Антифосфолипидный синдром Антифосфолипидный синдром (АФС) «синдром Хьюза» аутоиммунная приобретенная тромбофилия, ассоциированная с наличием антифосфолипидных антител (АФА), которая характеризуется рецидивирующим тромбозом (венозным или артериальным) и патологией беременности . и связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к β2-гликопротеин I (анти-β2-ГП I). 1986 г впервые предложен термин «антифосфолипидный синдром» английским ревматологом G. Hughes 1906 г. известно об антифофолипидных антителах (АФА) ( антитела к кардиолипину) с момента разработки серологического метода диагностики сифилиса (реакция Вассермана). Код МКБ 10 Д68.8 ( в разделе другие нарушения свертывания крови; коагуляционные дефекты, связанные с наличием «волчаночных антикоагулянтов» Классификация АФС (комиссия экспертов IX Международного конгресса по АФС, Сидней, 2005 год) Первичный АФС • Идиопатический тромбоз глубоких вен голени, часто осложняется ТЭЛА • До 45 лет с идиопатическими инсультами(синдром Снеддона), ТИА, окклюзией коронарных сосудов • Женщины с акушерской патологией (повторные спонтанные аборты) Вторичный АФС • Ассоциированный с другими аутоимунными заболеваниями (СКВ, РА, васкулит) • На фоне злокачественных заболеваний • На фоне гематологических заболеваний • Прием ЛС ( КОК, гидралазин,прокаинамид…) • Инфекционно-опосредованный (сифилис, ВИЧ..) Синдром Снеддона Сочетание цереброваскулярных нарушений и распространенного ливедо у молодых женщин. В среднем- женщины 35 лет Ливедо- стойкое фиолетовоцианотичное мраморное окрашивание кожи конечностей (реже туловища), чаще развивается на холоде. Сетчатое ливедо Классификация АФС Катастрофический АФС (КАФС) • быстрое появление многочисленных окклюзионных событий, ведущих к полиорганной недостаточности Серонегативный АФС • в случае наличия у пациентов клинических проявлений АФС и отсутствия АФА Катастрофический АФС или синдром Ашерсона (Asherson's syndrome) менее чем в 1 % всех случаев быстрое начало, тромбоз сосудов мелкого калибра в нескольких органах микроангиопатией, 50 %-ной смертность у нелеченных пациентов мультисистемное вовлечение органов (> 3), менее чем за 1 неделю с окклюзией мелких сосудов триггеры (например, инфекция, хирургические вмешательства и прекращение терапии) могут выступать в качестве факторов ускорения эндотелиального повреждения, приводящего к гиперпродукции цитокинов и развитию системного воспалительного ответа Эпидемиология Распространенность 20 - 50 случаев на 100 тыс. человек Заболеваемость — 5 случаев на 100 тыс. человек в год. 85 % от 15 до 50 лет. Соотношение между мужчинами и женщинами: 1:3,5 — при первичном АФС 1:7 — при вторичном, связанном с СКВ У здоровых людей АФА определяются в 1-5 % случаев и аналогично другим аутоантителам частота их выявления увеличивается с возрастом . Этиология Генетические факторы риска для первичного АФС — это генетический маркер HLA-DR7, для вторичного АФС — генетические маркеры HLA-B8, HLA-DR2 и DR3-HLA, • аФЛ создают условия для «первыйПатогенез гиперкоагуляции удар» «второй удар» • формирование тромба индуцируется медиаторами-усиливают активацию каскада свертывания крови Артериальный или венозный тромбоз являются ведущими проявлениями заболевания тромбоз при АФС не сопровождается воспалением в стенке сосуда при АФС присутствует воспалительный ответ эндотелиальных клеток, моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и или комплемента АФА взаимодействуют с фосфолипидсвязывающими белками плазмы крови. активация тканевого фактора играет ключевую роль в инициации внешнего коагуляционного каскада АФА способны активировать тромбоциты, которые увеличивают экспрессию гликопротеина ІІЬ/ІІІа, синтез тромбоксана А2 и секрецию тромбоцитарного фактора-4, хемокина Активация комплемента Клинические проявления АФС Поражение кожи Livedo reticularis у 25 % пациентов, независимый фактор риска артериального тромбоза. псевдоваскулитные поражения акроцианоз, анетодермия (пятнистая атрофия кожи), поверхностный флебит некротические язвы кожи и гангрена пальцев Поражение ССС при АФС Хроническая ишемическая кардиомиопатия Внутрисердечный тромбоз Инфаркт миокарда 5%, м < 50 Поражение клапанов сердца (митральный чаще) Эндокардит Либмана Сакса Ранняя диагностика АФС имеет решающее значение, поскольку своевременно начатое лечение может снизить смертность и уменьшить клинические проявления заболевания. Однако из-за клинической вариабельности АФС в сочетании с отсутствием стандартизации диагностических тестов имеется гиподиагностика этого заболевания Пересмотренные критерии антифосфолипидного синдрома, 2006 (Австралийские или сиднейские критерии) Клинические критерии Описание и комментарии Один или несколько эпизодов артериального, венозного или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или 1. Сосудистый органе. Тромбоз должен быть подтвержден КТ/МРТ, тромбоз доплеровским исследованием или морфологически. При морфологическом исследовании тромбоз не должен сочетаться с воспалительными изменениями стенки сосуда. (a) Одна или более смерть плода от 10 и более недель 2. беременности, подтвержденная нормальной морфологией Невынашивание плода при ультразвуковом исследовании или беременности: морфологически; либо (b) Одни или более преждевременные роды морфологически нормального новорожденного на сроке от 34 недель беременности в результате тяжелой преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности либо (c) три или более необъяснимых спонтанных аборта на сроке до 10 недель беременности, при исключении анатомических, гормональных и генетических причин невынашивания. Кардиолипин (дифосфатидилглицерол) — фосфолипид, который присутствует в плазме крови в составе липопротеинов и входит в состав внутренней мембраны митохондрий. Антитела к кардиолипину (АКА) относятся к группе антифосфолипидных антител, обладают протромбогенным потенциалом и являются одним из лабораторных критериев диагноза АФС. Чувствительность 80–90% Недостаточно специфичны, положительные у 2-4% здоровых людей Выявление АКА класса IgM чаще наблюдается в острый период тромботических эпизодов, аутоиммунных и инфекционных заболеваний, при приеме препаратов (βблокаторами, гидралазином, α-интерфероном, кокаином, фенотиазином, фенитоином, хлорпромазином, хинином). β-2-гликопротеид I — гликозилированный белок плазмы крови с антикоагулянтными свойствами: обладает непрямой антикоагулянтной активностью за счет ингибирования протромбинового комплекса и подавления активации тромбоцитов. Антитела к β-2-гликопротеидуI относятся к классу антифосфолипидных антител высокая диагностическая чувствительность высокая специфичность Волчаночный антикоагулянт (ВА) относится к иммуноглобулинам класса IgG и представляет собой гетерогенную группу антител, направленных против отрицательно заряженных фосфолипидов. Перед тестированием на выявление ВА необходимо отменить больному прием гепарина за 2 дня, кумариновые препараты за 2 недели до взятия крови, так как присутствие этих препаратов в крови может давать ложноположительные результаты. Лабораторные критерии Положительный лабораторный тест на ВАК обнаруженный два или более раз, с промежутком между исследованиями не менее 12 недель, с помощью 1. Волчаночный комплекса из скринингового, подтверждающего и антикоагулянт (ВАК): корректирующего коагулогических тестов в соответствии с требованиями Международного общества изучения тромбозов и гемостаза Обнаружение АКЛА классов IgG и/или IgM в сыворотке или плазме в среднем или высоком титре (т.е. 2. >40 GPL или MPL, или более 99ого перцентиля здоровой Антикардиолипиновые популяции), повторно обнаруженные через не менее чем антитела (АКЛА) 12 недель, выявленные с помощью стандартизованной ИФА – тест системы Обнаружение классов IgG и/или IgM в сыворотке или 3. Антитела к бета-2 плазме в титре более 99ого перцентиль здоровой гликопротеину (АБ2ГП) популяции, выявленные с помощью стандартизованной ИФА – тест системы Пересмотренные критерии антифосфолипидного синдрома, 2006 (Австралийские или сиднейские критерии) 1 клинический & 1 лабораторный критерий заболевания * Необходимо избегать установки диагноза АФС если менее 12 недель или более 5 лет разделяют положительные лабораторные результаты и клинические проявления. Рекомендации по ведению больных АФС с тромбозом 1. Ведение пациентов с артериальными и/или венозными тромбозами и аФЛ, не набирающих критерий для достоверного АФС (серологические маркёры в низких уровнях), не отличается от ведения аФЛ негативных больных с подобными тромботическими исходами (уровень доказательства 1С) Обычно вначале назначаются гепарины: нефракционированный (обычный), или низко-молекулярные , или пентасахариды, с последующим переводом на приём антагонистов витамина К (АВК) (варфарин). 2. Рекомендовано больным с определённым АФС и первым венозным тромбозом назначение антагонистов витамина К (АВК) с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0 (уровень доказательства 1В) 3. Пациенты с определённым АФС и артериальными тромбозами должны получать варфарин с целевым значением МНО > 3,0 или комбинировать с низкими дозами аспирина (МНО 2,0-3,0). (Уровень доказательства не градуирован в связи с отсутствием согласия.) Некоторые члены комиссии полагают, что только антиагреганты (аспирин или клопидогрель) или АВК с целевым МНО 2,0-3,0 будут одинаково обоснованы в этих ситуациях) 4. Оценка риска кровотечения у больного должна быть выполнена до назначения высокой степени гипокоагуляции или комбинирования антикоагулянтов и антиагрегантов (Уровень доказательства не градуирован) 5. Пациенты без СКВ с одним эпизодом инсульта, не связанного с кардиоэмболическим механизмом, с профилем аФЛ низкого риска тромбоза и наличием обратимых провоцирующих факторов могут отдельно считаться кандидатами для назначения антитромбоцитарных препаратов (Уровень доказательства не градуирован) 6. Больные с достоверным АФС и тромбозами должны длительно (пожизненно) получать антитромботическую терапию (уровень доказательства 1С) 7. Больным с одним случаем венозного тромбоза с профилем аФЛ низкого риска и известными преходящими преципитирующими факторами антикоагулянтная терапия может быть лимитирована в пределах 3-6 месяцев (Уровень доказательства не градуирован) 8. Пациентам с аФЛ, но без СКВ и без предшествующих тромбозов при профиле аФЛ высокого риска рекомендована долгосрочный приём низких доз аспирина, особенно при наличии других факторов риска тромбоза (уровень доказательства 2С) 9. Больным СКВ с положительным ВА или стойко позитивными аКЛ в средних или высоких уровнях рекомендуется первичная тромбопрофилактика гидроксихлорохином (ГХ) (уровень доказательства 1В, некоторыми членами специальной комиссиb поддержан уровень доказательности 2В для использования ГХ) и низкие дозы аспирина (уровень доказательства 2В) 10. Всем носителям аФЛ рекомендована тромбопрофилактика в ситуациях высокого риска тромбоза, таких как хирургические вмешательства, длительная иммобилизация и послеродовый период (уровень доказательства 1С) Гидроксихлорохин 11. У всех больных с профилем аФЛ высокого риска следует контролировать кардиоваскулярные факторы независимо от наличия предшествующих тромбозов, сопутствующей СКВ, или дополнительных АФС проявлений (уровень доказательства не градуирован) Дополнительные кардиоваскулярные факторы гипертензия, риска курение, гиперхолестеринемия, приём оральных контрацептивов NB! риск инсульта удваивался у курящих женщин с ВА, по сравнению с некурящими; использование контрацептивов увеличивало риск развития инсультов в 7 раз. В этом исследовании все женщины с инфарктом миокарда были курящими во время его развития.
