляется разница между ними – формула (2). φ = 2*arcsin(Р), (1) где P - процентная доля, выраженная в долях единицы. φ*= φ1- φ2 , (2) где φ1 и φ2 – величины центрального угла для выборки 1 (высокий риск) и выборки 2 (низкий риск). Были получены следующие значения φ*1 (таблица 1): Таблица 1 Величины центрального угла φ*1 Признак ТГВ ТЭЛА ОНМК ОИМ Высокий лабораторный профиль риска (15 человек) Низкий лабораторный профиль риска (12 человек) φ*1 (критерий Фишера) 6 5 0,09 3 1 3 4 2 1 0,421 5 1 1,668 10 1 2,426 4 2 0 2 6 3 6 2 0,886 0,782 Привычное невынашивание беременности репродуктивные потери свыше 10 нед хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед тяжелая ПЭ до 34 нед сетчатое ливедо нефропатия 0,63 0,821 0,831 1,361 Окончание таблицы 1 тромбоцитопения патология ЦНС АГ патология клапанов сердца 0,63 4 2 3 2 8 7 0,261 5 1 1,668 0,219 Если принять Р-значение ≤0,05, то гипотеза верна при φ*≥1,64. В данном случае выходит, что из всех клинических проявлений в группе высокого риска достоверно выше частота встречаемости привычного невынашивания беременности, репродуктивных потерь свыше 10 недель и патологии клапанов сердца. Для расчета критерия Стьюдента при сравнении количества репродуктивных потерь в группе высокого и среднего риска использовалась следующая формула (3): 𝑡= |𝑀1 −𝑀2 | , (3) 𝜎2 𝜎2 √ 1+ 2 𝑁1 𝑁2 где M1 – среднее арифметическое первой выборки, M2 – среднее арифметическое второй выборки, σ1 – стандартное отклонение первой выборки, σ2 – стандартное отклонение второй выборки, N1 - объем первой выборки, N2 - объем второй выборки. Данные, необходимые представлены в таблице 2: для подсчета критерия Стьюдента, Таблица 2 Данные для расчета критерия Стьюдента № Выборки В.1 В.2 Стандартное Квадрат отклонение отклонения В.1 В.2 В.1 В.2 1 6 1 4.13 0.5 17.0569 0.25 2 6 0 4.13 -0.5 17.0569 0.25 3 0 0 -1.87 -0.5 3.4969 0.25 4 0 0 -1.87 -0.5 3.4969 0.25 5 0 1 -1.87 0.5 3.4969 0.25 6 6 1 4.13 0.5 17.0569 0.25 7 0 0 -1.87 -0.5 3.4969 0.25 8 0 0 -1.87 -0.5 3.4969 0.25 9 2 2 0.13 1.5 0.0169 2.25 10 0 0 -1.87 -0.5 3.4969 0.25 11 0 1 -1.87 0.5 3.4969 0.25 12 1 0 -0.87 -0.5 0.7569 0.25 13 7 5.13 26.3169 14 0 -1.87 3.4969 15 0 -1.87 3.4969 Суммы: 28 6 Среднее: 1.87 0.5 -0.05 0 109.7335 5 В результате t=1,7, что меньше t критического для p≤0,05, значит гипотеза неверна и различия между двумя выборками недостоверны. Сравнение частоты встречаемости различных клинических проявлений в группах с тройной АФА-позитивностью и с ее отсутствием 2.6. Так как в группу высокого риска входят пациенты с наличием ВА, двойной и тройной АФА-позитивностью, можно предположить, что между данными подгруппами есть различие в спектре клинических проявлений. Для сравнения возьмем группу пациентов с тройной АФА- позитивностью – случай, и остальных пациентов группы высокого риска (с наличием только ВА или двойной позитивностью) – контроль. Гипотеза: «Частота встречаемости клинического проявления Х в группе пациентов с тройной АФА-позитивностью выше, чем в группе контроля». Если принять Р-значение ≤0,05, то гипотеза верна при φ*≥1,64. Чтобы установить достоверность различий в данных группах, можно использовать критерий углового преобразования Фишера, формулы (1) и (2) для его расчета представлены выше. Результаты вычисления φ*2 показаны в таблице 3: Таблица 3 Величины центрального угла φ*2 Признак ТГВ ТЭЛА ОНМК ОИМ Тройная позитивность (8 человек) Группа контроля (7 человек) 5 1 3 0 1 1 0 2 3 1 привычное невынашивание беременности φ*2 (критерий Фишера) 2.023 1.536 1.19 0.893 0.365 Окончание таблицы 3 хроническая плацентарная недостаточность до 34 нед 1 2 1.613 тяжелая ПЭ до 34 нед 0 0 0.532 сетчатое ливедо 3 1 1.028 3 2 3 1 1 0 АГ 3 2 0.261 патология клапанов сердца 2 1 1.143 нефропатия тромбоцитопения патология ЦНС 1.143 0.63 0.219 Из всех клинических проявлений при тройной АФА-позитивности достоверно выше частота встречаемости тромбоза глубоких вен (ТГВ) по сравнению с другим профилем АФА в группе высокого риска. Также в качестве группы контроля можно взять всех пациентов без тройной АФА-позитивности (как с высоким, так и с низким риском). Гипотеза: «Частота встречаемости клинического проявления Х в группе пациентов с тройной АФА-позитивностью выше, чем в группе контроля» Если принять Р-значение ≤0,05, то гипотеза верна при φ*≥1,64. Чтобы установить достоверность различий в данных группах, можно использовать критерий углового преобразования Фишера, формулы (1) и (2) для его расчета представлены выше. Результаты вычисления φ*3 показаны в таблице 4: Таблица 4 Величины центрального угла φ*3 Тройная позитивность (8 человек) Группа контроля (19 человек) 5 6 3 1 2.024 1 5 0.84 0 3 3 2 1.651 недостаточность до 34 нед 1 4 0.405 тяжелая ПЭ до 34 нед 0 2 0.095 3 4 3 4 3 3 1 2 3 9 2 2 Признак ТГВ ТЭЛА ОНМК ОИМ φ*3 (критерий Фишера) 1.492 0.55 привычное невынашивание беременности хроническая плацентарная сетчатое ливедо нефропатия тромбоцитопения патология ЦНС АГ патология клапанов сердца При тройной АФА-позитивности достоверно 0.861 0.861 1.186 0.149 0.477 0.918 выше частота встречаемости ТЭЛА и привычного невынашивания беременности по сравнению с другим профилем АФА. 2.7. Результаты исследования 1) АФС чаще встречается у женщин, из 27 пациентов мужского пола 8 человек (30%), женского – 19 (70%). 2) Из всего спектра клинических проявлений наиболее часто встречается АГ (56 % пациентов), ТГВ (41%), ОНМК (26%), привычное невынашивание беременности (32% пациентов женского пола) и хроническая плацентарная недостаточность (32% пациентов женского пола). 3) Частота встречаемости привычного невынашивания беременности, репродуктивных потерь свыше 10 недель и патологии клапанов сердца достоверно выше в группе высокого риска по сравнению с группой низкого риска при p≤0,05. 4) Частота встречаемости ТГВ в группе тройной АФА-позитивности достоверно выше, чем в группе пациентов высокого риска без тройной позитивности при p≤0,05. 5) Частота встречаемости ТЭЛА и привычного невынашивания беременности в группе тройной АФА-позитивности достоверно выше, чем в группе пациентов без тройной позитивности при p≤0,05. 6) Среди других клинических проявлений АФС не зависимости от профиля антифосфолипидных антител. выявлено СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Клинические рекомендации. Лечение антифосфолипидного синдрома / Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России» – М., 2013. – 68 с. 2. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. 3. Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Идрисова Л.Э., Абрамян Р.Р., Андреева М.Д., Макацария А.Д. Катастрофический антифосфолипидный синдром. Вопросы патогенеза / Акушерство, гинекология и репродукция, 2015. - 32-53 с. 4. Калягин А.Н. Антифосфолипидный синдром в современной клинической практике / Медицинский вестник №19, 2008. – 8-17 с. 5. по Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В. Национальные рекомендации диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом / Научное общество нефрологов России.– М., 2015. – 55 с. 6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Хамани Н.М. Антифосфолипидный синдром и беременность / Акушерство и гинекология №10, 2018. – 31-45 с. 7. Макацария А.Д, Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / Специальный выпуск «РМЖ»: Тромбофилии в акушерской и гинекологической практике, 2006. – 24-38 с. 8. Макацария антифосфолипидный А.Д, синдром Бицадзе как В.О. проявление Катастрофический синдрома системного воспалительного ответа / Специальный выпуск «РМЖ»: Тромбофилии в акушерской и гинекологической практике, 2006. – 27-41 с. 9. Насонов Е.Л. Аутоиммунный тромбоз: синдром Хьюза или антифосфолипидный синдром. Мультидисциплинарная проблема / Мать и дитя №2, 2015. – 2-13 с. 10. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение / «РМЖ» №18, 17.09.1998. – 13-22 с. 11. Трофимов Е.А. , Трофимова А.С. Антифосфолипидный синдром: особенности течения у беременных и варианты терапии / РМЖ. Мать и дитя № 15, 2016. 12-27 с. 12. Хизроева Д.Х. , Бицадзе В.О. , Баймурадова С.М. Сомнительная форма антифосфолипидного синдрома в акушерской практике / Специальный выпуск «РМЖ»: Тромбофилии в акушерской и гинекологической практике, 2006. – 11-23 с.
